液体制剂LiquidDosageForms混悬剂（suspensions）基本理论和制备工艺

1、1液体制剂 Liquid Dosage Forms 混悬剂（suspensions）基本理论和制备工艺2内容提要基本理论处方组成制备工艺质量要求？主药分散介质附加剂稳定性理论 /流变学基础 晶型转变、晶体生长 电位 稳定剂 介质等 增溶 矫味 着色 防腐 稳 定 剂？ 机械分散 凝聚法粒度大小、粘度适宜；沉降慢、不结块、均匀分散3内容提要概述物理稳定性稳定剂：助悬剂、润湿剂制备质量评价4 难溶性药物 分散介质 液体制剂-混悬剂 固体微粒 粗分散系 非均相 热力学不稳定体系混悬剂（Suspensions） 微粒10m一 概 述 水植物油5适宜制备混悬剂的药物：难溶性药物制成液体制剂；药物的剂量超

2、过了溶解度而不能以溶液剂形式应用；两种溶液混合 药物溶解度降低析出固体药物；缓释作用 注意：毒剧药/剂量小的药物 不宜制成混悬剂混悬剂(suspensions)一 概 述6混悬剂质量要求药物化学性质稳定 使用/贮存期间含量应符合要求；物理性质：粒子沉降速度应很慢； 沉降后不结块，轻摇后迅速均匀分散；微粒大小：根据用途不同有不同要求粘度适宜；外用混悬剂-易于涂布 Suspensions一 概 述7干混悬剂： 粉末状/颗粒状 + 加水分散8化学稳定性物理稳定性沉降与聚结生物学稳定性 混悬剂二. 稳定性 (Stability) 混悬粒子的沉降速度 微粒的荷电与水化 絮凝与反絮凝 结晶增长与转型 分散

3、相的浓度和温度 混悬剂 Suspensions二. 稳定性 (Stability) 混悬剂药物微粒分散度大，表面自由能高 -聚结 重力作用 - 沉降9 沉降 - 微粒受重力作用产生沉降 沉降速度 - Stokes定律： V = 2r2(1-2)g / 9 式中： V-沉降速度 r-微粒半径 1 /2 -微粒/介质 密度； g -重力加速度； -介质的粘度混悬剂-物理稳定性Stability Suspensions增加混悬剂动力学稳定性方法：减小微粒半 径r减小微粒分散介质 间密度差增加介质粘度Stability Suspensions混悬剂-物理稳定性Stability Suspensions

4、10减小微粒半 径 在一定条件下，r值减小至1/2，V 1/4， 增加混悬剂动力学稳定性-降低沉降速度混悬剂-物理稳定性Stability Suspensions灰黄霉素微粒：1 - 70%甘油粘度防止沉降增加介质粘度减小微粒分散介质密度差增加微粒亲水性理论上降低(1-2)近于零可获得最小V值，但实际上很难做到 加入高分子助悬剂11 微粒的荷电与水化电势药物解离/吸附带电阻止聚结水化膜混悬剂-物理稳定性Stability Suspensions12 吸附层：由吸附的带电离子和反离子构成 扩散层：由少数扩散到溶液中的反离构成 双电层(electric double layer) -扩散双电层，即

5、带相反电荷的吸附层和扩散层 -电势(zeta-potential)-双电层之间电位差 +-13双电层结构 加入电解质：可改变双电层 构造/厚度 絮凝-+-+14 絮凝与反絮凝 絮凝(flocculation)： 混悬微粒形成絮状疏松聚集体的过程 -加入的电解质称为絮凝剂 控制-电势2025mV-产生絮凝作用 反絮凝( deflocculation) ：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程 -加入的电解质称为反絮凝剂 混悬剂-物理稳定性Stability Suspensions15絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质性质絮凝混悬剂反絮凝混悬剂沉降速度快慢上清液清浊沉降物容积大小

6、沉降物的性质微粒保留完整的结构，多孔，容易再分散沉降物结块，微粒间无孔隙，不易再分散16微粒间的相互作用（DLVO理论） + B 位 能 P（最低值) -VR（静电斥力）VA（范德华力）VT（总位能）m粒子间距混悬剂-物理稳定性Stability Suspensions微粒稳定性： 微粒荷电-静电斥力 微粒间-范德华引力 S点：引力稍大于斥力-最佳距离 -絮凝状态微粒间距离斥力达到最大- 非絮凝状态强烈吸引-微粒结饼17 微粒增大和晶型转化 微粒增大混悬剂-物理稳定性Stability Suspensions微粒大小与数量不断在变化 -加入抑制剂，阻止结晶的溶解和增长18Ostwald Fre

