基于纳米粒子的靶向药物递送

1、基于纳米粒子的靶向药物递送广泛的纳米技术的发展慢慢的改变了许多疾病诊断，治疗和预防方法。这些技术创新，被国家卫生研究院称为纳米医学，这项科学技术的发展有可能将基因组学和蛋白质组学的分子化研究转化为患者的广泛利益。纳米颗粒可以模拟或改变生物进程（例如感染，组织工程，从头合成等）。这些装置包括但不限于功能化的碳纳米管，纳米机械（例如，可互换的DNA构件和DNA支架等），纳米纤维，自组装聚合物纳米结构体，纳米膜和纳米尺寸的硅芯片，用于药物，蛋白质，核酸酸或肽递送和释放，以及生物传感器和实验室诊断。在过去几十年中，可生物降解的聚合物已经广泛地用于制造药物递送系统。考虑到它们在控制药物释放，稳定不稳定分

2、子免于降解（例如蛋白质，肽或DNA）以及位点特异性药物的应用中，针对用于药物递送和组织工程的，可生物降解的聚合物纳米颗粒进行大量研究。20世纪60年代末和70年代初期，基于丙烯酰胺胶束聚合物微粒出现。迄今报道的大多数关于纳米颗粒的研究涉及聚D，L丙交酯，聚乳酸PLA,聚D，L乙交酯PLG,聚丙交酯PLGA和聚氰基丙烯酸酯PCA。纳米颗粒输送系统纳米胶囊是囊泡系统中的一种，其中药物被限制在由聚合物膜包围的空腔中，而纳米球是药物在其中物理地、均匀地分散的基质系统。纳米颗粒是固体，由大小不同的大分子物质组成的胶体颗粒，从10nm到1000nm。粒径200nm的粒子在应用中占的比例较小，纳米药物通常是

3、指200nm的装置（即微毛细管的宽度）。通常，药物被溶解，包埋，吸附，附着和/或包封到纳米基质中或纳米基质上。取决于制备方法，纳米颗粒，纳米球或纳米胶囊可以通过构件使其具有不同的性质和释放特性，以此来达到特定治疗剂的最佳递送或包封效果。纳米颗粒药物载体的应用和优势由天然和合成聚合物制成的聚合物纳米颗粒由于其稳定性和表面改性而受到大多数关注。它们可以通过调整聚合物特性和表面化学来定制以实现受控药物释放和特异性疾病定位。已经确定，由于脉管系统的渗透性和保留（EPR）效应，纳米载体可以优先地集中于肿瘤，炎症位点和抗原取样位点。一旦在靶位点累积，疏水性可生物降解的聚合物纳米颗粒可以作为局部药物贮库，提

4、供在疾病部位连续供应包封的治疗化合物的来源，例如固体肿瘤。这些系统通常可用于药物的靶向（细胞或组织）递送，提高生物利用度，持续释放药物或使药物增溶以用于全身递送。该方法可用于保护治疗剂免受酶降解（核酸酶和蛋白酶）。因此，使用纳米颗粒用于药物递送基于两个主要基本性质：小粒径和生物可降解材料。纳米颗粒由于其小尺寸，可以通过炎症部位，上皮（例如，肠道和肝脏），肿瘤或穿透微毛细血管的内皮而外渗。通常，这些纳米尺寸的颗粒能够被多种类型细胞摄取并在靶位点处产生药物积聚。许多研究已经证明，与微米颗粒作为药物递送载体相比，纳米颗粒有许多优点：它们更适合于静脉内递送。体内最小的毛细血管直径为5-6um。分布到血

5、流中的颗粒的尺寸必须显着小于5um，才能不形成聚集体，确保颗粒不引起栓塞。使用可生物降解的材料纳米颗粒制备能够在几天或甚至几周的时间内在靶位点内持续的药物释放。由PLGA和PLA制备的可生物降解纳米颗粒已被开发用于持续性的药物递送。其中，用疏水性PCL包被的纳米颗粒可以实现从内溶酶体到细胞质快速逃逸已经被证明。吏用加载了地塞米松的纳米颗粒治疗血管平滑肌细胞中，观察到与溶液中给药细胞相比更大的持续的抗增殖活性。因此证实，纳米颗粒可以有效地将其内容物递送至细胞内靶标。OralqantfrPAMAbuairigXPcfiadmicrapartlcl&aiprolateagafnslarirhrKKl

6、axIn(t-tl1LHIJL-WMr-HUIEUlMIp-vU13吏用纳米颗粒的药物递送的重要特性粒径目前，确定纳米颗粒尺寸的最快和最常规的方法是通过光子相关光谱法或动态光散射法。光子相关光谱学要求介质的粘度是已知的，并且通过布朗运动和光散射性质来确定颗粒的直径。通过光子相关光谱学获得的结果通常通过扫描或透射电子显微镜（SEM或TEM）验证。颗粒尺寸和尺寸分布是纳米颗粒的最重要的特性。它们确定这些递送系统的体内分布，毒性和靶向能力。此外，它们可以影响药物装载，药物释放和纳米颗粒的稳定性。许多研究已经证明纳米颗粒相对于微米颗粒具有许多优点。通常，与微米颗粒相比，纳米颗粒具有相对高的细胞摄取率，

