药物剂型与疗效

1、药物剂型与疗效的关系黄桂华第一部分概述随着现代医药技术的发展及医疗水平的提高，满足临床用药要求的新剂型应运而生，不同的药 物剂型具有不同的释药特性，可影响药物在体内的吸收和药效，包括载药数量、运转过程、药物的起 效时间、作用强度，作用部位、持续时间及副作用等。实践证明，药物的最佳疗效取决于合理的剂 型设计、科学的给药方式及准确的用药剂量等。不同的药物剂型对临床用药的安全性、有效性和稳 定性十分重要。一、基本概念药物（drugs）是指用于治疗、预防或诊断疾病以及对机体生理功能有影响的物质，药物具有防 治疾病的活性，故在药物研发的上游阶段又称之为活性物质（active ingredients）。根

2、据来源，可 将药物分为天然药物（包括植物、动物、矿物来源的药物）化学药物（包括人工合成的和抗生素、 生物技术药物三大类。药物剂型（简称剂型）是根据疾病诊断、治疗和预防的需要而制备的不同给药形式。药剂学 （pharmaceutics）是指以药物制剂为中心研究其基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理 应用的综合性应用技术科学。无论哪一种药物，都不能直接应用于患者，它们在应用于临床之前， 都必须制成具有一定形状和性质的药物剂型，才能充分发挥药效、减少毒副作用、便于使用与保存 等。一种药物制成何种剂型主要由药物的性质、医疗需要及应用、保管与运输等方面的要求决定， 同一药物可以制成多种剂型，用于多

3、种途径给药，如氧氟沙星片、注射剂、滴眼剂等。剂型是药物 临床使用的最终形式，是所有基本制剂形式的集合名词，如片剂、注射剂、胶囊剂、粉针剂、软膏 剂、栓剂等。剂型中的任何一个具体品种称之为制剂（pharmaceutical preparations），如阿司匹林片剂、 胰岛素注射剂、红霉素软膏等。药物剂型研究具有重要意义，好的剂型能最大限度发挥药物疗效， 并尽可能减少不良反应，方便使用和贮运。二、药物剂型的分类药物剂型从广义上讲可分为两类：一类为传统剂型，即按照传统医药学理论研制生产的成方制 剂，如丸、散、膏、丹等；一类为现代剂型，即利用现代高科技、新工艺研制生产的药物剂型，如片 剂、胶囊剂、注

4、射剂等。由于常用的剂型有40余种，有必要按照适当方法将其进行分类以便于学习 和掌握。按给药途径分类这种分类方法与临床使用密切相关，即将给药途径相同的剂型分为一类，它能反映出给药途径 与应用方法对剂型制备的特殊要求。缺点是同一种剂型，由于给药途径和应用方法的不同，可能在 不同给药途径中出现，例如溶液剂可以在口服、皮肤、黏膜、直肠等多种给药途径中出现。经胃肠道给药剂型：这类剂型是指药物口服后通过胃肠黏膜吸收而发挥药效的剂型。常用 的有散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等，给药方法简单，但易受胃肠道中酸(或酶)破坏的药物一般不适合制成这种剂型。非经胃肠道给药剂型：这类剂型是指除了经胃肠

5、道口服给药途径以外的其他剂型，如注 射给药剂型，如注射剂(包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射等多种注射途径)呼吸 道给药剂型，如气雾剂、喷雾剂、粉雾剂等；皮肤给药剂型，如外用的溶液剂、洗剂、搽剂、软 膏剂、硬膏剂、贴剂等；黏膜给药剂型，如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、舌下含片等；腔道 给药剂型，如栓剂、气雾剂用于直肠、阴道鼻腔等。按分散系统分类这种分类方法便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂的特征，但不能反映用药部位与用药方 法对剂型的要求，甚至一种剂型由于分散介质和制备方法的不同，可以分到几个分散体系中，如注 射剂就可分为溶液型、混悬型、乳剂型等。溶液型：这类剂型是药物以分子或离子状态

