药物发现和药物筛选

1、关于药物发现与药物筛选第一张，PPT共四十六页，创作于2022年6月2一、药物研究的基本过程药 物 发 现 起始阶段，寻找探索临床前研究 制剂、药效、毒理 程序化研究临 床 研 究 临床资料临 床 应 用 应用资料积累第二张，PPT共四十六页，创作于2022年6月新药研发技术路线药物靶点研究活 性 化 合 物候 选 药 物化学结构优化临床前研究I 期临床研究IV临床 上 市新药发现新 药临床研究新药上市中药成分配伍研究天然产物研究筛选模型研究药物活性筛选新药设计药物制剂研究药物代谢研究药物疗效研究药物制备研究质量标准研究药物安全评价II 期临床研究III期临床研究中药新药研究 具有优势的领域；

2、 与国外同步发展的领域第三张，PPT共四十六页，创作于2022年6月4二、药物发现的基本规律方式途径举例偶然发现 生产、生活奎宁、强心甙、医疗实践丙戊酸钠、醋氨酚、研究过程青霉素、主动寻找 （药物筛选）理论指导扎那米韦、中药 定向研究半合成抗生素药物筛选全新药物 第四张，PPT共四十六页，创作于2022年6月5三、药物发现的基本特点方式特点优缺点偶然发现 有效不可控过程直接无规律可循机遇偶然事件主动寻找 （药物筛选）发挥人类优势随机事件，规模效应借助有利条件过程可控、条件可控选择特定目标绩效/工作 比低第五张，PPT共四十六页，创作于2022年6月6新药的类型和发现的特点类型 创新特点 发现途

3、径 创新产品 新型制剂 剂型研究复方配伍 理论研究 新适应症 药物筛选部分创新药物 优化结构提高疗效 定向筛选机理相同结构不同 定向研究同样机制用途不同 药物筛选创新药物 新靶点，新化合物 新靶点，已知化合物 随机筛选已知靶点，新化合物 第六张，PPT共四十六页，创作于2022年6月7药物发现的技术概览生产生活医疗实践定向筛选计算机辅助筛选高通量筛选超高通量筛选药物设计药物发现样品制备组合化学天然产物药理研究生物技术生物信息第七张，PPT共四十六页，创作于2022年6月8四、药物筛选的基本概念药物筛选 采用适当的方法，对可能作为药物使用的 物质（样品）进行生物活性、药理作用及 药用价值的评价过

4、程。作用评价筛选方法（模型）药用样品发现药物第八张，PPT共四十六页，创作于2022年6月9五、药物发现简史 药物起源 1神农尝百草的传说 神农乃教民播种五谷尝百草滋味当此之时，一日而遇七十毒。淮南子 务修训 神农氏以赭鞭鞭草木，始尝百草始有百药。史记 补三皇本纪第九张，PPT共四十六页，创作于2022年6月10药物发现简史 药物起源 2 大约古人一有病，最初只好这样尝一点，那样尝一点，吃了有毒的就死，吃了不相干的就无效， 有的竟吃到了对症的好起来，于是知道这是对于某些病痛的药。这样积累下去，乃有草创的记录，后来渐成庞大的书，如本草纲目就是。鲁迅南腔北调集经验 第十张，PPT共四十六页，创作于

5、2022年6月11药物发现简史 现代药理学 1优势和局限性扩大药物筛选范围和规模 降低药物研究的风险种属差异和病理变化的特殊性技术要求高，病理模型有限 实验动物的应用正常动物模型病理动物模型 自发性病理动物模型 实验性病理动物模型第十一张，PPT共四十六页，创作于2022年6月12药物发现简史 现代药理学 2 组织器官实验、分子药理药理学、细胞生物学机能实验药物作用机理研究病理机制研究 药理作用选择性研究优势和局限性减少筛选药物用量提高筛选效率 减少动物用量和实验干扰种属差异和病理变化的特殊性观察指标局限和手工操作过程第十二张，PPT共四十六页，创作于2022年6月13药物发现简史 高通量药物

6、筛选 基本特点微量化（反应体系、样品用量）自动化（自动操作系统）大规模（数千数万/日）分子细胞模型（分子靶点）计算机管理（生物信息、数据处理）样品库（大量样品）优势和局限性高效、低耗自动化程度高 机理明确、结果误差小信息量大、比较范围大药理作用不明确第十三张，PPT共四十六页，创作于2022年6月14药物发现简史 药物筛选方法比较 原始方法现代方法高通量筛选观察对象人动物细胞、分子筛选规模零散小规模1000/日筛选方向随机定向随机/一药多筛样品用量不定15克15微克结果特点直接药效明确机理明确第十四张，PPT共四十六页，创作于2022年6月15药物发现简史 药物筛选方法比较 原始方法现代方法高

