盐酸麻黄碱手性合成与工业化创新改进技术

1、一，课题：盐酸麻黄碱手性合成与工业化创新技术二，项目简介：本项目属于生物与“一锅合成法”，中间体不需要分离纯化，直接进入下一工序，操作简便，适合于 工业化生产，产品收率达75.3% (以丙酸计算)，比文献收率提高16.9%。本项目于2004年正式投产，目前已形成了 500吨每年的生产规模。按照国家配额需求， 已累计生产1000余吨盐酸麻黄碱系列原料药， 并建立了各种中间体控制标准与方 法，产品质量符合国内外药典标准，有关物质欲杂质含量显着低于国外药典标准 的限度，并通过欧盟 cosyi证和美国FDA认证，并已出口至德国，瑞士等国家， 均得到客户的高度评价。国内市场占有率60%Z上，近三年总产量

2、1.95亿元，利润6776万，税收2841万元。本项目的规模化生产有效地防止了麻黄草产地的沙 漠化，减缓西北地区沙尘暴的形成，本项目实行集约化生产，有效解决了西部麻 黄碱厂家小而多，不易管理，产品易流失，毒品难以管控的问题，有利于实现国 家管控药品的规范化生产与管理。本项目创新了不对称转化和立体选择性还原的 方法，实现了高光学纯度，多手性中心药物的产业化，对其他手性药物的产业化 具有借鉴意义，推动了医药行业的技术进步，同时，减少了老百姓用药成本，保 障用药安全可靠。经中科院上海科技查新咨询中心查新咨询，本项目具有新颖性 和创造性，综合技术国内领先，国际先进，手性拆分及还原技术未见国内外文献 报

3、道，处于国际领先水平。.舒理 在实验室科研成果的基础上，全面负责项目的中试放大和产业化，对发 明点1-3均做出了创造性贡献。参与了论文“手性拆分剂D/L-二苯甲酰酒石酸的 制备”和“麻黄素中间体(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮2?(2R,3R)-(-)- 二苯甲酰酒石酸的HPLCffl定”的撰写。在(S) - a -甲胺基苯丙酮的酒石酸衍生物盐的生产工艺实验室成功的基础上，中试放大，进一步完善优化了一锅法合成（S）- a-甲胺基苯丙酮的酒石酸衍生物盐的生产工艺；完成了2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮中间体在液相状态提纯，直接拆分的工艺设计，通过中试放大实施产业化，进一步优 化了并予以生产实施。本

4、人参与该项目占工作量的 70% o.郭卫锋在实验室科研成果的基础上，全面负责项目的中试放大和产业化，对发 明点1-2 ,创新点1-2均做出了创造性贡献。1、完成了本项目的实验室验证，并 优化工艺，为大生产做了前期准备工作。2、解决了（ S） a一甲胺基苯丙酮的不对称转化析出后母液的纯化再回收工作。3、解决了将精制母液中（伪）麻黄碱的异构体析出光学单体的工艺，在生产中顺利实施。4、参与了论文“手性拆分剂D/L-二苯甲酰酒石酸的制备”和“ （1R 2S）-（-）-麻黄碱盐酸盐的合成”的 撰写。 本人参与该项目占工作量的 70%。.应瑞芬参与盐酸麻黄碱（伪麻黄碱）的合成工艺研究。 参与盐酸麻黄碱（伪

5、麻黄 碱）的合成工艺的移交和工艺优化，参与盐酸麻黄碱（伪麻黄碱）的合成工艺的设计和制定，全程参与盐酸麻黄碱 （伪麻黄碱）的合成工艺的试生产，进一步优化了工 艺，解决了成品中微量杂质问题，简化了拆分剂的精制和回收。对于发明点1-2做出了贡献，投入工作量占工作总量的70%,发表论文1篇（“手性拆分剂D/L-二苯甲酰酒石酸的制备”）。.厉文红在麻黄素项目实施实验过程，提出割除胺基苯丙酮盐酸盐的结晶、离 心、烘干步骤；用正丁醇代替乙醇拆分胺基苯丙酮的建议，实施后取得良好效果。 在工业化实施过程，负责工艺流程、设备平面布置的初步设计和生产线的安装， 解决了拆分剂的回收套用难题，通过生产工艺优化使盐酸伪麻

