他汀序贯治疗病例示例课件

1、围术期他汀强化治疗的临床实践病例讨论病例摘要患者女性，65岁；主因“活动时胸闷、胸痛2年，加重2月”2019年2月23日入院。 患者2年前走路时间长出现胸前区闷痛，向左肩胛处放散、喘息，休息约1-2分钟症状可自行缓解。近2月走路约200米即出现上述症状，含服丹参滴丸5粒1-2分钟，症状可缓解。近1月爬3层楼即感觉气短病例摘要发现血压高2月，血压最高200/110mmHg，目前口服络活喜5mgQd，血压控制于150-160/70-80mmHg。 心电图：V3-V4 ST段压低约0.05mv，V4-V6T波低平。生化检查： CHOL7.04mmol/L，TG8.57mmol/L， HDL-C 0.

2、98mmol/L，LDL-C 4.16mmol/L诊 断冠状动脉性心脏病、不稳定性心绞痛高血压病3级，极高危高脂血症抗凝、抗血小板受体阻断剂降压他汀药物硝酸酯类药物静点拟行介入诊断和治疗治疗方案讨论 1 该患者是否立即启动他汀治疗 ？A.立即启动他汀治疗B.不需立即启动C. 在出院前使用他汀即可为什么立即启动他汀治疗ACS患者 30-天死亡风险高10.06.04.02.00.0051015202530进入CCU后的天数累积死亡率 (%)8.0男性 (n=1198)女性 (n=546)Adapted from Perers E et al. Int J Cardiol. 2019;103:120

3、-127.CCU=coronary care unit.30天死亡率：女性8%；男性6.8%院内死亡率：女性6.4%，男性5.8%血管造影IVUS：血管内超声Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H为什么立即启动他汀治疗除罪犯斑块外，ACS患者体内常常存在多个不稳定斑块，随时可能再发事件为什么立即启动他汀治疗ACS急性期炎症反应剧烈 ，持续增高的CRP加速非罪犯病变的进展 （1）尽快控制炎症反应在ACS急性期至关重要1. Circ J 2019; 72: 19531959研究结果P=0.048立普妥 80mg安慰剂0510150481216

4、时间 (周)累积事件发生率（）主要终点事件发生率降低16%Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2019 Apr 4;285(13):1711-8.ACS发病96小时以内启动他汀治疗指南建议ACS患者应积极他汀治疗加拿大急性心肌梗死治疗质量监测指标制定小组指出，入院后24小时内血脂检测结果已不再是ACS患者接受他汀治疗的前提，无论患者血脂水平如何，都应立即启动他汀治疗1美国ACC/AHA指南（2019修订版）：不稳定心绞痛或NSTEMI患者，包括PCI术后的患者，不论基线LDL-C水平如何，只要没有禁忌症，都应该給予他汀治疗（证据等级IA）2 。1 CMAJ. 2019;179(9)

5、:909-15 2 J Am Coll Cardiol 2019;50:652726 讨论 2是否需要启动强化他汀治疗？A. 强化治疗B. 常规治疗剂量选择（以立普妥为例）A.80mg/dB.40mg/dC.20mg/d为什么需要强化他汀治疗？ACS急性期炎症反应剧烈 ，持续增高的CRP加速非罪犯病变的进展 （1）尽快控制炎症反应在ACS急性期至关重要1. Circ J 2019; 72: 19531959为什么需要强化他汀治疗？MIRACLA-to-Z10051502314 (月)主要终点发生率()安慰剂(n=1548)立普妥 80 mg(n=1538)P=.048100502314 (月)

6、安慰剂(n=2232)辛伐他汀 40 mg/80mg(n=2265)8.2%8.1%P=NS主要终点发生率()主要终点：死亡、急性心梗、卒中、不稳定心绞痛主要终点：死亡、急性心梗、心脏停搏、不稳定心绞痛Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2019;96(suppl):45F.16%所以对于此患者，他汀治疗有必要：在入院时立即启动启动即需强化 医嘱：阿托伐他汀80mg/d讨论 3患者定于入院后第 3天行冠脉造影、PCI。术前是否需要负荷量他汀治疗？ 需要不需要尚不明确PCI围术期仍然存在心脏不良事件风险两种支架的PCI术后30天均存在不同程度的MACE风险Kaz

7、umiki Nomoto, et al. Circ J 2019;72:10541058裸金属支架药物涂层支架9.1%3.9%MACE发生率%MACE定义为心源性死亡、再发心梗、靶血管血运重建NAPLES II： PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生0246810121416立普妥 (n= 338)对照组 (n = 330)p = 0.014(OR = 0.56; 95% CI = 0.35-0.89)%9.515.8CKMB 3UNL患者的百分比J Am Coll Cardiol 2009;54:215763针对NAPLES II 专家述评：阿托伐他汀的早期获益可出现在导管室 之