7、undlich方程式lgS2S1=2RT（1/r2 - 1/r1）式中，S1-半径为r1的药物粒子的溶解度； S2-半径为r2的药物粒子的溶解度； -固体溶质与溶剂间的表面张力； -固体药物的密度 M-分子量； R-气体常数； T-绝对温度。混悬剂-物理稳定性 /微粒增大和晶型转化Stability Suspensionsr2 r1,S2S119无味氯霉素A型B型（有效）无定型（有效）80以上热融后缓慢冷却热融后快速冷却（无效） 晶型转化Stability Suspensions混悬剂-物理稳定性 /微粒增大和晶型转化20 浓度与温度的影响 分散相浓度增加，稳定性下降 微粒碰撞加剧，促进聚集

8、温度升高 介质粘度降低，加速沉降 易引起结晶长大、晶型转变 混悬剂-物理稳定性Stability Suspensions21微粒粒径及其粒度分布：分布范围愈窄愈好；混悬剂中加入适量的亲水胶（如阿拉伯胶、甲基纤维素等）或表面活性剂（如聚山梨酯80等），能够延缓或防止微粒增大 -无味氯霉素混悬剂中Tw80 -增加稳定性多晶型药物： 晶型转化 混悬剂-物理稳定性 Suspensions22三、混悬剂的稳定剂（1）助悬剂（2）润湿剂（3）絮凝剂和反絮凝剂 混悬剂 -稳定剂23助悬剂（suspending agents） 助悬剂-增加分散介质的粘度，降低微粒的沉降速度； -增加微粒亲水性低分子助悬剂 （

9、甘油、糖浆等）高分子助悬剂 （天然：阿拉伯胶、琼脂、海藻酸钠等；合成或半合成：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等）硅酸类 （硅藻土、硅酸铝、硅酸镁铝）触变胶 2%硬酯酸铝在植物油中、六偏磷酸钠 与柠檬酸钠（1:0.81.2)溶液三、混悬剂的稳定剂恒温条件下- 凝胶转变成溶胶 常用助悬剂？24润湿剂 固-气两相结合状态 固-液两相结合状态润湿剂三、混悬剂的稳定剂(humectants/wetting agents)疏水性药物被水润湿 表面活性剂类 溶剂类 25 表面活性剂类常用润湿剂HLB值：711常用润湿剂：聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、 聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆等用量

10、： 0.05%0.5% 三、混悬剂的稳定剂（2）润湿剂 (wetting agents) 溶剂类常用乙醇、甘油等 -渗入疏松粉末聚集体中，置换微粒表面和空隙中的空气，使微粒润湿26（3）絮凝剂(flocculating agent)/ 反絮凝剂(deflocculating agent)同一种电解质-用量不同-絮凝剂/反絮凝剂常用絮凝剂/反絮凝剂： 枸橼酸盐、枸橼酸氢盐 酒石酸盐、酒石酸氢盐 磷酸盐及氯化物(AlCl3)等 电位：2025mv 絮凝 5065mv 反絮凝三、混悬剂的稳定剂27三、混悬剂稳定剂其它附加剂pH调节剂防腐剂矫味剂着色剂28基本理论处方组成制备工艺质量评价混悬剂主药分散

11、介质附加剂稳定性理论 晶型转变、晶体生长 电位 稳定剂、介质等流变学基础 矫味 着色 防腐 稳定剂 助悬剂 润湿剂 絮凝剂与反絮凝剂29复方硫磺洗剂 R 1 : 沉降硫磺 30g 硫酸锌 30g 樟脑醑 250ml 羧甲基纤维素钠 5g 甘油 100ml 4尼泊金乙酯溶液 4ml 蒸馏水 适量 共制成 1000ml主药主药主药助悬剂润湿剂防腐剂 混悬剂处方30复方次碳酸铋混悬液 R2 : 次碳酸铋 50g 颠茄酊 30ml 樟脑醑 250ml 西黄蓍胶 10g 甘油 100ml 橙皮糖浆 200ml 蒸馏水 适量 制成 1000ml 混悬剂处方31四、混悬剂的制备混悬剂的制备工艺 1. 分散法

12、 2. 凝聚法 （1）物理凝聚法 （2）化学凝聚法321. 分散法将粗颗粒药物 粉碎 符合要求的微粒，分散于分散介质中根据药物的亲水性、硬度等选用不同方法四、混悬剂的制备33加液研磨干磨微粒可达到0.15m微粒只能达550m蒸馏水、糖浆、甘油、液体石蜡亲水性药物：氧化锌、炉甘石、碱式硝酸铋、碱式碳酸铋、碳酸钙、碳酸镁、磺胺类等四、混悬剂的制备34硫磺、无味氯霉素润湿剂其它液体研磨疏水性药物：均匀混悬剂四、混悬剂的制备1. 分散法35硬/质重药物“水飞法”上层液体静置 收集沉淀物混悬细+大量水静置药物+适量的水反复下层粗粒混悬剂四、混悬剂的制备1. 分散法研磨362. 凝聚法物理凝聚： 将分子/

