(药理学课件)第二十章解热镇痛抗炎药

1、第二十章解热镇痛抗炎药药理教研室董晓霞第1页，共42页。教学目的 掌握：解热镇痛药抗炎药的共性作用和作用机制；阿司匹林的药理作用、临床应用、不良反应； 熟悉：苯胺类的药理作用、临床应用、不良反应。了解：其它解热镇痛抗炎药的作用、用途和不良反应。 第2页，共42页。第一节 概述 解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物，又成为非甾体抗炎药（NSAIDs）或阿司匹林类药物。这类药物不仅临应床用广泛，且都进入家庭，其临床地位较重要。阿司匹林甾体化合物第3页，共42页。 共同作用机制：抑制体内环氧化酶（COX）活性，减少局部前列腺素（PG ）合成。 药理作用：解热、镇痛、

2、抗炎、抗风湿、其他（抑制血小板聚集、抗肿瘤、预防和延缓阿尔茨海默病、延缓角膜老化等）。第4页，共42页。附图：解热镇痛抗炎药的作用部位示意图第5页，共42页。COX-3已被发现，其作用有待进一步研究。COX 概念 花生四烯酸炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素.细胞因子有丝分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2 血栓素 A2 前列环素 前列腺素E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾)第6页，共42页。1. 解热作用第7页，共42页。 氯丙嗪 阿司匹林 药物类别 抗精神病药 解热镇痛抗炎药效应 抑制体温调节 解热机制 直接抑制体温调节中枢 抑制PG的合成和释放特点

3、1环境温度低-降温 只降发热体温 可降发热、正常体温 不降正常体温 2高温环境升温用途 低温麻醉、人工冬眠（降温） 解热附表：氯丙嗪与阿司匹林作用特点比较第8页，共42页。 组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放 组胺、缓激肽 PG 感觉神经末梢 致痛痛觉增敏致痛（） 解热镇痛药*注：镇痛部位主要在外周，仅有部分NSAIDs在中枢产生镇痛作用。对直接刺激感觉神经末梢引起的疼痛（如内脏绞痛、创伤性锐痛）无效。2. 镇痛作用致痛第9页，共42页。吗 啡阿司匹林 药物类别 镇痛药解热镇痛抗炎药 作用强度作用部位作用机制 作用特点临床应用不良反应直接兴奋阿片受体抑制炎症局部PG的合成 强镇痛中等镇

4、痛各类疼痛慢性钝痛比急性锐痛好创伤剧痛、内脏绞痛无效慢性钝痛有效（伴PG增多的炎性疼痛）缓解其他药无效的剧痛易成瘾，呼吸抑制安全性大，无耐受、无成瘾 缓解慢性钝痛 中枢主要在外周附表：吗啡与阿司匹林镇痛作用的比较第10页，共42页。 NSAIDs协同作用（）组胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加损伤性物理、化学、生物因子扩张血管毛细血管通透性增加 致痛扩张血管毛细血管通透性增加 痛觉增敏 炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）3. 抗炎作用PLA2及COX活化第11页，共42页。* 研究进展： NSAIDs还能抑制某些粘附分子的表达；清除过量氧自由基抑制组织损伤；阿司匹林可抑制某些转录因子的表达，抑制

5、炎症基因的转录。*注：NSAIDs可以明显缓解风湿及类风湿性关节炎的症状，但不能根除病因，也不能阻止病程的发展和并发症出现。第12页，共42页。二、常见不良反应1. 消化道不良反应：最常见不良反应，可能与阻断COX-1，使PGs生成减少，胃酸分泌增多有关。同时服用胃黏膜保护药或抗酸药可减轻。2. 皮肤反应：皮疹、瘙痒、荨麻疹、剥脱性皮炎、光敏等过敏反应。第13页，共42页。3. 肾损害：健康个体治疗量很少引起。长期服用可引起低血钠、高血钾、慢性肾炎和肾乳头坏死等，主要由于抑制了PGE2、PGI2等维持肾血流的重要因子生成。4.肝损伤：轻者转氨酶升高，重者肝细胞变性坏死，发生率较低。第14页，共

