兽医药理学药物代谢动力学

1、药物代谢动力学药物代谢动力学（简称药代动力学或药动学）是研究机体对药物处置过程的科学，亦即研究药物在机体内的吸收、分布、代谢的排泄的规律，特别是研究血浆药物浓度随时间而变化的数量规律。第一节 药物的转运一、药物跨膜转运方式药物进入机体吸收后到达作用部位引起的药物效应，最后从体内排出，都要通过机体的生物膜。实际上，这一过程是药物的跨膜转运。（图1-1）生物膜是细胞浆膜及细胞器膜结构的总称。它主要由蛋白质和磷脂等物质组成，以液态的脂质双分子层膜为基架，其中镶嵌着具有各种生理机能的球形蛋白质分子。这些蛋白质分子包括酶、“泵”、受体、载体或贯穿膜内外的离子通道-膜孔等。被动转运 是药物顺浓度差向膜对侧

2、扩散或滤过，又称“下坡”转动。药物依其脂溶性的大小通过双分子层脂膜，脂溶性越大，越易溶于液态脂质中，越易扩散。绝大多数药物以这种简单扩散进行转运。通过膜孔转运称为滤过，受药物分子大小的影响，分子越小越易滤过。超过一般细胞膜膜孔直径0.8nm的药物分子则难于滤过。毛细血管壁及肾小球膜膜孔达612nm，又有外力促进时（如血压或水静压的影响），滤过速度更快。以上转运都不消耗能量，也不需要载体。还有一种不耗能，但需要特殊载体的顺差扩散，称为易化扩散。如葡萄糖、氨基酸及核苷酸靠这种转运方式进入细胞，速度增快10-10000倍。但易化扩散虽分属于被动转运，却又是不同于简单转运的一种特殊转运。（图1-2）主

3、动转运 又称“上坡”转运。这是药物逆浓度（或电位）差的转运，即药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。它需要膜中的特殊载体，并为之提供能量。这种载体被认为是一种蛋白质成分或脂蛋白。它具有特异选择性，转运能力有一定限度。如果两种类似的药物都由该载体转运，则彼此间转运出现竞争抑制。转运电解质（k+、Na+、Ca+、Cl-、I-等）常称为离子泵，如钠泵、钙泵等。主动转运对药物在体内的分布和自肾脏排泄影响较大，而与吸收关系较小。此外，还有些药物可经过胞饮作用来转运，如某些蛋白质或固体微粒可以通过细胞膜凹陷向内形成小泡，而进入细胞内。胞饮转运也是一种耗能的主动过程。二、吸 收药物从用药部位进入血液循环的过

4、程，称为吸收。（一）胃肠道外的吸收 通过各种注射或吸入方法给药的吸收。静脉注射是直接把药物注入血液循环，能迅速达到有效浓度，表现药理作用。挥发性药物或气雾剂通过肺泡扩散进入血液，吸收速度仅次于静脉注射。皮下或肌肉注射时，透过毛细血管壁吸收。毛细血管壁是一多孔的类脂质膜，膜孔较大，多数药物都能顺利通过，吸收较快。脂溶性药物以简单扩散通过为主，非脂溶性或水溶性药物的小分子或离子则通过膜孔-通道而吸收。不溶解的固体药物的微粒则可能被巨噬细胞所吞噬，少量大分子蛋白质可通过胞饮作用进入细胞，被消化而吸收。注射给药的吸收速度与溶性有关。不溶性制剂，如注射用普鲁卡因青霉素G混悬液吸收较慢，注射油剂在局部形成

5、一个小贮库，吸收也较慢，但作用持久。同时，注射部位毛细血管丰富程度和血循情况也影响吸收的快慢。如休克时必须静脉注射给药，否则吸收缓慢，又不完全，会贻误病情。（二）胃肠道的吸收 胃肠道是动物体营养物质的重要吸收部位，也是药物的主要吸收部位。胃肠道粘膜也是类脂质膜，内服的药物以被动转运方式透过胃肠道粘膜而吸收。脂溶性药物或非解离的药物可通过简单扩散而吸收，而解离的药物则难吸收。绝大多数药物属于弱酸性或弱碱性，在体液中总以解离型和非解离型混合存在。由于非解离型多属于脂溶性的，因此，易于通过细胞膜；而解离型较难溶于类脂质，故不易通过细胞膜。因此，其吸收速率与药物本身的解离度有关。根据酸碱离子学说，药物

