药物代谢动力学

1、药物代谢动力学 pharmacokinetics1药物代谢动力学研究内容1、药物的体内过程：药物的吸收、分布、代谢、排泄2、体内药物浓度随时间变化而变化的规律，并利用这种规律科学地计算出药物剂量，以获得良好疗效，防止或减少不良反应的发生2第一节药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式（一）滤过属于被动转运（二）简单扩散（被动扩散）1、简单扩散是绝大多数药物通过生物膜的方式2、简单扩散特点3、离子障3弱酸性药物 弱碱性药物HA H+ + A- BH+ H+ + B H+ A - H+ BKa= Ka= HA BH+ A - BpKa=pH-log pKa=pH-log HA BH+ A - B

2、pH- pKa=log pH - pKa=log HA BH+ A- BH+10pH-pKa= 10pKa-pH= HA B当pH=pKa，HA=A- 当pH=pKa， BH+ =B4pKa：50%的药物离子化时溶液的pH值当溶液的pH 以数学值增减时，药物的离子化程度以指数值相应变化弱酸性药物易于在胃中吸收、弱碱性药物易于在肠中吸收5溶液pH 的微小变化，可明显改变药物的离子化程度由于细胞内外pH 的差别，弱碱性药物细胞内液浓度较高，弱酸性药物细胞外液浓度较高6弱碱性药物易进入细胞内弱酸性药物在细胞外液中浓度高cellpH7.0细胞间液pH7.4cell7pH对水杨酸解离的影响8（三）载体转

3、运1、载体转运特点：选择性、饱和性、竞争性2、载体转运方式（1）主动转运：耗能（2）易化扩散：不耗能，属于被动转运9二、影响药物通透细胞膜的因素通透量（单位时间分子数）=（C1-C2）*面积*通透系数/厚度包括药物解离度、体液pH值、膜两侧药物浓度差、膜面积、药物分子脂溶度、细胞膜厚度、血流量（血管收缩或舒张）等10第二节药物的体内过程一、吸收（一）口服1、影响因素2、首关消除（二）吸入（三）局部用药（四）舌下给药（五）注射给药11二、分布（一）血浆蛋白结合率D+P DPDP/DP =KDDP/PT=D/（KD+D）（PT为血浆蛋白总量）12酸性药物白蛋白碱性药物1酸性糖蛋白、球蛋白、白蛋白结

4、合是可逆的结合型暂时失去活性结合型不易跨膜转运特异性低，可饱和，有竞争现象13（二）器官血流量再分布（三）组织细胞结合（四）体液的pH和药物的解离度（五）体内屏障1、血脑屏障2、胎盘屏障3、血眼屏障14三、代谢（一）药物代谢的作用1、代谢后失活或药效降低2、代谢后毒性增强3、转变为具有活性的药物（二）药物代谢部位（三）药物代谢步骤1、I相反应2、II相反应15氧化：硫氧化、氮氧化、环氧化还原：硝基还原、羰基还原、偶氮还原水解：酰键水解、酯键水解结合类型：葡萄糖醛酸、甘氨酸、牛磺酸16（四）细胞色素P450单氧化酶系DH+NADPH+H+O2 DOH+H2O+NADP+药物代谢酶特点：专一性低、

5、活性有限、存在竞争抑制现象、个体差异大、活性易受其他物质影响（五）药物代谢酶的诱导及抑制1、药物代谢酶诱导剂2、药物代谢酶抑制剂3、自身诱导17四、排泄（一）肾脏排泄1、肾小球滤过2、肾小管分泌3、肾小管重吸收肾脏排泄特点：极性高、水溶性大者易于排出改变尿液pH可改变排泄速度近曲小管主动转运的药物有竞争现象排泄速度与量受肾功能影响1819（二）消化道排泄（肝肠循环）（三）其他途径的排泄20第三节房室模型房室模型一室模型二室模型三室模型21第四节药物消除动力学药物消除过程中血药浓度的衰减规律一级消除动力学Ct=C0e-ketKe：消除速率常数二、零级消除动力学Ct=-k0t+C022一级消除动力

6、学药物消除速率与血药浓度成正比（线性动力学），体内药物按恒比消除单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；单位时间内实际消除的药量随时间递减；t1/2恒定；大多数药物以一级动力学消除23零级消除动力学药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按恒速（恒量）消除t1/2非恒定，随C0的增减而延长或缩短单位时间消除的药量相等剂量增加，连续多次给药血药浓度超比例上升，易蓄积中毒24混合消除动力学dC/dt=-Vmax*C/(Km+C)当Km C时，为一级动力学消除当C Km时，为零级消除动力学25第五节体内药物的药量-时间关系一、一次给药的药-时曲线下面积峰浓度达峰时间曲线下面积2627二、多次给药的稳态血浆

7、浓度稳态浓度28多次以恒定间隔给药，经5个t 1/2达Css At=A0（1- e-ket） At=A01- (1/2)n 29 Ass=Dm + Asse-ket Dm Dl = Ass = 当给药间隔时间为t1/2时 1-e-ket Dm Dm Dl = = = 2Dm 1-e-0.693 0.5每隔一个t1/2 给药，采用首剂加倍的Dl可使血药浓度迅速达到Css30单次给药，经5个t 后，仅残存3%的剂量。 0.693 At = A0e-ket, ke = , t = n t1/2 t At=A0e-0.693 n = A0(1/2)n31连续恒速给药，仍需经5个t 1/2达Css32病

8、情危急，则用负荷剂量RA=RE=CssCL=CssVdKe , Ass= Css Vd RA RA RA .1.44t1/2 Css = = = Vd.ke Vd.0.693/t1/2 Vd RA RA Dl = Ass= CssVd = = = 1.44 t1/2 RA Ke 0.693/t1/2在静脉滴注开始时，将第一个t1/2内静滴量的1.44倍的剂量静脉推注，然后开始恒速静滴，可即刻达到Css.33第六节药物代谢动力学重要参数一、消除半衰期（ t1/2 ）一级消除动力学 t1/2=0.693/ke，为固定数值零级消除动力学t1/2=0.5C0/k0二、清除率（CL）CL = ke .Vd34三、表观分布容积（Vd）意义反映药物在体内的分布情况, Vd值越大，药物进入组织越多；间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；可推算预达某一血药浓度所需的药物总量35四、生物利用度 A(进入体循环的量) F = 100% D（口服剂量）绝对生物利用度相对生物利用度36药物吸收入血的相对量：常用AUC衡量 口服等量药