医学专题药学zjm-2011本-缺血-再灌注

1、Coronary artery stents in Atherosclerosis 2021/7/20 星期二1第十二章缺血-再灌注损伤（Ischemia Reperfusion Injury，IRI）2021/7/20 星期二2简 史认识就从这简单现象开始1年，Sewell 结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡.年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重2021/7/20 星期二3临床背景溶栓疗法器官移植体外循环PTCA冠脉搭桥治疗手段的改进2021/7/20 星期二4氧反常钙反常pH反常低氧/缺氧正常氧供无钙含钙损伤

2、加重酸中毒纠正酸中毒基础实验：pH paradox oxygen paradox calcium paradox2021/7/20 星期二5 缺血-再灌注损伤概念 ： (ischemia-reperfusion injury). 缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象从实践到理论的总结2021/7/20 星期二6第一节 原因和条件组织器官缺血后恢复血液供应 休克时微循环的疏通 冠脉痉挛缓解 心脑肺复苏 溶栓疗法 术后 动脉搭桥 PTCA体外循环 器官移植 断指再植一、原 因. 2021/7/20 星期二7二、条件 1、缺血、缺氧时间 2、

3、需氧程度 3、侧支循环 4、再灌注条件：2021/7/20 星期二8自由基的作用钙超载白细胞的作用第二节 IRI的发病机制2021/7/20 星期二9自由基的作用（一）自由基的基本知识1.自由基的概念和类型2.氧自由基的分类3. 氧自由基产生4.氧自由基的清除2021/7/20 星期二10（一）自由基的基本知识1.自由基的概念和类型一、自由基的作用 自由基 (free radical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。化学性质活泼氧化性强半衰期短种类：氧自由基 脂性自由基 cl. CH3. NO.等2021/7/20 星期二11 氧自由基（Oxygen free

4、radical，OFR） 以氧为中心的自由基称为氧自由基。 超氧阴离子自由基（Superoxide anion, ）羟自由基（Hydroxyl radical, OH）O2氧自由基2.氧自由基的分类2021/7/20 星期二12 3. 氧自由基产生（Production of oxygen free radical）O2O2eO2 OH + H2O 3e3H+2eO2 H2O2 2H+4eO2 2H2O4H+2021/7/20 星期二134.氧自由基的清除（）低分子清除剂细胞内外水相：半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽细胞脂质：Vit E、 Vit A胞浆：还原性辅酶2021/7/20 星期二14

5、超氧化物歧化酶( SOD )过氧化氢酶(CAT)过氧化物酶（2）酶性清除剂2021/7/20 星期二15 （二）缺血再灌注时自由基生成增多机制 黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞呼吸爆发 线粒体单电子还原增多 儿茶酚胺自氧化增强2021/7/20 星期二161. Increase xanthine oxidase (XO) in VEC缺血 ATP Ca2+超载 Ca2+依赖性蛋白酶 2021/7/20 星期二17 白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸爆发(Respiratory Burst )。 2、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧再灌注时，补体激活，趋化作用，吸引和激活白细胞2021/7/

6、20 星期二183、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加Ca2+进入线粒体氧经单电子还原O-2 缺氧 MnSOD 2021/7/20 星期二19缺氧交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多代偿调节作用氧化产生氧自由基4、儿茶酚胺的自身氧化2021/7/20 星期二20儿茶酚胺Adr甲基转移酶单胺氧化酶香草扁桃酸（正常代谢）肾排出应激时80%肾上腺素红O-22021/7/20 星期二21（三）自由基的损伤作用2021/7/20 星期二221、 膜脂质过氧化增强： 细胞膜结构破坏 促进自由基生成2021/7/20 星期二232. 蛋白质失活： 结构蛋白 功能蛋白 2021/7/20 星期二243.