8、前的PROVE IT研究显示早在他汀治疗的14天曲线就开始分离，这提示大剂量阿托伐他汀可通过降脂外作用使ACS患者早期获益。 PROVE IT研究中观察到的早期获益现在出现在了导管室。 临床实践中，临床医生应该在冠脉综合征患者一入院和PCI术前夜就开始强化他汀治疗。Dr Christopher Cannon (Brigham and Womens Hospital, Boston, MA) cme.medscape/viewarticle/590450ARMYDA-RECAPTURE: PCI术前负荷量立普妥可显著改善30天时患者预后30天时联合主要终点显著降低P=0.037%J Am Col

9、l Cardiol 2009;54:55865大剂量他汀安慰剂比值比比值比研究事件总数事件总数M - H，Fixed，95% CLM - H，Fixed，95% CLARMYDA47614770.250.08,0.80ARMYDA-ACS48614850.250.08,0.79Yun et a380.20,0.71NAPLES II34338523300.600.38,0.95ARMYDA-RECAPTURE6177161750.350.13,0.95总（95%，CL）9028870.430.31,0.59总事件63131大剂量他汀更优安慰剂更优0.1 0.2 0.5

10、 1 2 5 10Heterogenelty: Chi2=4.01,df=4(p=0.40);I2=0%Test for overall effect: Z=5.20(p0.00001)09年最新荟萃分析显示：术前大剂量阿托伐他汀能显著降低PCI患者30天主要心血管事件Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology,2009专家观点 无论他汀获益的机制如何，这一结果一旦被其他更大规模的研究证实，将有可能改变临床实践。很显然，与阿斯匹林和氯吡格雷一样，他汀应该成为第一位被使用的药物。 我相信他汀正成为非常上游的治疗cme.medscap

11、e/viewarticle/590450Dr Germano Di Sciascio (Campus Bio-Medico University, Rome, Italy)为什么PCI术前需要强化他汀治疗斑块或血栓碎片血管壁损伤、炎症凝血酶生成血小板激活组织因子粘附分子促炎症级联反应微栓子或大栓子微血栓或大血栓炎症损伤新增风险1 J Am Coll Cardiol 2019;48:15606; 2 Poster in ESC 2009 P3175 3 Am J Cardiol 2009; 104: 1618-1623; 4 Am J Cardiol 20195 Mol Cell Biochem

12、 2019;246:45-50 ； 6 Lab Invest 2000;80:1095-1100；7 Circ Res.2019;93: e98103; 8 Circulation 2019;97:1129-1135; 2. 他汀多效性抗炎抗栓扩张冠脉微血管改善内皮功能ARMYDA-EPCs：2EPC（服药後术前，术后8小时、12小时） 持续TXA2合成： 3阿司匹林+阿托伐他汀 阿司匹林 (P=0.03)扩张冠脉微血管： 4冠脉血流速度储备ARMYDA-CAMs：1ICAM-1 E-Selection （24小时以内）5,6（3小时以内） 8（3-24小时）3（24小时以内）7为什么PCI术

13、前需要强化他汀治疗对于此患者：PCI术前应再次追加负荷量的他汀医嘱： 立普妥 40mg 术前2小时冠脉造影图片冠状动脉分布呈右优势型。左主干较短无明显狭窄。前降支弥漫斑块浸润，开口狭窄约30-40%，近端狭窄最重处80%；D2开口狭窄70%。回旋支近段长病变狭窄最重处约85%，OM开口狭窄60%。右冠状动脉近中段长病变，狭窄最重处约85%。双肾动脉无明显狭窄。 造影结果（3月2日）冠脉三支病变，PCI成功： PCIp -LAD 80% = 0% DES 3.0*13mm PCIp LCX 85% = 0% DES 3.0*18mm PCIp m-RCA 85% = 0% DES 3.0*30m

14、mPCI操作（3月2日）肝功检查(3月4日)ALT：15 ULAST：21 ULGGT：19 UL入院：2019-02-23导管室行PCI术：03 - 02肝功检查：03 - 04讨论 4术后强化他汀是否还要继续？如果需要，需持续多久？ 1个月2个月3个月以上或更长荟萃分析：二级预防中他汀治疗时间和剂量决定了获益程度真实高危患者使用人群（N12762）：缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、PCI、糖尿病主要终点：因AMI住院、死亡或终止研究0.51.01.5比值比（95% CI）有利于长期治疗有利于短期治疗未坚持治疗治疗18个月治疗2年治疗时间更长，获益更多0.51.01.5比值比（95%