6、分散于分散介质中所形成的均匀分散体系，也 称低分子溶液，如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。胶体溶液型：这类剂型是药物以高分子形式分散于分散介质中所形成的均匀分散体系，也 成高分子溶液，如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。乳剂型：这类剂型是油类药物或药物油溶液以液滴状态分散于分散介质中所形成的非均匀 分散体系，如口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等。混悬型：这类剂型是固体药物以微粒状态分散于分散介质中所形成的非均匀分散体系，如 合剂、洗剂、混悬剂等。气体分散型：这类剂型是液体或固体药物以微粒状态分散于气体分散介质中所形成的分散 体系，如气雾剂等。微粒分散型：这类剂型通常是药物以不同大小

7、粒子呈液体或固体状态分散的分散体系。如 微球剂、微囊剂、纳米囊、纳米球等。固体分散型：这类剂型是药物以聚集状态存在的分散体系，如片剂、散剂、颗粒剂、丸剂3 .按形态分类这种分类法是将药物剂型按物质形态分类，即分为液体剂型，如溶液剂、注射剂、洗剂、合剂 等；气体剂型，如气雾剂、喷雾剂等；固体剂型，如散剂、丸剂、片剂、膜剂等；半固体剂型，如 软膏剂、栓剂、糊剂等。形态相同的剂型，制备工艺也比较相近，例如，制备液体剂型时多采用溶 解、分散等方法；制备固体剂型多采用粉碎、混合等方法；半固体剂型多采用熔融、研磨等方法。剂型分类方法各有特点，但均不完善，或不全面，各有其优缺点。因此，本书根据医疗、生产 实

8、践、教学等方面的长期沿用习惯，采用综合分类的方法。三、药物剂型的重要性药物剂型与给药途径、临床治疗效果关系密切。纵观人体可以找到十余个给药途径，如口腔、 舌下、胃肠道、直肠、鼻腔、肺部、静脉、肌肉、皮肤、眼等。药物剂型必须根据这些给药途径的 特点来制备。例如，黏膜给药途径以液体、半固体最方便；注射给药途径必须以液体剂型使用才能 实现。有些剂型可通过多种途径给药，如溶液剂可通过口服、皮肤、鼻腔、直肠等多种途径给药， 总之，药物剂型必须与给药途径相适应。良好的药物剂型可以发挥出良好的药效，从以下几方面即可明显看出剂型的重要性：（1）剂型可改变药物的作用性质：多数药物改变剂型后作用性质不变，但有些药

9、物能改变作用 性质，如硫酸镁口服剂型用做泻下药，但5%注射液静脉滴注能能抑制大脑中枢神经，有镇静、解痉 作用。（2）剂型可改变药物的作用速率：剂型不同，药物的作用速率不同，如注射剂、吸入气雾剂等 起效快，常用于急救；丸剂、缓、控释制剂、植入剂等作用缓慢，属长效制剂。医生可根据疾病的 需要选择不同的剂型。（3）剂型可降低（或消除）药物的毒副作用：氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快 的毒副作用，若制成栓剂则可消除这种毒副作用；缓、控释制剂能保持血药浓度平稳，避免血药浓 度的峰谷现象，从而降低药物的毒副作用。（4）剂型可产生靶向作用：微粒分散系的静脉注射剂，如脂质体、微球、微囊等进入血液循环

10、 系统后，被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，从而使药物浓集于肝、脾等器官，起到肝、脾的被动 靶向作用。（5）剂型可影响疗效：固体剂型，如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同会对药效产生显著的 影响，特别是药物的晶型、粒子的大小发生变化时将直接影响药物的释放，从而影响药物的治疗效 果。四、药物的传递系统到目前为止，药物剂型一共经历了 5个阶段：第一代为传统剂型，如丸、散、膏、丹等；第二 代为机械化生产的丸剂、片剂、胶囊和注射剂等；第三代为前体药和能控制释药行为的缓、控释给 药系统；第四代为方向性、定位给药的靶向给药系统；第五代为根据时辰动力学原理设计的自调式 给药系统，在疾病需要时定时释放药物，如脉冲

