灭菌与无菌制剂简化版

1、第四章 灭菌与无菌制剂1主要教学内容（2学时） 第一节 概 述 第二节 注射剂 第三节 输 液 第四节 注射用无菌粉末（粉针剂） 第五节 眼用制剂 第六节 其它灭菌与无菌制剂2 掌握灭菌制剂、无菌制剂以及灭菌与无菌技术相关基本概念，熟悉空气净化技术、冷冻干燥技术； 掌握注射剂的定义、分类、特点、质量要求、处方组成、基本制备工艺； 掌握热源、等渗调节、纯化水、注射用水、灭菌注射用水等基本概念；熟悉注射用无菌粉末（粉针剂）的分类、处方组成、基本制备工艺及质量要求；熟悉输液的分类、处方组成、基本制备工艺及质量要求；熟悉眼用制剂的定义、处方组成、基本制备工艺及质量要求； 了解其它灭菌与无菌制剂的基本概

2、念本章学习要求3 灭菌（sterilization）：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的过程。 灭菌法（the technique of sterilization）：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。第一节 概 述几个基本概念1.1 灭菌和灭菌法4 无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 无菌操作法（aseptic technique）：系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的操作方法或控制技术。第一节 概 述几个基本概念1.2 无菌和无菌操作法5 防腐（an

3、tisepsis）：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。 消毒（disinfection）：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。第一节 概 述几个基本概念1.3 防腐和消毒6 灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞后制备得到的药物制剂。 无菌制剂：系指采用无菌操作方法或控制技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的药物制剂。 灭菌制剂与无菌制剂的区别在于除去微生物的制备工艺不同 中国药典对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定

4、无菌制剂和非规定无菌制剂（即限菌制剂）。限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂。如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。第一节 概 述2.灭菌制剂与无菌制剂2.1 定义72.1 灭菌制剂与无菌制剂的种类 药物制剂中规定灭菌与无菌制剂包括：注射用制剂，如注射剂、输液、注射粉针剂等；眼用制剂，如滴眼液、眼用膜剂、眼用软膏剂和眼用凝胶剂等；植入型制剂，如植入片等；创面用制剂，如溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂和气雾剂等；手术用制剂，如止血海绵剂、骨蜡以及用于伤口的冲洗液、透析液等。8第一节 概 述3. 灭菌与无菌技术 物理灭菌技术 化学灭菌技术 无菌操作技术

5、93.1 物理灭菌技术 干热灭菌法 湿热灭菌法 过滤灭菌法 射线灭菌法10 干热灭菌法 系指在干燥环境中加热杀灭微生物的方法，具体包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法。 湿热灭菌法 系指采用饱和蒸汽、沸水或流体蒸汽杀灭微生物的方法。具体包括煮沸灭菌法、热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法和低温间歇灭菌法。11过滤灭菌法 又称机械灭菌法，系指采用小孔径的膜材料除去制剂中微生物的方法，常用于热不稳定制剂的灭菌处理。 射线灭菌法 系指采用辐射（射线）、微波、紫外线杀灭微生物的方法。12 气体灭菌法 采用环氧乙烷、甲醛、丙二醛、甘油和过氧乙酸蒸汽杀灭微生物繁殖体的方法。缺点是不能杀灭芽孢。 药液灭菌法 采用75%乙醇

6、、1%聚维酮碘溶液、0.1%0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或煤酚皂溶液等杀灭微生物繁殖体的方法。 适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒，是医院中常用的灭菌方法。第一节 概 述3.2 化学灭菌技术13 无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。该法适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。按无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌，但某些特殊（耐热）品种亦可进行再灭菌（如青霉素G等）。 主要场所:无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜 无菌操作所用的一切物品、器具及环境，均需按前述灭菌法灭菌 操作人员:进入无菌操作室前应洗澡，并更换已灭菌的工作服和清洁的鞋