6、的离解度又受体液的ph值的影响，从而影响药物吸收速度的快慢。（图1-3）各种动物胃内的ph值差异很大，马为1.13-6.8；牛、羊瘤胃为5.8-6.5，真胃接近3；猪、狗和猫可达1-2。故弱酸或中性药物在猪、狗和猫胃中就容易完全吸收，而在草食兽的胃内则吸收较慢。弱碱性药物，如生物碱等在肠道碱性环境中以非离子游离存在，故易于吸收。当然，胃肠道对药物的吸收，还受胃内容物充盈程度、胃排空速度、胃肠蠕动以及反刍兽复胃的影响。但必须指出：通过胃肠道吸收的药物，透过胃肠粘膜进入毛细血管后，又汇集于肝门静脉随即进入肝脏。许多药物在肠粘膜细胞中及肝内经过转化灭活，因而由肝静脉进入体循环的有效药量大为减少，这一

7、作用称为第一关卡消除（或首过效应），因此内服药物药效损失较大。直肠给药，吸收后药物不进入肝，直接进入体循环，避免了第一关卡消除，药量损失较少，因而产生作用较快。故兽医上常以水合氯醛作直肠灌注达到基础麻醉的方法是可取的。（三）生物利用度 是指给予药物制剂后能被动物机体吸收利用的有效性。一般用吸收百分率表示，实际上即药物的吸收率。生物利用度=实际吸收的药量/给药剂量100%三、分 布药物吸收后随血液循环转运到全身组织中，称为分布。药物在各组织之间的分布，虽也有比较均匀的，但多数药物的分布是不均匀、有选择性的。影响药物在体内分布的因素很多，一般地讲，器官组织的毛细血管越丰富，血流量越多，则药物分布来

8、得越快，数量也较多。如脑、肝、肺、肾就比肌肉、皮肤来得快且多。但更主要的还是决定于以下几个因素：（一）药物与组织的亲和力 有些药物对某些组织有特殊的亲和力，因此对某组织的亲和力强的药物分布得就较多。如碘在甲状腺中的分布就比其他组织高1万倍。进入机体的洋地黄毒甙，吸附于心脏的量（按每单位组织重量计算）比肠中多7倍，比横纹肌中多36倍。麻醉药分布于中枢神经系统较多，而且这种分布与其作用的发挥也是平行的。例如脂溶性的硫喷妥钠静注后首先迅速进入脑组织，使动物麻醉。但由于硫喷妥钠很快又从脑向脂肪组织中再分布，此时动物便迅速苏醒，这又使得药效在很短时间内消失。这种脂溶性药物在脂肪组织中的分布，实际上是药物

9、的贮存，脂肪组织成为脂溶性药物的巨大贮库。 有些药物分布的器官组织与其作用的发挥并不完全平行，例如吗啡用于脑中枢，却大量集中于肝脏。 （二）血脑屏障与胎盘屏障 屏障是指机体对包括药物在内的各种外界因素的防御性结构。血脑屏障是指脑中的毛细血管壁及其周围神经胶质细胞所形成的血液与脑细胞间的屏障，和脉络膜上皮细胞所形成的血液与脑脊液间的屏障。它们能阻止水溶性或大分子药物或化合药物的通过，从而减少许多化合物对脑组织的损害，是防御性结构。正常情况下，青霉素G、链霉素等抗生素药物在脑脊液中的浓度很低，而当脑发生炎症时其通透性会增高，脂溶性药物如巴比妥类、氯丙嗪等则易通过。胎盘屏障是由胎盘将母体与胎儿血液隔

10、开的屏障。各种家畜胎盘构造虽有不同，但其通透性相仿，一般简单物质均可通过，但也有些物质不能通过。这种选择性的机理尚不清楚。因此，在应用麻醉药、士的宁、拟胆碱和抗胆碱等类药物时，必须考虑对胎畜的影响。 （三）与血浆蛋白的结合 药物进入血液后都或多或少地与血浆蛋白（主要是白蛋白）相结合，结合后分子加大，影响药物的转运与分布。如磺胺嘧啶（SD）与血浆蛋白的结合率比其他磺胺药都低，由于只有非结合型才能通过血脑屏障，所以SD在脑脊液中的浓度比任何磺胺药都高，成为治疗细菌性脑脊髓膜炎的首选药。结合型药物都暂时失去活性，只有未结合的、游离的药物才能发挥药效。一般情况下，这种结合是可逆的，还能游离出来发挥作用