11、式给药系统等。其中前两代属常规剂型。后三代则 是近二三十年才发展起来的药物新剂型。尤其是近年来发展的控释给药系统，统称为药物传递系统(drug delivery system， DDS)。1 .缓、控释给药系统药物的治疗作用与血药浓度有关，过高的血药浓度可产生毒副作用，而过低的血药浓度没有疗 效为了使血药浓度在治疗窗范围内持续保持平稳，设计了药物的缓控释制剂，这是DDS的初期发展阶 段。缓释剂型是运用物理或化学方法将药物分散于凝胶、孔道骨架、包衣膜、树脂油液或微囊化， 从而达到有规律缓慢释放药物目的。而控速释放剂型控释机理较多，主要可分以下几种：渗透压控释体系：是利用体系与环境渗透压差原理而设

12、计的能够恒速释放药物的制剂；膜控型扩散系统：是将水溶性药物及固体辅料包封于高分子生物惰性聚合物膜内，药物通 过透性膜恒定、匀速而长时间向外扩散释放；控制溶解释药的制剂：制备容易，组成简单，仅药物加辅料。它不仅使易溶药物保持恒速 释放.同时也使难溶物快速、恒速溶解释放。如氯霉素控释眼丸等制剂；控制蚀解释放体系：是把药物用生物水溶可蚀性高分子材料包裹，进入胃肠道后吸水膨胀 成凝胶状.阻止水分的渗入而保护其内的药物不致立即溶解.待凝胶逐渐溶解脱离后。药物方能溶 解和释放出来，如已制成的乙胺控释制片靶向给药系统药物浓集于病灶部位，尽量减少其他部位的药物浓度，不仅能有效地提高药物的治疗效果，而 且可以减

13、少毒副作用，这对癌症、炎症等局部疾病的治疗具有重要意义。以脂质体、微囊、微球、 微乳、纳米囊、纳米粒等作为药物载体进行靶向性修饰是目前制剂研究DDS的热点之一。微球制剂：利用微球运载的药物多为抗癌药、抗结核药、平喘药和疫苗等。靶向乳剂:是用乳剂作载体传递药物定向靶部位的微粒分散体系。乳剂可分为水包油(O/W) 型和油包水(W/O)型：经静脉给药主要指向网状内皮细胞丰富的肝、脾和肺脏器官和组织。W/O型 乳剂经肌肉、皮下或腹腔给药则主要集于邻近的淋巴器官。毫微体系：其粒子直径一般小于250nm，主要有毫微囊、毫微球、毫微脂粒和微孔等类型。 它们除有趋向网状内皮系统和蓄积炎症部位外。有的还具有增溶

14、、延缓释药、便于吸收和提高稳定 性等作用。（4）磁性药物制剂：是将药物与磁性物质混合于载体中。进入体内后利用体外磁场效应来引导 药物在体内定向移动和集中于靶区。主要用于抗癌药物。（5）靶向前体药物：是将抗体结合到前体药物和毒素上，进入机体并有选择性导向癌细胞。这 时原来经化学修饰而不显活性的前体药物，可逆的经生物转化成有活性的药物而发挥抗癌作用。（6）脂质体：将药物包封于类脂质双分子层而形成的超微球体系。目前我国已有两性霉索B、 多柔比星、紫杉醇等药物脂质体获准进入临床研究。自调式给药系统近代时辰药理学研究指出，有节律性变化的疾病，如血压、激素的分泌、胃酸分泌等，可根据 生物节律的变化设计给药