7、通量筛选基本技术人体反应动物实验自动化作用类型药效学实验药效学分子靶点理论基础临床医学药理学反向药理学筛选形式不定简单重复系统筛选结果评价治疗作用药理作用作用机理第十五张，PPT共四十六页，创作于2022年6月16六、高通量药物筛选概念什么是高通量药物筛选？ 高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评价方法（模型），通过自动化手段，对大量样品进行生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。高通量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。 第十六张，PPT共四十六页，创作于2022年6月17高通量药物筛选理论基础传统药理学研究反向药理学研究动物模型药物作用分子靶点药效学筛选活性化合物活性化合物作

8、用机理研究分子细胞水平研究药效学研究 作用机理研究疾病相关动物模型研究药 物 开 发 研 究第十七张，PPT共四十六页，创作于2022年6月18现代药物发现的理论基础药理学与反向药理学 传统药物的传统理论现代药物的药理学基础指导新药发现基于靶点的药物发现反向药理学尚未成熟由点到面的认识缺乏规律性认识由靶点到效应的规律认识不足PharmacologyPharmacology第十八张，PPT共四十六页，创作于2022年6月19七、药物靶点及其研究现状药物靶点的定义 所谓药物靶点，简单的定义就是指那些能够与特定药物特异性结合并产生特定作用（主要是指调节生理功能，改变病理过程，缓解疾病症状，治疗疾病等

9、作用）的生物大分子或特定的生物分子结构。 在上述定义中有两个重要的前提条件，即药物和药物作用。没有药物存在或没有认识药物作用之前，利用上述定义判断药物靶点就不适用了。因此，发现新的药物靶点需要在理论上和实验方面给予全面的研究和认识。这也是当前许多研究人员面对人类基因组研究的成就盲目乐观的主要原因。第十九张，PPT共四十六页，创作于2022年6月20药物靶点及其研究现状药物药物 靶点生理调节解除疾病药物靶点数据库： file:/E:药物靶点数据库Drug%20Target%20Database.htm第二十张，PPT共四十六页，创作于2022年6月21已知药物靶点药理学分类Drews J, Ry

10、ser S. The role of innovation in drug development. Nat Biotechnol. 1997 Dec;15(13):1318-9. 靶点类型 Types of drug targets NoBacterial Infections （BACTERIA）24Blood and Bloodforming Organs 24Fungal Infection （FUNGAL）5Gastrointestinal Function 14Hormones and Hormone Antagonists 46Immunomodulation 16Inflamm

11、ation 36Neoplastic diseases 38Parasitic Infections (malaria / protozoal/ helminthiasis) （PARASITICS）19Renal and Cardiovascular Functions 39Synaptic and Neuroeffector Junctional Site and Contract Nervous System 41The Vitamins 10Uterine Motility 8Viral Infections （VIRUS）10Total （microbe targets: 58 17

12、.6%; human: 82.4% ）330第二十一张，PPT共四十六页，创作于2022年6月22Figure 3. Molecular targets of drug therapy. Classification according to biochemical criteria. Based on a modern standard work of pharmacology, the molecular targets of all known drugs that have been characterized as safe and effective have been colle

13、cted and listed according to their biochemical nature (62). Jrgen Drews. Drug Discovery: A Historical Perspective. Science 2000; 287 (5640): 1960-1964 已知药物靶点生物学分类第二十二张，PPT共四十六页，创作于2022年6月234. 药物靶点与新药发现关于药物靶点概念错误 导致药物研究投入增大。成功率降低 药物靶点；候选靶点；潜在靶点； 功能蛋白药物靶点特异性靶点，主导靶点，优势靶点，非特异靶点第二十三张，PPT共四十六页，创作于2022年6月2

14、4药物靶点的基本特点药物靶点根据目前已经认识的约500种药物靶点进行分析，药物靶点必须具备的生物学特征主要表现在以下方面：a、属于生物学大分子（通常为蛋白质），可以单独存在或形成聚合体存在；b、具有可以与其他物质（主要是外源性或内源性小分子物质）相结合的部位或位点；c、该物质的结构可以发生变化，而且是在与小分子结合后发生变化，正常情况下，这种变化通常是可逆的；第二十四张，PPT共四十六页，创作于2022年6月25药物靶点的基本特点药物靶点d、该大分子可以通过结构的变化，在生理条件下发挥生理调节功能，引起机体某些功能或表现的变化；e、该物质结构状态变化产生的生理效应在复杂调节过程或作用通路中具有