6、42页。5.心血管反应：长期大量应用可出现心律不齐、血压升高、心悸等，选择性COX-2抑制药发生率高。6.血液系统：几乎都可抑制血小板聚集（阿司匹林引起不可逆反应）、再障、粒细胞缺乏症等。保泰松、吲哚美辛发生再障危险度较大。7.其他： CNS症状：头晕、耳鸣、耳聋等。第15页，共42页。水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚吲哚类：吲哚美辛芳基乙酸类：双氯芬酸芳基丙酸类：布洛芬烯醇酸类：吡罗昔康吡唑酮类：保泰松异丁芬酸类： 舒林酸第二节 非选择性环氧化酶抑制药第16页，共42页。水杨酸 阿司匹林（乙酰水杨酸）（一）水杨酸类-阿司匹林第17页，共42页。 体内过程：1. 口服吸收快，大部分在小肠

7、上部吸收；2. 在体内很快水解成水杨酸，以盐的形式存在，血浆蛋白结合率高（80-90%），分布于全身；3. 在肝代谢，口服大于1g时以零级动力学代谢，t1/2延长（15-30h）。4. 代谢产物经肾脏排泄， 碱化尿液可促其排泄。第18页，共42页。 药理作用与临床应用 1. 解热镇痛抗炎抗风湿 （1）解热镇痛作用强，常用于感冒发热、头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经治疗。（2）为风湿和类风湿性关节炎的首选药。 大剂量使风湿热症状24-48h内好转，可作为急性风湿热鉴别诊断依据。*注：抗风湿时用到最大耐受剂量（3-5g/d），注 意监测血药浓度。第19页，共42页。 2. 抗血栓形成小剂量抑制TX

8、A2生成，较大剂量抑制PGI2生成。临床上采用小剂量（50-100mg）防治血栓形成疾病：缺血性心肌病、心绞痛、进展性心肌梗塞，血管成形术等。环氧化酶PGG2 、PGH2TXA2合成酶PGI2合成酶TXA2血小板PGI2内皮细胞花生四烯酸（AA）第20页，共42页。 3. 其他：（1）降低胆管内pH值，治疗胆道蛔虫病；（2）大剂量促进尿酸排泄，用于痛风；（3）儿科皮肤黏膜淋巴结综合症（川崎病）治疗。 4. 进展：（1）有研究认为老年痴呆症与COX-1过表达有关，服用阿司匹林对老年痴呆有遏制作用；（2）有报道称孕妇血液中TXA2/PGI2比值增高与妊高症和先兆子痫的发生有关，每天服用40-100

9、mg阿司匹林可减少妊高症和先兆子痫的危险。第21页，共42页。 不良反应 1. 胃肠道反应： 最常见，小剂量直接刺激胃粘膜，大剂量刺激延髓催吐化学感受区（CTZ）引起上腹部不适、恶心、呕吐等症状。与抑制COX-1生成PGE2有关，较大剂量引起胃溃疡及胃出血，餐后服药肠溶片，或同服抗酸药、胃粘膜保护药可减轻。 *注：溃疡病患者禁用。 第22页，共42页。正常胃粘膜胃粘膜溃疡第23页，共42页。 2. 凝血障碍： 不可逆抑制环氧酶，抑制血小板TXA2生成；抑制PGI2生成作用弱而可逆，使 TXA2/PGI2下降，抑制血小板聚集。大剂量可抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向（VitK可预防

10、）。 *注：严重肝病、有出血倾向（如血友病、低凝血酶原血症、VitK缺乏症）、产妇和孕妇禁用。第24页，共42页。 3. 过敏反应 可引起荨麻疹、血管神经水肿和过敏性休克。某些哮喘患者用药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”，因抑制PG生成，造成花生四烯酸生成白三烯及其他酯氧酶代谢产物增多所致。治疗用抗组胺药和糖皮质激素，肾上腺素无效。 *注：哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹患者禁用。第25页，共42页。 4. 水杨酸反应： 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力减退，总称水杨酸反应。严重者呼吸困难、高热、脱水甚至酸碱平衡紊乱。 *处理：立即停药，静注碳酸氢钠碱化尿液，加速水