15、系统，如脉冲给药系统、择时给药系统，已取得了较好效果。自调式给药 系统是一种依赖于生物体信息反馈，自动调节药物释放量的给药系统。对于胰岛素依赖的糖尿病患 者来说，根据血糖浓度的变化控制胰岛素释放的DDS的研究备受关注。透皮给药系统1974年起全身作用的东莨菪碱透皮给药制剂开始上市，1981年由美国FDA将硝酸甘油透皮吸收 制剂批准作为新药，从此透皮吸收制剂作为透皮药物的传递系统得到了迅速发展。黏膜存在于人体 各腔道内，除局部用药的黏膜制剂外，作为药物的研究，全身吸收的途径日益受到重视。特别是口 腔、鼻腔和肺部三种途径的给药，对避免药物的首过效应，避免胃肠道对药物的破坏，避免某些药 物对胃肠道的

16、刺激具有重要意义。基因疗法生物技术药物多为多肽和蛋白质类，一方面性质不稳定、极易变质；另一方面药物对酶敏感又 不易穿透胃肠黏膜，因此多数药物以注射给药。为使用方便和提高患者的顺应性，药学工作者正致 力于其他给药系统的研究，如鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药等，虽然上市品种很少， 但具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。目前基因治疗也受到了广泛的关注，如采用纳米粒或纳 米囊包裹基因或转基因细胞是生物材料领域中的新动向。如果该研究获得成功，将使基因治疗和药 物治疗向简便、实用的方向迈进，不仅可用于各种恶性肿瘤的治疗，也为许多基因缺陷性疾病和其 他疾病的治疗提供全新的生物疗法。综上所述，DDS的

17、研究目的为：以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。第二部分剂型与疗效的关系一、临床常用的药物剂型及特点药物在体内的疗效与剂型有关，临床常用的剂型有固体制剂、液体制剂、无菌制剂、气体制剂、 外用制剂和新型微粒给药系统等，下面简单介绍临床常用剂型的概念、特点及临床应用注意事项。（一）固体制剂按剂型分类，固体制剂可分为散剂、颗粒剂、胶囊剂和片剂等；按释药系统分类，固体制剂可 分为速释固体制剂（如速崩片、速溶片和固体分散体片等）、普通固体制剂（如颗粒剂、胶囊剂和片 剂等）和缓控释固体制剂（如渗透泵控释片、缓释片缓释胶囊等）。固体制剂的共同特点是：物理、化学稳定性好，生产工艺成熟，生产

18、成本较低；制备过程 的前处理需经历相同的单元操作（如粉碎、过筛、混合等）；药物在体内先溶解，再被吸收进入血 液循环；剂量较易控制；贮存、运输、服用以及携带方便等。散剂（1）散剂的概念：散剂系指原料药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂。 按使用方法散剂可分为口服散剂与局部用散剂；按药物组成数目散剂可分为单散剂和复散剂；按剂 量散剂可分为分剂量散剂与不分剂量散剂等。（2）散剂的特点：“散者散也，去急疾”，散剂在中药制剂中的应用较多，主要特点如下：粒 径小，比表面积大、易分散、起效快；外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；制备工艺简单， 剂量易于控制，便于特殊群体如婴幼儿及老人服用；包

19、装、贮存、运输及携带比较方便。但是， 由于散剂分散度大，对制剂的吸湿性、化学活性、气味、刺激性、挥发性等影响较大，故对光、湿、 热敏感的药物一般不宜制成散剂。（3）散剂的临床应用与注意事项：口服可用水送服，也可分散于水或其他介质中服用；内服散 剂宜用温水送服，水量不应过大，服后半小时内不可进食；服用不便者可加蜂蜜等调和送服；外用 或局部外用可撒敷法和调敷法，调敷可用茶、黄酒、香油等将散剂调成糊状使用。颗粒剂（1）颗粒剂的概念：药物与适宜的辅料混合制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，供口服。 临床常用的颗粒剂有：混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。（2）颗粒剂的特点：分散性、附着