11、。因此，这种结合亦可认为是一种药物的暂时贮存，血浆又成为药物的蛋白贮库。与蛋白结合也有饱和性，而且在同时应用两种与蛋白结合率都很高的药物时，彼此间还可发生竞争性置换现象，使结合率低的药物在血中游离的浓度增高和效应加强。（四）生物膜两侧ph的差别与药物解离度 在生理情况下，细胞外液（pH为7.4）比细胞内液（pH为7.0）偏碱，因此弱酸性药物在细胞内不易解离，故在细胞外液的浓度就较高，反之弱碱性药物在细胞内液的浓度高。提高血液的pH值，可促使弱酸性药物向细胞外转移。四、排 泄药物从体内最后出的过我为排泄，也是药物最终消除的主要方式。肾脏是药物排泄的最主要器官，胃肠道（包括胆道）、肺、乳腺、汗腺等

12、也可排泄某些药物。药物从这些器官排泄多以被动扩散和主动分泌的方式排出体外。（一）肾脏排泄 大多数药物经过转化从肾脏排出，也有的药物全部未经转化以原形排出。肾脏排泄药物的主要机理是肾小球的过滤与肾小管上皮细胞的排泌与再吸收。肾小球毛细血管膜通透性较大，膜孔直径可达7-10nm，除了分子量大于68000的药物或与血浆蛋白结合的药物外，多数游离型药物及其代谢产物均易通过。药物滤过速度与肾小球滤过率成正比。滤过的药物到达肾小管，还可根据药物的脂溶度、离子化程度及分子大小进行再吸收。脂溶性或不解离的药物，如葡萄糖等容易经肾小管主动转运而再吸。多数药物经生物转化变为极性很高的水溶性代谢物，在肾小管不易被再

13、吸收，排泄较快。未经变化的弱酸弱碱性药物再吸收决定于尿液的酸碱度，从而影响药物从尿中排出的速度。弱酸性药可因碱性尿（解离多）减少其在肾小管的再吸收，排泄加快。反之，酸性尿可使弱碱性药排泄加快。因此，在药物中毒时，可根据药物的性质，运用这一原则以促进药物从尿中的排泄，进行解救。增加尿量也可加速某些药物急性中毒的解毒。肾小管还能通过有载体参与的主动转运排泌一些药物，例如青霉素从近曲小管排泌，几乎不再吸收，排泄速度相当快。如果并用与青霉素排泄机理相同的药物（如丙磺舒）共同竞争同一载体时，就会抑制青霉素自肾小管的排泄速度，提高青霉素在血浆中的浓度，延长其作用时间。自肾脏排泄的药物，常因尿液的浓缩，使得

14、尿中的药物浓度往往高于血浆中的浓度，因此某些抗菌药物或抗生素，从尿中排出时常能发挥其尿道抗感染作用。但要注意一些药物浓度高对肾的刺激作用。磺胺及其乙酰化物在尿中浓缩超过其溶解度时，会析出结晶，阻塞尿道，造成对肾脏的毒害。药物自肾脏排出的速度，快慢各不相同。多数药物排出较快，须反复给药以维持有效的血药浓度；少数药物排泄缓慢，应注意用药的剂量、间隔时间和次数等，以免引起蓄积中毒。但对有些排泄缓慢的药物，却要利用其蓄积作用，逐渐达到有效水平，以长期保持药效。如应用洋地黄则须制订治疗方案。肾功能不良时，应禁用或慎用那些主要经肾排泄的或对肾脏有刺激作用的药物，以免排出减慢而引起中毒或损害肾脏。（二）胆汁

15、排泄 某些药物经肝脏生物转化后，以简单扩散或主动转运的方式向胆管分泌，随胆汁排出，进入肠道。排入肠道的药物，又可从肠道吸收，形成肝肠循环。例如洋地黄毒甙就有26%由胆汁排出，重新被吸收形成肝肠循环，作用时间显著延长，这也是洋地黄等药药效持久的原因之一。（三）乳汁排泄 药物从乳汁排泄属被动扩散。由于乳汁偏酸性，因此弱碱性药物（如吗啡、阿托品等生物碱）易从乳汁排出，故必须注意对幼畜的中毒问题。当然，剂量控制适当，也能起治疗作用。（四）其他排泄途径 肺是气体挥发性药物的排泄器官，如喝酒后酒精从呼出气中排出。在肠道未被吸收的药物亦从粪便中排出体外。唾液和汗液也能排泄一些药物。药物的转化机体对药物的化学

16、处理过程，为药物的代谢变化，称为生物转化或转化。除了少数药物可以不变化的原形排泄外，绝大多数药物在排泄之前都要经历不同程度的化学变化。多药物经过代谢变化失去药理活性，增加水溶性，易于从肾脏排泄。代谢变化本身药物也是消除的一种方式。药物代谢的器官主要是肝脏，但也可在血浆、肾、肺、肠上皮以及神经组织中进行。在肝脏功能不全的动物，许多主要在肝脏代谢的药物，可因灭活减慢、减弱而使作用或毒性增强。临床上必须加以注意。药物在体内的转化方式主要有氧化、还原、水解和结合。按代谢的顺序及代谢产物的活性变化一般可分为两个步骤。（一）第一步骤 多数药物主要通过氧化、还原、和水解失去活性。（表1-1）但有的药物经过第