11、杨酸排泄。第26页，共42页。 5. 瑞夷综合征（Reyes syndrome） 儿童病毒感染如流感、水痘等使用阿司匹林易引起急性肝脂肪变性-脑病综合症（ Reye 综合症），以肝衰竭合并脑病为突出表现。 *注：病毒感染患儿可用对乙酰氨基酚代替阿司匹林。 6. 对肾脏的影响 对老年人、心、肝、肾功能损害的患者易引起，可能由于取消PG的代偿机制所致。第27页，共42页。（二）苯胺类-对乙酰氨基酚（扑热息痛） 本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分。常用剂量较安全，若剂量过大可致肝毒性。对乙酰氨基酚 对氨苯乙醚非那西丁第28页，共42页。药理作用及临床应用： 作用主要在中枢，解热镇痛作用与阿司匹林

12、相似，几乎无抗炎抗风湿作用。临床上主要用于退热和镇痛，不宜用阿司匹林的患者尤其适用。第29页，共42页。作用特点：1、口服易吸收。 2、非处方药，临床用于解热镇痛。各种慢性钝痛及感冒发热， 小儿退热首选；及对阿司匹林 不能耐受者或过敏者。 3、解热镇痛作用强而持久，抗风湿作用较弱。对中枢PG合成的抑制作用强，对外周的抑制作用弱。4、不良反应少，对胃无刺激性。大剂量长期应用可致严重的肝、肾损害。第30页，共42页。（三）抗炎有机酸类-吲哚美辛（消炎痛）最强的COX抑制剂之一；有显著的抗炎及解热镇痛作用。主要治疗急性风湿性和类风湿性关节炎和强直性脊柱炎，对癌性发热及其他不易控制的发热常能见效。不良

13、反应多且严重。因此，一般不用作常规解热镇痛药，仅用于其它药物疗效不显著的病例。第31页，共42页。布洛芬具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。胃肠反应较阿司匹林少，病人易于耐受。布洛芬缓解胶囊芬必得 吡罗昔康、美洛昔康抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，耐受好。优点：血浆t1/2长（36-45h），用药剂量小。 第32页，共42页。抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。临床可用于治疗风湿及类风湿性关节炎，强直性脊柱炎。另外保泰松有促进尿酸排泄的作用，可用于急性痛风。 不良反应较多，已少用。吡唑酮类-保泰松、羟基保泰松第33页，共

14、42页。第三节 选择性环氧酶-2抑制药 研究进展： COX-1、COX-2既为结构酶、又为诱导酶；既参与生理过程调节，也参与病理过程演变。选择性COX-2抑制药可减轻对COX-1抑制，减少胃肠道不良反应；同时增加了心血管不良反应。近年来对选择性COX-2抑制药的利弊问题存在争议，需综合考虑药物带来的利益和风险。第34页，共42页。选择性COX-2抑制药，抗炎作用强，不良反应少。常用于类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗。尼美舒利（nimesulide）第35页，共42页。抑制 COX-2作用强于 COX-1，不影响TXA2合成。抗炎作用强，有解热镇痛作用。用于缓解风湿、类风湿关节

15、炎、骨关节炎的治疗，也用于术后镇痛、牙痛、痛经。不良反应较小，有肝毒性的报道。对COX-1影响小，对胃肠道、肾脏、血小板功能影响小。对有血栓形成倾向者应慎用。心血管副作用：增加白细胞血管内皮黏附、心肌梗死和心性猝死、心脏血栓形成等。塞来昔布（celecoxib）第36页，共42页。 万络（罗非昔布）由默克公司于上世纪90年代推出，因能避免传统镇痛药引起的胃肠出血副作用，一度畅销全球。但后来有研究证实，服用万络后，出现心脏病、卒中和其他严重不良反应的风险成倍提高。默克公司迫于压力于2004年9月在全球范围内停售万络，随后陷入一连串法律纠纷和诉讼案。第37页，共42页。常用解热镇痛抗炎药复方制剂 成分与含量（g/片）名称 乙酰 非那 氨基 盐酸伪 咖啡 苯巴 氯苯 用法 水杨酸 西丁 比林 麻黄碱 因 比妥 那敏复方阿司 0.22 0.15 0.035 1-2片/次匹林片(APC) 3次/日复方氯苯 0.2268 0.162 0.0324 0.002 同上 那敏片氨啡咖片 0.15 0.1 0.03 同上去痛片 0.15 0.15 0.05 0.015 同上银得菲 0.325 0.03 0.002 同上第38页，共42页。 氨酚待因片：为对乙酰氨基酚和可待因组成