7、子，不得外露头发和内衣，以免污染。第一节 概 述3.3 无菌操作法14 空气净化技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。药物制剂行业中的空气净化需要生物洁净，即在除掉空气中的各种尘埃的同时除掉各种微生物等。药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防止药品受到污染、提高药品质量的重要措施之一。 常用空气净化技术 空气过滤技术 洁净室空气净化标准 第一节 概 述4. 空气净化技术15 冷冻干燥：是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。 凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。 冷冻干燥原理 冷冻干燥工艺

8、冷冻干燥设备第一节 概 述5. 冷冻干燥技术16第二节 注射剂1. 概 述 注射剂(Injection):系指药物制成的供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳液和混悬液以及供临用前配成溶液的无菌粉末。 注射剂按分散系统可分四类： 溶液型注射剂 乳剂型注射剂 混悬型注射剂 注射用无菌粉末 注射剂的给药途径 静脉注射(iv) 脊椎腔注射 肌内注射(im) 注射于肌肉组织 皮下注射(sc) 注射于真皮和肌肉之间软组织 皮内注射(id) 注射于表皮和真皮之间17第二节 注射剂1. 概 述注射剂的特点 优点： 药效迅速，剂量准确，作用可靠 适用于不宜口服的药物（如多肽、蛋白质、核酸等生物药物） 适用于不宜口服给

9、药的病人（如昏迷患者） 可以产生局部定位作用（如麻药） 缺点： 使用不便且注射疼痛 易引起不良反应（如过敏、感染等） 制造过程复杂 要求一定的设备条件，生产费用较大，价格也较高18 注射剂的质量要求 无菌无热原澄明度安全性渗透压：渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。pH值：注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在49的范围内稳定性好无降压物质19第二节 注射剂2. 热 源 热原(Pyrogens): 是微生物的代谢产物，或失去活性的微生物。因难以排出体外，所以也叫内毒素。输入带有热原的输液的结果：体温升高，寒战，昏迷，甚至危及生命。大多数细菌都能产生，霉菌甚至病毒也能

10、产生热原。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。 热原的组成： 又称内毒素，是微生物的代谢产物/失去活性的微生物，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性。20 污染热原的途径(1) 从溶剂中带入：注射剂出现热原的主要原因(2) 从药物各类原辅料中带入 (3) 从容器、用具、管道和装置等带入 (4) 制备过程中的其它污染 (5) 输液过程中污染（从输液器带入等） 21热原的性质(1) 耐热性 在通常注射剂灭菌的条件下，不足以使热原破坏。(2) 滤过性 ：热原体积小，一般滤器均可通过(3) 水溶性 (4) 不挥发性：蒸馏法制备注射用水依据此

11、性质(5) 其它 能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂所钝化，超声波也能破坏热原22 热原的除去方法（1) 高温法 (2) 酸碱法 (3) 吸附法 活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，使用较广，常用量为0.1%0.5%。 (4) 离子交换法 (5) 凝胶滤过法 (6) 反渗透法233. 注射剂的处方组成 3.1 注射用原料药 3.2 注射用溶剂 3.3 注射用附加剂 3.4 注射剂的等渗与等张调节第二节 注射剂243.2 注射用溶剂注射用水 注射用水、灭菌注射用水、纯化水注射用油 常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等其他注射用溶剂 乙醇；甘油；丙二醇；聚乙二醇(PEG)；二甲基乙酰胺(

12、DMA)25纯化水、注射用水、灭菌注射用水 几种水的概念：纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。 几种水的用途：纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。 注射用水的质量要求在中国药典2010年版中有严格规定：除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，必须通过热原检查，制备后12小时内使用。

13、26注射用油常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等注射用油的质量要求：注射用油应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10时应保持澄明。碘值为79128；碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用皂化值为185200；皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，反映油的种类和纯度。酸值不大于0.56，酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，反映其酸败的程度27 pH调节剂（缓冲剂） 等渗调节剂 抑菌剂 抗氧剂 麻醉剂 增溶剂、润湿剂、乳化剂 助悬剂 稳定剂 填充剂 保护剂 3.3 注射用附加剂28 等渗溶液（isoosmotic soluti

