ppi在肿化疗的应用教学课件

1、化疗期间PPIs的应用价值第1页，共52页。为什么?化疗药物-致吐NCCN止吐指南PPIs提高肿瘤对化疗药物敏感性第2页，共52页。发生消化道不良事件的风险因素：相对危险度0510154.4 (2.0-9.7)12.7 (6.3-25.7)2.9 (2.2-3.8)5.8 (4.0-8.6)5.6 (4.6-6.9)3.1 (2.5-3.7)1.6 (1.4-2.0)使用皮质类固醇激素使用抗凝药低剂量NSAID高剂量NSAID年龄70-80岁年龄60-69岁年龄50-59岁消化道出血史相对危险度13.5 (10.3-17.7)Rodriguez. Lancet. 1994; Guttham.

2、Epidemiology. 1997; Shorr. Arch Intern Med. 1993; Piper. Ann Intern Med. 1991.第3页，共52页。急性呕吐信号源于局部的5-羟色胺受体，沿迷走神经传导，激动在延髓的呕吐中枢治疗后数分钟至数小时出现呕吐,通常56h达高峰延迟性生理基础不清楚，可能与5-羟色胺无关，最常见出现在治疗后2496h，其严重程度和持续时间通常与药物剂量有关预期性多次抗肿瘤治疗后患者形成的一种不良条件反射，其特征是在化疗开始前出现呕吐且难于控制化疗相关呕吐分类第4页，共52页。轻度（10%)VCR BUS CLB CTX(P.O) TSPA轻-中度

3、（10-30%)MTX100mg、5-FU1000mg、ADM20mg、Ara-c20mg、BLM、VP-16、MEL中度（30-60%)CTX1000mg、Ara-C202250mg、VLB、VM-26、L-ASP、CCY、MMC 中-高度（60-90%)DDP75mg/m2、DTIC500mg、CTX=1000mg、Ara-C2501000mg、BCNU200mg、CNU250mg、PCZ高度（90%）DDP75mg/m2、DTIC500mg、CTX1000mg、Ara-C1000mg、BCNU200mg、HN2、CCNU60mg化疗药物致吐程度分类Hesketh PJ, Kris MG,

4、 Grunberg SM, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol. 1997 ,5(1):103-9. 第5页，共52页。止吐药物的主要类型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃复安)丁酰苯类：氟哌啶丁酰苯替代物：吗丁啉吩噻嗪类：氯丙嗪皮质固醇类：地塞米松、甲基强的松苯二氮卓类：氯羟去甲安定5-HT3受体拮抗剂:昂丹司琼、格拉司琼PPI:奥美拉唑第6页，共52页。特殊化疗药物的常规预处理紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞等药物，要进行常规预处理：最为重要的药物就

5、是口服大剂量激素（地塞米松）在临床止吐治疗中，也同样应用到激素药物第7页，共52页。在化疗过程中,迅速增殖的粘膜组织是最易受到化疗药物损伤的组织之一化疗后消化道症状的产生与药物对消化道粘膜的直接刺激作用有关化疗药物还对粘膜上皮细胞的生长有抑制作用化疗期间应用PPI的原因李振. 恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗. 第1 版. 北京:人民卫生出版社,1994.73-74.第8页，共52页。虽然化疗前给予了相关的止吐处理，但是很多患者在化疗后仍然发生恶心/呕吐等消化道反应反复性呕吐导致患者胃部不适（疼痛最为常见），甚至呕吐血性物，反酸,食欲不振等质子泵抑制剂对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑

6、制作用。化疗期间给予患者质子泵抑制剂药物，可以起到明显的预防和止吐效果化疗预处理中使用大剂量激素或应用激素止吐，给予质子泵抑制剂处理后，可以减少由于大剂量激素导致的胃部相关损伤李振. 恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗. 第1 版. 北京:人民卫生出版社,1994.73-74.化疗期间应用PPI的原因第9页，共52页。2010NCCN止吐指南第10页，共52页。第11页，共52页。第12页，共52页。指 南 推 荐对高危致吐药物化疗前应用PPI（2A类证据）对中危致吐药物化疗当天可考虑应用PPI（2A类证据）对低危致吐药物化疗前可考虑应用PPI（2A类证据）静脉化疗者2010 NCCN clinic