7、并且由于它们的小尺寸和迁移率，可用于更广泛的细胞和细胞内靶向目标。纳米颗粒可以通过高渗透性甘露醇穿过血脑屏障，这可以为诸如脑肿瘤一类难以治疗的疾病提供治疗剂的持续递送。已经显示吐温80包被的纳米颗粒可以顺利穿过血脑屏障。亚微米纳米颗粒，能够被大多数细胞类型摄取。实际上,100nm纳米颗粒具有比1um微粒高2.5倍的吸收率，并且比通过Caco-2细胞的10um微颗粒的吸收高6倍。在类似的研究中，纳米颗粒成功地穿透大鼠肠道环模型的整个粘膜下层，而微米颗粒主要定位在上皮衬里。这表明控制粒度大小可以在一定程度上调节颗粒在人体内的分布。药物释放也受颗粒尺寸的影响。较小的颗粒具有较大的表面积/体积比；因此

8、，与小颗粒结合的大多数药物将聚集在颗粒表面处或附近，这吏得药物能够更快速的释放。相比之下，较大的颗粒具有大的内腔，这种结构允许每个颗粒包封更多的药物并且给予较慢的释放。因此，粒径的控制提供了调节药物释放速率的手段。较小的颗粒在储存，运输和分散期间也具有较大的聚集风险。聚合物降解也可以受颗粒尺寸的影响。例如，发现PLGA降解的速率随着由该聚合物制成的颗粒尺寸增加而增加。据信这个过程是由于PLGA降解产物在较小的纳米颗粒中通过较短距离扩散，而较大颗粒的聚合物基质因此增加释放时间，并且还可能导致聚合物材料的自催化降解。因此，我们可以假设较大的颗粒将有助于聚合物更快的降解以及药物释放。纳米颗粒的表面性

9、质药物与常规载体的结合导致药物生物分布特征的改变，因为主要递送目标是单核吞噬细胞系统（MPS）,例如肝，脾，肺和骨髓。当通过来自循环的吞噬细胞对纳米颗粒进行清除，和静脉注射时，纳米颗粒可以被宿主免疫系统识别。除了纳米颗粒的尺寸，纳米颗粒疏水性决定该表面结合的血液组分（例如调理素）水平。因此，疏水性影响纳米颗粒的体内生物进程。实际上，一旦在血流中，表面未修饰的纳米颗粒（常规纳米颗粒）将被MPS快速调理和大量清除。为了增加药物靶向递送的成功率，有必要将调理作用将至最小，并延长纳米颗粒在体内的循环。这可以通过用亲水性聚合物/表面活性剂涂覆纳米颗粒或用具有亲水特性的生物可降解共聚物例如聚乙二醇（PEG

10、）,聚环氧乙烷，聚唑，泊洛沙胺和聚山梨醇酯80（吐温80）配制纳米颗粒来实现。研究表明PEG在纳米颗粒表面能够有效防止补体的发生和其他血清因素的调理作用。具有刷状结构和中间构型的PEG分子更能减少吞噬作用和补体激活，由具有蘑菇状结构的PEG表面能够有效的作为补体激活剂，并促进有利的吞噬作用。纳米颗粒的Z电位通常用于表征纳米颗粒的表面电荷性质。它反映了颗粒的电势，并受颗粒的组成和其所在的分散的介质的影响。具有高于30mV的Z电位的纳米颗粒被认为在悬浮液中是稳定的，因为表面电荷可以防止颗粒的聚集。Z电势还可以用于确定带电的活性材料是否包封在纳米颗粒的中心内或表面上药物装载纳米输送系统应该具有高的药

11、物负载能力，从而减少用于施用的基质材料的量。药物装载可以通过两种方法完成。掺入方法需要在纳米颗粒制备时掺入药物。吸附/吸收方法需要在纳米颗粒形成后吸收药物；用浓缩的药物溶液孵育纳米载体来实现。药物装载和包载效率取决于药物在赋形剂基质材料（固体聚合物或液体分散剂）中的溶解度，与基质组成，分子量，药物-聚合物相互作用和末端官能团的存在（即酯或羧基）。对于一些纳米颗粒制剂，选择的聚合物是PEG，其对药物负载和相互作用具有很小或没有影响。此外，纳米颗粒包封的大分子，药物或蛋白质当它们在等电点（pI）或接近其等电点（pI）负载时显示出最大的负载效率。对于小分子，研究表明药物和基质材料之间的离子相互作用可

12、以非常有效地增加药物负载。药物释放在开发纳米颗粒递送系统时考虑药物释放和聚合物生物降解是重要的。一般来说，药物释放速率取决于：（1）药物溶解度；（2）表面结合或吸附的药物的解吸;（3）药物通过纳米颗粒基质扩散;（4）纳米颗粒基质侵蚀或降解;（5）侵蚀和扩散过程的组合。因此，颗粒基质的溶解度，扩散和生物降解决定了释放过程。在纳米球中，药物均匀分布，药物释放通过基质的扩散或腐蚀发生。如果药物的扩散快于基质侵蚀，则释放机制主要由扩散过程控制。显然，掺入的方法对释放曲线具有一定的影响。如果药物通过掺入方法加载，则该系统具有相对小的爆发效应和持续释放特性。如果纳米颗粒被聚合物涂覆，则通过药物从聚合物膜的扩散来控制释放。膜包衣作为药物释放屏障;因此，药物在聚合物膜中或在聚合物膜中的溶解度和扩散成为药物释放的决定因素。此外，释放速率也可以受药物和辅助成分之间的离子相互作用的影响。当被包埋的药物与辅助成分相互作用时，可以形成较少水溶性的复合物，这可以减缓药物释放-几乎没有爆发释放效应（Chen等人，1994）。然而，如果将辅助成分例如环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物（PEO-PPO）添加到壳聚糖中，由于PEO-PPO与壳聚糖的竞争性静电相互作用，