20、性、团聚性、引湿性等较小；服用方便；可通过包衣获得防 潮、缓释、肠溶等性质；复方散剂制成颗粒可防止各组分因密度等不同产生离析。（3）颗粒剂的临床应用与注意事项：可溶型、泡腾型颗粒剂应加温开水冲服，切忌放入口中； 混悬型颗粒剂冲服若有不溶成分也应一并服用；肠溶、缓控释颗粒剂服用时需保证制剂结构完整； 中药颗粒不宜用铁质或铝制容器冲服。胶囊剂（1）胶囊剂的概念：系指将原料药物与适宜辅料充填于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊 中而制成的固体制剂。常用的胶囊剂分类如下：1）硬胶囊：是将一定量的药物（或药材提取物）及适当的辅料制成均匀的粉末、颗粒、小片、 小丸、半固体或液体等，充填于空心胶囊中而制成。

21、2）软胶囊：是将一定量的药物（或药材提取物）溶于适当的辅料中，再用压制法（或滴制法） 使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。3）缓释胶囊：指在规定的释放介质中缓慢的非恒速释放药物的胶囊剂4）控释胶囊：指在规定的释放介质中缓慢的恒速释放药物的胶囊剂。5）肠溶胶囊：实际上就是硬胶囊或软胶囊剂中的一种，只是在囊壳中加入了特殊的药用高分子 材料或经特殊处理，所以它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释放出活性成分，达到一种肠 溶的效果，故而称为肠溶胶囊剂。（2）胶囊剂的特点：胶囊剂的优点是掩盖药物的不良气味或提高药物的稳定性；起效快，生物 利用度高；液态药物的固体剂型化；可缓控释或定位释放药物；胶囊剂的

22、缺点是囊壳的主要材料为 明胶，受温度、湿度影响大；生产成本相对较高；婴幼儿或老人等特殊群体吞服有困难；对药物性 质有要求，下列情况不适合制备胶囊剂：导致囊壁溶化的水溶液或稀乙醇溶液类药物；导致囊 壁软化的风化性药物；导致囊壁脆裂的强吸湿性药物；导致明胶变性的醛类药物；导致囊材软 化或溶解的含挥发性、小分子有机物的液体药物；导致囊壁变软的O/W型乳剂药物等。（3）胶囊剂的临床应用与注意事项:胶囊剂需整片服用;服药最好用温开水（水温不超过40C）， 防止胶囊粘在食管上，水量100ml。片剂（tablets）（1）片剂的概念与特点：片剂系指药物与适宜的辅料制成的圆片状或异形（如长胶囊形、三角 形、菱

23、形等）片状的固体制剂，是现代药物制剂中应用最广泛的重要剂型之一。片剂主要以普通片 为主，除此之外还有：1）含片：置于口腔中缓缓溶化，产生局部或全身作用的片剂，如草珊瑚含片、甘草含片等。 含片中的药物应是易溶性的，主要起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉作用。一般用于治疗 口腔及咽喉疾病。2）舌下片：置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。舌下片中的药物 与辅料应是易溶性的，主要用于急症的治疗，可避免肝脏首过作用。3）口腔贴片：指粘贴于口腔，经黏膜吸收后起局部或全身治疗作用的片剂，如意可贴片等。4）咀嚼片：指于口腔中咀嚼后吞服的片剂，如铋酸铝片、健胃消食片等。咀嚼片的硬度应适

24、宜 一般选择甘露醇、山梨醇、蔗糖等水溶性辅料作填充剂和粘合剂。5）可溶片：指临用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片剂。可溶片应溶解于水中，溶液可呈 轻微乳光。可供口服、外用、含漱等用。6）泡腾片：指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生CO2气体而呈泡腾状的片剂。泡腾片中的药 物应是易溶性的，加水产生气泡后应能溶解。有机酸一般用枸橼酸、酒石酸和富马酸等。7）分散片：是遇水迅速崩解并均匀分散的片剂。要求：在21 + 1的水中3min即可崩解分散 并通过180 “m孔径的筛网。8）系一种在口腔内不需要水即能崩解或溶解的片剂。要求：在37。2ml水中，静止状态，1min 内即可崩解或溶解。9）肠溶片：系指