17、一步骤其代谢产物仍有活性，甚至活性更强，如阿斯匹林分解为有活性的水杨酸，水合氯醛还原成对中枢抑制作用更强的三氯乙醇。有的药物本身并无活性，代谢后却成为有效的活性物质，如百浪多息（Prontosil）还原成氨苯胺而出现抗菌作用。这类药物须经过第二步骤进一步转化。（二）第二步骤 原形药物或第一步骤代谢的中间产物，进一步与体内的葡萄糖醛酸、乙酰基、硫酸、甘氯酸等相结合，结合后失去活性而从肾脏排出。药物在体内的转化主要靠酶的催化。在肝细胞内质网上有一些专门催化药物等外源性化学物质代谢的微粒体酶，目前已知约有200多种药物由它催化代谢，故简称药酶。它是一种混合型的酶系统（或酶族）。其中主要的是细胞色素P

18、-450*，它是一种多功能氧化还原酶，能对药物进行氧化、还原作用；还含有水解酶和结合酶，参与药物的水解和结合。*因其一氧化碳结合的吸收光谱高峰在450nm处，故名P-450。除肝脏外，还有酶存在于许多细胞内（如线粒体内的单胺氧化酶）和细胞外（如血浆中的酯酶），同样参与药物的生物转化。既然肝微粒体酶是催化许多药物代谢的重要酶系，因此该酶系的活性就直接影响药物的代谢。目前发现有些药物可以提高或抑制药酶的活性，从而影响药物的代谢。凡能促进或提高肝药酶活性的过程，称为酶的诱导。能使药酶诱导的药物称为药酶诱导剂。合并用药时，它能加速其他药物的代谢，从而降低其药效和缩短作用时间。例如苯巴比妥对乳牛、犊、羊

19、、山羊及猪的肝药酶活性都有诱导作用，能降低洋地黄的作用与毒性。其他对药酶有诱导作用的药物还有水合氯醛、氯基比林、保泰松、苯海拉明等。凡阻碍或降低肝药酶活性的过程，称为酶的抑制。能使药酶抑制的药物称为药酶抑制剂。合并用药时，能减慢其他药物的代谢与转化，从而增强或延长这些药物的作用。例如在用四氯化碳8h后，药酶活性降低到正常的10%左右，7d内才能恢复正常，在此期间给予其他药物时，这些药物的作用都加强。阿斯匹林、氯霉素也有酶抑制作用。有些药物本身是由肝药酶所代谢，而反复应用时又能诱导肝药酶活性增加，从而加速自身的代谢效率，导致药效的减弱。这可用以解释连续用药产生的耐药性、交叉耐药性和停药后恢复敏感

20、性的问题。各种家禽由于所含药酶的不同，对药物的代谢亦各异。例如家禽缺乏成年马、牛、羊所富含的氧化酶，因此对巴比妥类药的转化就比较困难，故可产生持久的抑制作用。哺乳动物具有丰富的脂酶，表现对马拉硫磷（Malathion）能耐受，但该药对昆虫毒性大因而产生毒杀作用。血浆药物浓度与药动学参数一、血药浓度与药时曲线进入机体的药物，借助血液的转运到达作用部位，集结至一定浓度后便产生药效。根据机体对药物进行转运和转化的规律，体内药量（浓度）总是经历由少到多，再由多到少以至消失的动态变化，同时呈现出药物效应从显现到消失的过程。说明药效的大小决定于体内特别是作用部位的药物浓度，而作用部位药物浓度又决定于血浆中

21、的药物浓度。换言之，血浆药物浓度常是反映作用部位药物浓度的可靠指标，亦即药效强度的指标。多数药物的药理作用强度与血浆药物浓度之间存在着正相关，比之药效与剂量之间的关系更为密切。同时，许多实验证明，血浆药物浓度在种属和个体之间的差异比普通最适剂量差异要小，即有些药物虽然有效剂量种属差异很大，而有效血药浓度却很接近。例如垂体促性腺激素抑制剂（ICI83828）有效剂量的种属间差异高达250倍，但其有效血药浓度却均近于3ul/ml。又如保泰松在兔和人体中的抗炎作用有效剂量分别为300mg/kg及510mg/kg，相差达几十倍，但有效血药浓度都在100150ul/ml之间。血浆药物浓度常随药物的剂量、