15、 CI）有利于高剂量未坚持治疗等效剂量3等效剂量4/5治疗剂量更大，获益更多有利于低剂量注：等效剂量每增加1,起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别为6、5、6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为7。Fernie J.A. et al. European Heart Journal 2019;Dec onlineACS患者应坚持长期强化他汀治疗“如果不一定需要使用最大剂量的他汀（阿托伐他汀80mg/日），我认为阿托伐他汀40mg/日已经是强化的他汀治疗”“由于炎症和不稳定状态会持续一段时间，ACS事件发生后这种他汀强化治疗应坚持2年”- Schwartz教授，MI

16、RACL主要研究者Schwartz et al, American Heart Journal, March 2019; 377-380.出院带药络活喜5mg Qd立普妥40mgQd (建议患者至少在危险性最高的急性期，即1-2个月内，坚持按此剂量服用)拜阿司匹林0.1g Qd波立维75mg Qd依姆多60mg Qd倍他乐克25mgBid奥美拉唑20mg Qd 谢 谢 ！备用内容讨论 5如果该患者AST、ALT有升高，是否需调整他汀用药方案？减量停药维持他汀，继续观察他汀引起肝酶升高的特点：孤立的一过性的升高他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝

17、酶异常)继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道无证据表明他汀与肝损伤及肝衰竭有关 中华心血管病杂志2019年6月35卷第6期 常见于开始服用或增加剂量后12周以内他汀治疗过程中的监测-国外基线检查：开始治疗前复查：开始治疗后12周或剂量增加后12周Am J Cardiol 2019;97suppl:77C81CAm J Cardiol 2019;97suppl:89C94C没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用1.开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等)达标、安全未达标6-12月复查调整剂量 达标、安全2. 48周复查 6

18、-12月复查中国成人血脂异常防治指南（2019）他汀治疗过程中的监测-中国他汀剂量的调整首先判断肝酶升高是否与他汀有关。说明书：肝酶持续（在不同的时间测定2次）升高超过3ULN应该减量或停药。3 1 Circulation 2019;106;1024-1028 2 中国成人血脂异常防治指南3 立普妥说明书讨论 6 他汀与氯吡格雷都经肝脏的CYP-3A4代谢，强化他汀治疗是否会削弱氯吡格雷的作用？不会有影响不明确从机制出发，他汀不会削弱氯吡格雷的作用他汀和氯吡格雷均不是CYP450的特异性激动剂或抑制剂 他汀和氯吡格雷临床剂量使用，远未达到CYP450-3A4的饱和浓度氯吡格雷在肝脏激活有多个C

19、YP450同工酶参与，包括CYP450-3A4、1A、2B等 赵水平他汀治疗学CHARISMA研究：大规模长期随访探讨他汀与氯吡格雷的相互作用Jacqueline Saw et al. J Am Coll Cardiol 2019;50:2915随机对照研究研究人群(n=15603)：心血管疾病或多重危险因素中位随访时间：28个月主要经CYP450 3A4 代谢的他汀（阿托伐、洛伐、辛伐） 主要不经CYP450 3A4代谢的他汀（普伐、氟伐）主要终点：心肌梗死、卒中或心血管死亡的复合终点。代谢途径是否影响他汀与氯吡格雷的相互作用？以往最长的研究均1年VS.他汀代谢途径不影响与氯吡格雷的相互作用

20、Jacqueline Saw et al. J Am Coll Cardiol 2019;50:291512%10%8%6%4%2%0%6.8%8.7%5.9%5.9%5.7%心血管死亡、MI和卒中（）P0.001P=0.69全部患者不服用他汀他汀CYP3A4代谢非CYP3A4代谢clinicians need not choose statins on the basis of CYP3A4 metabolism when clopidogrel coadministration is necessary.结论：当需要与氯吡格雷合用时，医生不必考虑他汀是否经过CYP3A4代谢研究证明：大剂量

21、阿托伐他汀和负荷量氯吡格雷不会影响后者抗血小板功能结论：术前大剂量他汀负荷给药可以安全地降低围手术期心肌梗死，而不影响氯吡格雷抗血小板的功能血小板聚集功能他汀+氯吡格雷氯吡格雷P值基线57%58%0.86氯吡格雷负荷给药后4小时36%32%0.54氯吡格雷负荷给药后24小时32%34%0.67方法：入选44位择期PCI治疗的患者，PCI术前服用阿托伐他汀80mg+氯吡格雷600mg（n=24）或仅服用氯吡格雷600mg（n=20），氯吡格雷服药前、给药后4小时、18-24小时分别检测血小板功能。结果：19 AHA/ASA 2009 Abstract 4306大量研究证实，他汀不会削弱氯吡格雷的作用MITRA PLUS (Am J Cardiol, 2019) 氯吡格雷和阿托伐他汀合用与和其他他汀合用比较，远期死亡率和卒中的发病率均无显著差异CREDO (Circulation, 201