25、用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。防止药物在胃内分解失效，避免对胃产生 刺激性，在肠道内定位释放药物，治疗结肠部位的疾病等。10）阴道片与阴道泡腾片：系指置于阴道内使用的片剂。阴道片与阴道泡腾片的形状应易置于 阴道内，借助器具送入阴道。阴道片在阴道内应易溶化、溶散或融化、崩解并释放药物，主要用于 局部杀菌消毒作用。具有局部刺激性的药物不得制成阴道片。11）缓释片与控释片：缓释片系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，与相应普通 制剂比较，每24 h用药次数应从3次或4次减少至1次或2次，或用药时间间隔有所延长的制剂。 控释片系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，与相应普通制

26、剂比较，每24 h 用药次数应从3次或4次减少至1次或2次，或用药时间间隔有所延长的制剂。（2）片剂的特点：优点是以片数为剂量单位，剂量准确、服用方便；受外界空气、水分、 光线等影响较小，化学性质更加稳定；生产的机械化、自动化程度高，生产成本低、产量大，销 售价格低；种类较多，可满足不同临床需要，如速效（分散片、舌下含片）长效（缓释片、控释 片）；口腔疾病（含片）；阴道疾病（阴道片）等，应用广泛；运输、使用、携带方便。缺点是 婴、幼儿和昏迷患者等不易吞服；制备工序较其他固体制剂多，技术难度高（如处方工艺设计不 妥，容易出现溶出度和生物利用度等方面问题）；某些含挥发性成分的含量会下降，造成含量不

27、准 确。（3）片剂的临床应用与注意事项：口服片剂需整片服用，裂痕片和分散片除外；按医嘱用药， 包括空腹或饭后、服药剂量和时间间隔；驱虫药空腹；抗酸药、胃肠解痉药餐前服用；服药最好用 温开水，避免茶水、酒精饮料；舌下片用于舌下，可避免肝脏首过效应，不可吞服；口含片用于缓 解局部症状，不可久用；注意幼儿用药安全；阴道片及阴道泡腾片，严格按医嘱；给药后广2h内尽 量不排尿。（二）液体制剂液体药剂的概念与特点液体制剂系指药物（以不同的分散方法和分散程度）分散在适宜的分散介质中制成的可供内服 或外用的液体形态的制剂。液体制剂的共同特点如下：药物以分子或微粒状态分散，吸收快，作 用迅速；给药途径多，既可内

28、服也可外用；易于分剂量，易于服用，尤适于小儿与老年患者； 易调整浓度而减少某些药物的刺激性（避免了固体药物如碘化钾、漠化物等口服局部浓度较高， 而引起的胃肠道刺激性）。除此之外，液体制剂缓存在一些不足之处，如化学性质不稳定；贮存、携 带不方便；非均相液体制剂存在热力学和动力学的不稳定性；水性制剂易霉败，需加入防腐剂等。液体药剂的分类（1）按分散系统分类：液体制剂可分为均匀相液体制剂（低分子如溶液剂、高分子溶液剂）和 非均匀相液体制剂（如溶胶剂、混悬剂、乳剂）。按分散系统分类（1）均相液体制剂药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，是热力学稳定体系，包括低分子溶液 剂和高分子溶液剂两种。低分子溶液剂是

29、由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，也称溶 液剂，如糖浆剂、芳香水剂、涂剂、醑剂、酊剂、甘油剂等；高分子溶液剂是由高分子化合物分散 在分散介质中形成的液体制剂，在水中溶解时因为分子较大（100nm）亦称亲水胶体溶液。（2）非均相液体制剂为不稳定的多相分散体系，包括溶胶剂、乳剂和混悬剂。溶胶剂又称疏水 胶体溶液；乳剂是由不溶性液体药物分散在分散介质中形成的不均匀分散体系；混悬剂是由不溶性 固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。按给药途径分类（1）内服液体制剂如合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂等。（2）外用液体制剂皮肤用液体制剂：如洗剂、搽剂等；五官科用液体制剂：如洗耳剂