22、给药间隔时间以及该药体内过程的变化而变化。当剂量较大、给药时间较短以及吸收速度超过消除速度时，血浆药物浓度增高。反之，血浆药物浓度则降低。药动学上常测定血浆药物浓度，以指导临床合理用药（确定适当剂量、规定合适的给药间隔时间），以保证疗效及用药安全。这已成为临床药理学的一项重要内容，对临床药理学的发展具有重大意义。血浆药物浓度随时间的推移而呈现的动态变化，标志着药效的显现与消失。常以坐标代表血药浓度或药效，横坐标代表时间，绘出一条血药浓度（或药效）随时间而变化的曲线，称为药时曲线，或称时效（量）曲线。（图1-4）从图1-4可知，潜伏期是指从用药后到起效的一段时间，也叫起效期，主要反映药物的吸收与

23、分布过程。静脉注射时一般无潜伏期。高峰期是指药物在血浆内达到最大浓度，并显现最大效应的时间。量大效应即为峰值。峰值与剂量成正比。效应持续期是指药物维持最小有效浓度或维持基本疗效的时间，其长短取决于药物吸收和消除的速度。残留期指某些药物的血中浓度已降至最小有效浓度以下，但尚未自体内完全消除而残留的一段时间。残留期虽与排泄缓慢有关，但在多数情况下反映了药物在体内的积累，此时血药浓度虽不高，而体内贮量却不一定少。因此，在反复给药时应注意蓄积中毒。药时曲线升段反药物吸收与分布的快慢，吸收快的升段坡度陡，吸收慢的升段坡度平缓。曲线高度反映药物吸收的多少，同一药物剂量大峰值就高，反之就低。如图1-4所示。

24、药时曲线降段反映药物在体内经代谢和排泄总的消除过程，血药浓度下降、消除慢的曲线较平缓，消除快的下降较快。当药物吸收较为缓慢，药物的分布与缓慢的吸收同步进行并逐渐达到平衡时，曲线达到高峰后便直接转入稳定的下降过程。药物浓度下降消除是有其规律性的，按其性质可分两种类型：恒比消除 是指血浆中药物消除的速率与血浆中药物浓度成正比的消除，即每一定时间内药物浓度降低呈恒定比值，也称一级消除或一级动力学。例如氯霉素每小时血药浓度降低29.3%，假定原来药物浓度为100mg/L，1h后药物浓度降至70.7mg/L，再隔1h降低至49.98mg/L，其下降的数量随原来的药浓而变化。（图1-5B、C）恒量消除 血

25、浆中药物消除的速率与原来药物的浓度无关，而是在一定时间内药物浓度降低恒定的数量，称为恒量消除或零级消除（零级动力学）。例如乙醇每小时药物浓度下降0.17mg/ml。多数情况下超过机体最大消除能力。（图1-5A）常用药物中符合恒量消除规律的为数不多，实际上有些药物（如水杨酸、苯妥英等）的消除规律与上述两种消除均不相同，特称之为非线性药物动力学。这些药物在浓度较高时基本属于恒量消除。这一现象意味着机体对该药的代谢速度存在着极限现象。二、药代动力学的几个概念及参数隔室（Compartment） 药代动力学上以数学模型来模拟身体，即把整个身体视为一个系统，并分为若干隔室。隔室并不具体代表特定的某一器官

26、或组织，也不代表特定的解剖部位，只是抽象的空间概念的组合。隔室的划分是为了便于进行药动分析，特将药物在体内的转运速率近似的“空间”划归一个隔室。如给药后，药物能迅速地、均匀地分布在可到达的体液或组织中并与血液中药物浓度达到平衡状态，在此情况下可把机体视为一个分布容积与之相同的容器，即为一室模型（图1-6左）。当药物在体内各器官的转运速率有差异时，血流丰富并能迅速与血液中的药物浓度达到平衡的器官，如心、肝、肺、肾、内分泌腺等，可视为中央室；而血流贫乏、转运速率慢的器官，给药后不能立即与血液中的药物浓度达到平衡，如皮肤、脂肪组织等，则被视为周边室，这就把机体设想为二室模型（图1-6右）。二室模型的药时曲线的降段分为两段，当静脉注射后药物在血浆中的浓度先较快地下降，然后再稳定的逐渐下降，呈现两个时相。（图1-7）1.消除相（相）：当快速静脉注射后，药物一方面进行代谢和排泄的消除，另一方面药物仍随血液大量分布到周边室。所以，开始时血药浓度下降较快，称为分布相。此时相的药时曲线为曲线。2.分布相（）：分布过程完成，达到平衡后，血药浓度下降主要由于药物的消除，