7、DNA损伤2021/7/20 星期二25自由基的作用钙超载白细胞的作用IRI的发病机制2021/7/20 星期二26(一)细胞内Ca 2+的稳态调节二、钙超载( calcium overload)2021/7/20 星期二27（二）细胞内钙超载的产生机制 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calcium overload） 2021/7/20 星期二28钙超载的机制1 、Na+ -Ca2+异常交换缺氧酸中毒细胞内pH再灌形成细胞内外pH差H+出、Na+入细胞细胞内Na+ 逆向Na+ -Ca2+ 钙超载2021/7/20 星期二29钙超载的机制

8、1 Na+/Ca2+交换异常蛋白激酶C（PKC）活化的影响 （NE增多）2021/7/20 星期二30钙超载的机制2. 细胞膜损伤，通透性 疏松、膜磷脂降解、OFR3. 线粒体受损 ATP生成减少，钙泵障碍2021/7/20 星期二31（二）钙超载引起再灌注损伤的机制促进氧自由基生成加重酸中毒破坏细胞（器）膜线粒体功能障碍激活多种酶2021/7/20 星期二32钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+ATP酶ATP磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶染色体 损伤2021/7/20 星期二33自由基的作用钙超载白细胞的作用IRI的发病机制2021/7/20 星期二34三、白

9、细胞的作用趋化因子和粘附分子诱发了白细胞聚集 机械的阻塞作用和炎症反应失控2021/7/20 星期二35微血管通透性自由基、粒细胞血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质扩血管物质引起无复流现象(no-reflow phenomenon ) 局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象(no-reflow phenomenon ) 。2021/7/20 星期二36细胞损伤中性粒细胞介导的再灌注损伤微血管损伤微血管内血液流变学改变微血管口径改变微血管通透性增加再灌注损伤2021/7/20 星期二37IRI的主要发病

10、机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子氧自由基钙超载细胞损伤缺血O2Ca2+细胞坏死缺血损伤恢复2021/7/20 星期二38第三节 IRI时机体的功能及代谢变化2021/7/20 星期二39一、IRI对心功能的影响 再灌注性 心律失常折返性心律失常延迟后除极室颤 心功能 变化 心肌舒缩 功能降低心肌顿抑myocardial stunning钙超载自由基爆发性生成2021/7/20 星期二40 心肌代谢变化 ATP含量降低ATP合成的前体物质不足缺血心肌对氧利用障碍细胞膜破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤心肌超微结构变化IRI对心功能的影响2021/7/20 星期二411968年由Ames率先报道脑缺

11、血-再灌注损伤。有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。二、脑IRI损伤的变化2021/7/20 星期二42脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑IRI损伤的变化脑能量代谢变化2021/7/20 星期二43脑IRI损伤的变化脑氨基酸代谢变化脑组织学变化兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）脑水肿脑细胞坏死2021/7/20 星期二44三、小肠的IRI粘膜损伤为主要特征:上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤黄嘌呤酶活性高缺血时产生大量自由基2021/7/20

12、 星期二45其它器官IRI 1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤 表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死1978年Modry报道了肺再灌注综合征肺气肿、肺水肿骨骼肌缺血-再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤肝缺血-再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀2021/7/20 星期二46第四节 IRI的防治原则缩短缺血时间采用低压、低温、低pH、低流、低钙、低钠、高钾液再灌注清除自由基减轻钙超载中性粒细胞抑制剂的应用2021/7/20 星期二47本章要点1 掌握缺血再灌注损伤的概念及英语词汇2 掌握缺血再灌注损伤的重要发生机制 3 熟悉心肌、脑缺血再灌注损伤的变化 4 了解其他内容 2021/7/20

13、 星期二48患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体查：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。病例分析为什么在溶栓后出现严重的心律失常?2021/7/20 星期二49 指心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。 “心肌迟呆”，“心肌晕厥”“ 缺血心肌血流恢复与机械功能恢复不匹配。”心肌顿抑（myocardium stunning,MS）2021/7/20 星期二50特点：1).发生于短时缺血/再灌注后 2).心功能障碍是可逆的3).局部心肌血流正常或几乎正常 4).心肌局部能量物质储备降低机制：1) 氧自由