6、黄碱比旋度一次合 格率从40溢右提高到96%Z上。参与了论文“往复筛板萃取塔用于麻黄碱萃取”和“麻黄素中间体（S）-（-）-a-甲胺基苯丙酮2?（2R,3R）-（-）- 二苯甲酰酒石酸的HPLCM定”的撰写，对创新点1-2均做出了关键性贡献，本人参与该项目占工作量的100%。【学位授予单位】：上海医药工业研究院【学位级别】：博士【学位授予年份】：2004【分类号】:TQ464.4【目录】： TOC o 1-5 h z 摘要6-8Abstract8-10第一章前言10-15第二章合成路线的选择和设计15-30一合成路线的评析及研究路线的选择 15-26（一）以丙醛为原料15-16（二）以苯甲醛为

7、原料16-18（三）以丙胺酸或a -漠代丙酸为起始原料 18-21（四）以（Z）-1-苯基一2一甲基乙烯为起始原料 21（五）以（1S, 2S）-2-氨基-1-（4-硝基苯基）-1 , 3-丙二醇为起始原料21-23（六）以扁桃酸为起始原料-23（七）以1-苯基（七）以1-苯基-1-丙酮为起始原料23-26二新合成路线的设计26-30二新合成路线的设计26-30 TOC o 1-5 h z 第三章不对称转化拆分路线的研究 30-70一 1-苯基-1-丙酮的合成研究30-31二2-溟-1-苯基-1-丙酮的合成研究 31-32三2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)的合成32-43(一)2-甲胺基

8、-1-苯基-1-丙酮(54)合成方法的选择 33-34(二)合成方法的优化 34-361甲胺化试剂的选择 34-352反应时间的影响353缚酸剂的选择及甲胺用量的研究 35-364搅拌速率以及加料速度的影响365相转移催化剂(PTC)的试用-36(三)副产物的分离及其生成机理的研究 36-431 2-羟基-1-苯基-1-丙酮(67)与1-苯基-1-羟基一2-丙酮(68)的生成机制372 1-苯基1-甲胺基一2-丙酮(70)的生成机制 37-413 1-苯基-1 , 2-丙二酮(69)生成机制 41-43四2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)的拆分研究 43-57(一)拆分方法综述 43-44

9、(二)不对称转化的实现-44-46(三)拆分方法的优化46-521溶剂对拆分的影响 48-492搅拌的影响2搅拌的影响493拆分前()-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮放置时间长短以及拆分过程中搅拌时 TOC o 1-5 h z 间长短对结果的影响49-504溶剂含水量的影响505拆分剂用量的影响50-516拆分剂种类的影响 51-52(四)消旋方法的研究 52-55(五)2-二甲月$基-1-苯基-1-丙酮(95)及2-乙胺基-1-苯基-1-丙酮(96)的拆分研究55-57五还原反应的工艺研究-57-70(一)还原方法的评析-57-581催化氢化法572金属硼氢化物还原法-57-583异丙醇铝还

10、原法58(二)还原反应的工艺优化-58-621反应底物的稳定性58-602 以 Raney Ni 催化还原(S)-(-)-54_2 (-)-DBTA603 以 KBHJS原(S)-(-)-54_2 (-)-DBTA6062(三)还原产物中赤型与苏型的比例研究 62-66(四)反应产物的光学纯度分析 66-70第四章 不对称诱导还原路线的研究 70-81一 以2-漠-1-苯基-1-丙酮(53)为起始原料(路线8)70-78（一）（S , S）-55 HCl 的制备-71-72（二）（R , S）-55 构型转化-72-74 TOC o 1-5 h z （三）（1R , 2S）-（-）- 麻黄碱白合成 74-781 （S , S）-55