7、al guideline on antiemesis. www. 第13页，共52页。PPIs新进展提高肿瘤对化疗药物敏感性恶性肿瘤对化疗药物的耐药性是肿瘤患者治疗失败的主要原因。肿瘤细胞外微环境的高度酸化是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的机制之一。改变肿瘤细胞内外的pH 梯度是逆转耐药的一种有效方法。作为抗酸剂治疗胃病的PPI能够通过抑制质子泵的功能，改变pH 梯度而阻断肿瘤微环境的酸化，达到提高肿瘤对化疗药物敏感性的目的。LucianiF,SpadaM,DeMilitoA,etal.Effectofprotonpumpinhibitorpretreatmentonresistanceofsol

8、idtumorstocytotoxicdrugs.JNatlCancerInst,2004,96(22):1702-1713第14页，共52页。PPIs新进展提高肿瘤对化疗药物敏感性人黑色素瘤细胞动物实验证实，动物预先24h给予奥美拉唑，然后注射顺铂，和对照组用奥美拉唑和顺铂同时给予的动物相比，肿瘤表现为生长速率下降。那些预先用奥美拉唑处理后又注射顺铂的小鼠肿瘤组织有大面积坏死。 LucianiF,SpadaM,DeMilitoA,etal.Effectofprotonpumpinhibitorpretreatmentonresistanceofsolidtumorstocytotoxicdr

9、ugs.JNatlCancerInst,2004,96(22):1702-1713第15页，共52页。A 用埃索美拉唑作用于细胞24h，细胞的凋亡明显增加ABB 用奥美拉唑作用于细胞24h，肿瘤细胞生长明显减慢LucianiF,SpadaM,DeMilitoA,etal.Effectofprotonpumpinhibitorpretreatmentonresistanceofsolidtumorstocytotoxicdrugs.JNatlCancerInst,2004,96(22):1702-1713第16页，共52页。小 结PPIs作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+-K+-ATP酶

10、, 快速持久抑制胃酸分泌PPIs对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑制作用PPIs可改善胃部不适症状和病人的进食状况, 提高生活质量, 从而提高病人的化疗依从性PPIs可阻断肿瘤微环境的酸化，提高肿瘤对化疗药物的敏感性第17页，共52页。Hp感染加重GI损伤A.Lanas et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:,779-786第18页，共52页。 Eradication of H. pylori before starting chemotherapy reduces ulcer riskChan et al. Lancet 1997Chan

11、et al. Lancet 2002第19页，共52页。HP感染-相关性淋巴瘤第20页，共52页。HP感染-相关性淋巴瘤第21页，共52页。HP感染-相关性淋巴瘤第22页，共52页。HP感染-相关性淋巴瘤第23页，共52页。获益风险平衡获益/风险是临床治疗的基本原则无不良反应的药物是没有的，获益风险平衡 是临床用药的基本原则。第24页，共52页。 高危因素增加危险性 GI病史 4-5倍 年龄大于60岁 5-6倍 使用大剂量的NSAID 10倍 同时服用皮质类固醇者 4-5倍 同时服用抗凝药者 10-15倍Identified by a Committee Appointed by the Am

12、erican College of Gastroenterology Harald F, et al. NSAID: Adverse effects and their prevention. Semin Arthritis Rheum 2008发病高危人群的特点第25页，共52页。2006年美国预防医学会预防措施排序Preventative Care.A National Profile on Use.2007Am J Prev Med 2006;31(1):5261健康获益评分和经济效益评分满分为5分最新预防医学措施排序第26页，共52页。耐信针剂当前最给力的抑酸药物第27页，共52页。静