14、on） 系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。 等张溶液（isotonic solution） 系指渗透压与红细胞张力相等的溶液，属于生物学概念。 渗透压的测定与调节 （1）0.9%的氯化钠溶液和5%的葡萄糖溶液与血浆具有相同的渗透压； （2）有些溶液在物理概念上等渗，但在生物学概念上不等张，如2.6%甘油溶液等渗，但不等张，会导致溶血；制成10%甘油氯化钠复方溶液既等渗，也等张。 （3）大量注入低渗溶液，会导致水分子进入红细胞，使其破裂，造成溶血；大量注入高渗溶液，会导致红细胞脱水，使其萎缩。3.4 注射剂的等渗与等张调节295. 注射剂的质量检查澄明度检查白点：为原料或安瓿产生纤维

15、：因环境污染所致；玻屑：由于割口灌封不当所造成。我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定。热原检查 各国药典法定的方法为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。 鲎（hou）试验法 鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法，其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的凝集反应。第二节 注射剂30第三节 输 液1. 概 述 输液的概念： 输液(infusion solution)：是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，它是注射剂一个分支。由于其用量和给药方式与普通注射

16、剂不同，故质量要求，生产工艺等均有一定差异。 输液的种类： 电解质输液：用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠输液、复方氯化钠输液、乳酸钠输液等。 营养输液：有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。 胶体输液：有明胶类、多糖类、高分子聚合物等。 输液的质量要求： 与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品注射量较大，对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意；渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化；输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。312. 输液的制备工艺输液车间的一般要求输液瓶的质量要求和清洁处理输液的配制输液的滤过输液的灌封输液的灭菌输液的质量检查

17、输液的包装32第四节 注射用无菌粉末 （粉针剂、小针剂） 注射用无菌粉末的概念： 注射用无菌粉末简称粉针剂。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类以及各类多肽、蛋白质和酶(如胰蛋白酶、辅酶A)等生物药物制剂，均需制成注射用无菌粉末。包括： 注射用冷冻干燥制品：冷冻干燥法制得的粉末 注射用无菌分装产品：用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得。 注射用无菌粉末的质量要求： 无异物，配成溶液或混悬液后澄明度检查合格； 无菌、无热原； 粉末细度或结晶度适宜，便于分装； 易于水化。33第五节 眼用制剂 眼用制剂的概念： 眼用制剂是指用于眼部疾病治疗和诊断的制剂。多数为溶液剂或溶胶剂，少数

18、为混悬剂、油溶液等，新发展的有眼用膜剂、眼用凝胶剂等。 吸收途径：角膜途径；结膜途径 影响吸收的因素：损失较大；外周血管消除等 质量要求：pH值；pK值；刺激性；表面张力；黏度 滴眼剂 系指供滴眼用的液体制剂，包括溶液剂、混悬剂 洗眼剂 系指将药物配制成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用34第六节 其它无菌与灭菌制剂1. 体内植入制剂 早在19世纪，就有人将药物制成小丸植入皮下达到长期、连续给药的目的。20世纪30年代，Parkes等首先提出了可植入给药制剂的概念。植入剂的类型根据药物释放的机制和药物在体内的过程，可分为植入缓释剂和植入控释剂两类。植入剂具有定位给药、减少用药次数、给药剂量小、长效恒释作用及可采用立体定位技术等优点，它适用于半衰期短、代谢快尤其是不能口服的药物，药物的治疗指数也相应提高。 最早上市的是左炔诺孕酮避孕植入剂。 352. 创面用制剂创面用制剂系指用于溃疡、烧伤部位的灭菌制剂，包括溶液剂、软膏剂、气雾剂、粉雾剂等。烧伤创面