15、主导作用； f、病理条件下该物质的表达、活性、结构或特性可以发生变化，这种变化可以是原发性，也可以是继发性的。g、在体内可能存在内源性与之结合的小分子（内源性配基）或外源性配基，其配基的作用已经被认识。第二十五张，PPT共四十六页，创作于2022年6月26药物靶点及其研究现状药物靶点的分类药物靶点：能够与特定药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用的生物大分子或生物分子结构。候选药物靶点：符合药物靶点的基本特点，但还没有发现特异的药物的生物大分子或生物分子结构。 潜在药物靶点：部分符合候选靶点的条件。第二十六张，PPT共四十六页，创作于2022年6月27药物靶点及其研究现状以上条件基

16、本上摆脱药物和作用的限制，可以通过对生理条件下的物质信息进行分析，然后判断是否可以确定为药物靶点。但是仍然不能保证符合条件的位点就一定是药物靶点，仍然需要对其进行多方面的研究。对于全部或部分满足以上要求的蛋白质或其他生物大分子，可以作为候选药物靶点进行研究，特别是需要进行生物学的实验研究。以上药物靶点的基本条件实际上并不能反映药物靶点的生物学特征，通过生物信息学技术和方法，对已知靶点的规律性分析，发现更多新的靶点生物学特征，如结构特征，氨基酸序列特征等，将会有利于促进药物靶点的发现。第二十七张，PPT共四十六页，创作于2022年6月28八、样品数据库信息表第二十八张，PPT共四十六页，创作于2

17、022年6月29高通量筛选的规模96 孔微板384孔微板1536孔板第二十九张，PPT共四十六页，创作于2022年6月30963848641536第三十张，PPT共四十六页，创作于2022年6月31高通量药物筛选成本第三十一张，PPT共四十六页，创作于2022年6月32九、高通量药物筛选基本程序模型优化Assay Optimization建立模型Assay Development活性筛选Screening分析技术Assay Technologies分析方法微量化Assay Miniaturization筛选结果Profiling活性化合物Quality Leads样品准备Compound Ar

18、chive第三十二张，PPT共四十六页，创作于2022年6月33高通量药物筛选一般过程初 筛复 筛深入筛选新药开发临床前研究临床研究活性化合物Active Compounds确证筛选活性样品Hits先导化合物Lead compounds候选药物Candidate第三十三张，PPT共四十六页，创作于2022年6月34十、 先导化合物评价(Evaluation of lead compounds) 活性评价： 分子细胞功能评价 生理作用评价 药理学作用评价 病理条件下评价第三十四张，PPT共四十六页，创作于2022年6月35先导化合物评价（2）(Evaluation of lead compoun

19、ds)系统评价：靶点作用强度靶点选择性相应作用表现ADME/T品质已知同类研究地位整体动物实验观察第三十五张，PPT共四十六页，创作于2022年6月36十一、关于筛选模型(The model of drug screening)筛选模型的基本要求：与人类疾病相同和相近的病因、症状；有明确的观察指标良好的可操作性筛选模型的局限性，种属差异，病因差异，环境差异，症状差异，药物反应差异筛选模型的研究方向反映人类疾病病因、症状的动物模型反映药物作用的动物模型非动物模型第三十六张，PPT共四十六页，创作于2022年6月37十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discover

20、y)以化合物为中心的药物设计（compound-centered drug design） 一个化合物通过多种方法中的一种进行鉴别，并探讨其生物学特征，如果该化合物表现出理想的药物活性，即可进入进一步的开发。 第三十七张，PPT共四十六页，创作于2022年6月38十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery)以化合物为中心的药物设计天然及合成的化合物天然配体的类似物第三十八张，PPT共四十六页，创作于2022年6月39十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery)以靶点为中心的药物设计（target-centere

21、d drug design）是目前应用更为普遍的模式，其第一步是确定假定的药物靶点。潜在的靶点可能是一个参与病程的受体，一种发挥关键作用的酶，或者是疾病通路中的另外一种重要的生物分子。一旦靶点确定，研究人员就开始寻找与靶点相互作用的化合物，如激动剂、拮抗剂、调节剂。 第三十九张，PPT共四十六页，创作于2022年6月40十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery)以靶点为中心的药物设计（target-centered drug design）高通量筛选组合化学基于结构的药物设计先导物的优化第四十张，PPT共四十六页，创作于2022年6月41十二、筛选策略研究(Strat