13、离子分散药物溶液加入另一分散介质中凝聚成混悬液醋酸可的松1份二甲基甲酰胺3份（60）溶解10以下蒸馏水20份剧烈搅拌过滤溶液混悬混悬剂微粒四、混悬剂制备凝聚372. 凝聚法化学凝聚：用化学反应将两种药物生成难溶性药物微粒，再混悬于分散介质中磺胺嘧啶水混悬液氢氧化钠溶液溶解枸橼酸钠与枸橼酸溶液不断搅拌糖浆、尼泊金乙醇液、水溶液摇匀混悬剂微粒四、混悬剂制备38五、混悬剂的质量评定（1）微粒大小（2）沉降体积比（3）絮凝度（4）重新分散性（5）电位（6）流变学特性39（1）微粒大小与分布 质量、稳定性；药效、生物利用度测定方法： 显微镜法 库尔特计数法 浊度法 光散射法 漫反射法五、混悬剂的质量评定

14、40 H0-混悬物的开始高度 H-混悬物的最终高度F值：01，F值愈大，沉降物高度愈接近混悬剂高度，混悬剂愈稳定口服混悬剂（包括干混悬剂）沉降体积比应不低于F= =VV0HH0（2）沉降体积比(sedimentation ratio)五、混悬剂质量评定41沉降曲线将一组混悬剂置相同直径的量器中，定时测定沉降物高度H，以H/H0 对测定时间t作图，得沉降曲线.曲线的斜率愈大，其沉降速度愈快；曲线的斜率接近于零，其沉降速度最小，混悬剂稳定。-用于筛选处方/评价稳定剂效果五、混悬剂的质量评定42（3）絮凝度 (flocculation value) -絮凝剂对稳定性的参数式中，F-絮凝混悬剂的沉降容

15、积比 F-非絮凝混悬剂沉降容积比 -由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数，值愈大， 说明混悬剂絮凝效果好，混悬剂愈稳定。 = = =FFV/V0V/ V0VV五、混悬剂质量评定43（4）重新分散试验混悬剂贮存后经振摇，沉降物应重新分散 -保证服用时的均匀性和分剂量的准确性测定方法： 一定量混悬液离心-沉降-重新分散五、混悬剂的质量评定44（5）电位测定 = 4VE显微电泳仪或电位测定仪 介电常数 E外加电场强度（V/cm） 混悬剂的粘度(p) V微粒电泳速度(cm/s)电位25mV以下-呈絮凝状态电位为5060mV时，呈反絮凝状态五、混悬剂的质量评定45（6）流变学测定测定混悬液的流动曲线（一般用

16、旋转粘度计），评价混悬液流变性质触变流动、塑性流动和假塑性流动五、混悬剂的质量评定46流变性Rheological property 外力作用下物质所具有的流动和变形的性能流变学研究对象： 具有的流动和变形的物质 -乳剂、混悬剂 -粘性流动 -软膏、硬膏等半固体制剂-塑性流动概述 ：研究物体变形和流动的科学流变学基础 Rheology p112固体-变形，液体-流动47概述 变形： 对物体施加压力时，形状、体积发生变化弹性：物体在外力作用下变形，解除后 恢复原来状态可逆变性-弹性变形；不可逆-塑性变形流动：液体的主要性质，非可逆变形 流动粘性（液体在外力作用下质点间相对运动的阻力）流变学基础

17、Rheology p11248剪切应力S, shearing force/剪切速度D, rate of shear 流体流动时由于阻力产生速度梯度（剪切速率D）：流动较慢的液层阻 滞着流动较快液层的运动；各液层间产生相对运动的外力-剪切力F 单位液层面积上的作用力-剪切应力S=F/A剪切应力S、剪切速率D-体系流变性质的基本参数 S = D 理性液体当以剪切力F施加到液体时，液体以一定速度流动： 49牛顿流动非牛顿流动 塑性流动假塑性流动胀性流动假粘性流变性质根据流动和变形的形式不同，将流体流型分二类：50 实验证明，纯液体和多数低分子溶液在层流条件下的剪切应力S与剪切速度D成正比，遵循该法则

18、的液体为牛顿流体(Newtonian fluid)牛顿粘度定律(Newtonian equation)： 粘度是一个常数与剪切速度无关 （甘油、水） 牛顿流体D = S / D与S呈线性关系且通过原点51 塑性流体 切变应力增加至S0,物体开始流动塑性流动(plastic flow)曲线不经过原点屈服值S0(yield value) -使物体开始流动时的最小剪切应力S0；超过S0，DS呈线性关系如：高浓度乳剂、混悬剂、单糖浆产生原因-静止时微粒聚集成网状，S大于S0时，网状结构破坏非牛顿流体切变速度和切变应力的变化规律-流动曲线52 假塑性流动(pseudoplastic flow) 随着S值的增大粘度下降 链状高分子：甲基纤维素等高分子溶液 随着S值增加，高分子长轴有