13、脉抑酸用药的关键胃内pH4第28页，共52页。胃内pH 4时胃蛋白酶活性明显降低020406080100最大胃蛋白酶活性(%)胃内pH 值43210Berstad A. Scand J Gastroenterol 1970;5:343348. 胃蛋白酶活性的降低是酸相关性疾病患者防治的关键第29页，共52页。住院患者静脉抑酸用药的最常见原因4.9%0.1%8%10%12%21%44%01020304050其它卓-艾氏综合症急性胰腺炎胃或十二指肠溃疡、反流性食管病、胃炎上消化道出血酸吸入的预防应激性溃疡的预防420万美国住院病人静脉用抑酸药的常见病因的调查结果Abraham E. Crit Ca

14、re Med 2002;30 Suppl:S349350.第30页，共52页。酸相关性疾病治疗的进化H2RAs西米替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁罗沙替丁1980sPPIs奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑1990s2000s埃索美拉唑?George Sachs. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2001, Vol. 13 (suppl. 1)第31页，共52页。不同抑酸剂胃内酸度控制情况比较Chinese Journal of Digestive Diseases 2001;2;13-16第32页，共52页。埃索美拉唑人体内的代谢

15、途径bel et al Drug Metab Dispos .2000,28: 966-972.代谢产物砜5-羟基5-O-去甲基27%27%2C193A446%94% 4%3A42C19R-PPIs 2%埃索美拉唑细胞色素P450酶(CYP)细胞色素 P450酶(CYP)埃索美拉唑Clint 明显低于 其他PPIs Clint (慢消除)(快消除)第33页，共52页。埃索美拉唑比奥美拉唑的个体差异小药理学024681012埃索美拉唑奥美拉唑12例患者分别给予20 mg埃索美拉唑或奥美拉唑后的AUC个体差异14平均AUC（ mol x h/L) ）AUC标准差：埃索美拉唑：1.85奥美拉唑： 3

16、.20P=0.001Andersson T,Weidolf L.Clin Drug Invest.2008;28(5):263-79第34页，共52页。各种PPI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的维持时间有差异从药理学角度第35页，共52页。影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间第36页，共52页。给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd静滴静推第37页，共52页。耐信针剂较奥美拉唑针剂抑酸更有效Rhss K et al. Int J Clin Pharmacol Ther 20

17、07;45:34554奥美拉唑静脉输注40 mg qd34 h2324 h45.5 h2425.5 h胃酸分泌量 (mmol/h)05101520基础分泌胃泌素刺激后耐信静脉输注40 mg qdn=23*P 0.01P 4012345671234给药后时间（h）中位 pH第 1 天pH=40基线R-PPI iv 40 mg静脉滴注 qd耐信 iv 40 mg静脉滴注 qdn=25Wilder-Smith C et al., AM J Gastroenterol. 2003; 98 Suppl 1: S24-5Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al.

18、 Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 第40页，共52页。用药后第5天，耐信针剂仍较R-PPI针剂更快速、有效提高胃内pH值基线R-PPI iv 40 mg静脉滴注 qd耐信 iv 40 mg静脉滴注 qdn=250123456701234pH=4给药后时间（h）中位 pH第 5 天Wilder-Smith C et al., AM J Gastroenterol. 2003; 98 Suppl 1: S24-5Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol

19、 Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 第41页，共52页。耐信针剂抑酸作用更持久第42页，共52页。用药后第1天，耐信针剂胃内pH 4的时间较R-PPI显著延长3小时R-PPI iv 40 mg静脉滴注 qd耐信 iv 40 mg静脉滴注 qdn=25024681012141618202224胃内pH4的时间（h）8.3H5.3H第1天，24小时P4的时间较R-PPI显著延长5小时R-PPI iv 40 mg静脉注射 qd耐信 iv 40 mg静脉注射 qdn=25024681012141618202224胃内pH4的时间（h）13.9H9.0H第5天，24小时P0.0001Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 第44页，共52页。耐信针剂抑酸能力更强第45页，共52页。耐信针剂抑制基础胃酸分泌优于奥美拉唑针剂Gillian M. Keating and David P.