30、、滴 耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂等;直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。1）糖浆剂：指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆。质量要 求：含糖量不低于45%（g/ml）；澄清，贮存期不得有酸败、异臭、产生气体或其他变质现象；低浓度 的糖浆剂应加入防腐剂，如苯甲酸、尼泊金类；可加适当浓度的乙醇、甘油作稳定剂。乳剂：又称乳浊液，系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液 体中所形成的非均相分散体系，普通乳：粒径较大，通常在广100nm范围。微乳是粒径为10-100nm 的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统。混悬剂：指难溶性固体药物以微

31、粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂。分散相微 粒一般0.5p m10p m，也可达50p m，属于热力学、动力学不稳定体系。分散介质：水、植物油。 干混悬剂指按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂。临床应用注意事项粗分散体系，用前摇匀，低温避光保存灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂。无 菌制剂系指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备不含任何活的微生物的一类药物制剂。注射剂注射剂的概念：注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供 临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或

32、浓缩液。按分散系统分类，注射剂可分为四类：溶液型注 射剂，包括可用水、油或其他非水溶剂为溶剂制成，如氯化钠、氨茶碱、维生素&等水溶性注射剂和 维生素E、黄体酮等油溶性注射剂。混悬型注射剂：在水中微溶、极微溶或几乎不溶的药物，在一 般注射容量内其溶液浓度达不到治疗要求的剂量时，可制成水性或油性的混悬液，如醋酸可的松、 普鲁卡因、青霉素等，这一类型注射剂一般宜供肌内注射。乳浊型注射剂：油类或油溶性药物， 可制成乳浊型注射剂，如静脉注射用脂肪乳注射剂。注射用无菌粉末：亦称粉针剂，为药物的无 菌粉末或疏松的冻干块状物，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。(2)注射剂的特点：注射剂的优点是：作用迅速可靠：其药

33、液直接注入组织或血管，无吸收过程或 吸收过程很短，因而血药浓度可迅速达到高峰发挥作用。又因其不经过消化道，不受)田酶、食物 等影响，无首过效应，药物不易损失，疗效可靠，可用于抢救危急患者。适用于不宜口服的药物: 易被消化液破坏的药物或首过效应显著的药物，以及口服后不易吸收或对消化道刺激性较大的药物， 均设计制成注射剂。适用于不能口服药物的患者：如昏迷或不能吞咽的患者。可发挥局部定位 作用：如局麻药的使用和造影剂的局部造影。注射剂的缺点是：研制和生产过程复杂；安全性及机 体适应性差；对生产环境、设备要求高，生产费用大，价格高。注射剂的临床应用注意事项：能不用注射途径就不用，一定要用，注意用药安全

34、和配制过 程；减少注射给药次数，推荐序贯疗法；减少注射剂联用；严格掌握注射剂量和疗程。输液输液的概念：输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，也称大容量注射液，一般不 小于100ml。我国输液市场上输液剂的包装形式主要有玻璃输液瓶、塑料输液瓶、非PVC软袋等。非 PVC软袋包装有单室袋包装、液液双室袋、粉液双室袋、液液多室袋等包装，其中双室袋包装应用较 多。临床常用的输液有：电解质输液：如氯化钠、碳酸氢钠、乳酸钠等注射液,用以补充体内 水分及电解质，纠正体内酸碱平衡等；营养输液：如糖类(葡萄糖、果糖、木糖醇等)、氨基 酸、脂肪乳注射液等，用以补充体液、营养及热能等；胶体输液：如右旋糖酐、羟乙

