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文档简介
1、经典的生物电子等排体在新药设计似的行的应用1一价原子或基团的取代F, OH, NH2, CH3, Cl, SH, PH2, Br, I2一价原子或基团的取代3一价原子或基团的取代4一价原子或基团的取代卤素:氟,Cl, Br, I5一价原子或基团的取代6一价原子或基团的取代7一价原子或基团的取代8二价原子或基团的交换9二价原子和基团的键角原子和基团-O-S-NH-CH2-键角10811211111510二价原子或基团的交换11二价原子或基团的交换12二价原子或基团的交换13二价原子或基团的交换14二价原子或基团的交换15二价原子或基团的交换16二价原子或基团的交换17二价原子或基团的交换18三价
2、原子或基团的交换-N=与-CH=的交换芳烃中的-N=与-CH=是最经典的成功例子19三价原子或基团的交换20三价原子或基团的交换21三价原子或基团的交换22三价原子或基团的交换23三价原子或基团的交换24三价原子或基团的交换25环等当体26某些例子中,乙炔基被芳香环所取代如:内皮转化酶抑制剂27沸点与环等价28极性效果相似的基团活性化合物的羧基 被直接转化成衍生物如: 异羟肟酸, 酰基氨基腈, 酰基磺胺。 平面的酸性杂环:如四唑,羟基异肟恶唑29以上是3,4二氨基-3环丁基-1,2-二酮作为氨基酸的替代物丙二酸可以作为膦酸的替代物30酯官能团的替代物酯能转化为酰胺1,2,4-恶二唑或1,2,4
3、噻二唑作为酯的置换体被广泛应用31酰胺和肽32官能团的反转334,等排性修饰结果的分析一般情况下, 等排只能引起很小的变化, 也能导致多方面的性质变化。如果生物等排性修饰能提高化合物的活性,选择性和生物利用度,或能够降低毒性和不希望的副作用,则生物等排修饰是有意义的。在等排性修饰的过程中,应该主要集中在对某一个参数(立体性 电性 亲水性)的修饰,但同时改变几个也不是不可能34电子等排体还要注意电性,立体性,和疏水性等35某些官能团的等电性,疏水性和立体性36可根据mEs三方面的要求选择有关的取代基举例:例如羟苄青霉素,羧基变为巯基或酰胺基后电性参数:0.37, 0.25, 0.28;立体参数6.93, 9.22, 9.81; :-0.32, 0.39, -1.4937举例:羟基,Es,m分别是-0.67, 0.69, 0.12, 巯基0.39, 0.17, 0.25,三者均不相似38思考题:磺胺类药物的对位氨基替换为羟基,其生物活性差别很大为什么?已知氨基和羟基的, m , Es分别为:-1.23, -0.16, 0.63; -0.67,0.12,0.6939醚氧和甲撑基的交换40准金属 毒性等排体碳硅等排性硅一般处于四级结构41含硒化合物的生物等排性硒及衍生物具有很强毒性,EBSELEN 是唯一的含硒药物, 通过干扰硒酶
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