35、基淀粉、 变性明胶注射液等；含药输液，如氧氟沙星葡萄糖注射液、甲硝唑氯化钠注射液等。输液的特点：能补充营养、热量、水分，纠正体内电解质代谢紊乱；维持血容量以防止休 克；调节体液酸碱平衡；解毒，用以稀释毒素、促使毒素排泄；抗生素、强心、升压药等注射液加 入输液中静脉滴注，起效迅速，疗效好，且避免高浓度药液静脉推注对血管的刺激性。输液临床应用注意事项：输液注意临床需求，控制药液滴注速度(如静滴氧氟沙星注射液 速度宜慢，2030滴/分，否则产生低血压；复方氨基酸低速过快恶心呕吐；林克霉素滴注时间要维 持1h以上等)；临用前配制，加强配制过程管理；注意配伍用药问题；注意输液用器具的质量。注射用无菌粉末

36、概念：在水溶液中很不稳定的药物，特别是一些对湿热十分敏感的抗生素类药物及酶或血 浆等生物制品，用一般药剂学稳定化技术尚难得到满意的注射剂产品时，可制成固态形式的注 射剂，临用前以灭菌注射用水或其他适当的溶剂溶解后注射。这类注射剂，也称粉针剂。通常， 用适当的精制方法，如重结晶法或喷雾干燥法，能制得无菌的粉末原料者，可在严密的无菌操 作条件下，分装于灭菌的容器内密封。药物若能耐受一定的温度，则可进行补充灭菌。这种制 剂称注射用无菌粉末。若药物极不稳定，不易用一般精制的手段得到无菌的粉末原料，则可采 用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温冻结，再使其在真空条件下形成固体状态， 这类制剂称注射

37、用冻干制品。临床应用与注意事项：适用于水溶液中不稳定的药物，如抗生素和酶；生产过程无菌度控 制，推荐层流洁净措施；控制原辅料质量；控制产品密封程度。气雾剂与粉雾剂概念：气雾剂系指药物与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中。使用 时借助于抛射剂产生的压力，将内容物呈雾状喷出供皮肤、呼吸道或腔道起局部或全身治疗作用的 制剂。吸入粉雾剂又叫干粉吸入剂(DPI),采用特制的干粉吸入装置,由患者主动吸入雾化药物至肺 部的制剂，发挥全身或局部作用的一种给药系统（2）气雾剂与粉雾剂的特点：1）气雾剂的特点：优点是简洁、便携、耐用、多剂量；比雾化器方便，治疗时间短；良好的剂 量均一性；气溶胶的形

38、成与病人呼吸无关；所有MDIs的操作和吸入方法类似；高压容器可防止病原 体侵入。缺点是需患者掌握好使用方法，否则肺部剂量低；不是呼吸触动，肺部沉积量较低；无法 递送大剂量药物；大多数MDIs无剂量计数器。2）干粉吸入剂（DPI）的特点：具有高效、速效、毒副作用小等特点，与MDIs相比：不含抛射 剂；适于低剂量和高剂量药物；病人顺应性好；适用于多种药物，包括蛋白质和多肽等生物 大分子药物。（3）气雾剂的临床应用与注意事项：用前充分摇匀；注意呼吸配合；用后漱口；注意贮存条件， 防爆炸。二、影响药物疗效的因素药物的吸收过程影响药物进入体循环的速度和程度；分布过程涉及药物到达各组织和器官的 能力；代谢

39、与排泄过程则与药物在体内存留时间有关。药物的体内过程决定了药物的血药浓度变化 和靶部位的浓度，从而影响药物的治疗效果。生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、 代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物疗效之间关系的一门学科。因此， 影响药物疗效的主要因素是生物体的生理因素和药物的剂型因素，除此之外，药物的相互作用及合 理的用药方法对疗效的影响也不能忽视。（一）生物体生理因素对药效的影响生物药剂学研究中的生物因素，主要包括：种族差异指不同的生物种类，如兔、大鼠、小鼠、猫、狗、猴等不同的实验动物与人的差异，以及同一 生物在不同地理区域或生活条件下形成的差异，如不同的人种之间

40、的差异。性别差异指动物的雌雄与人的性别差异。年龄差异指新生儿、婴儿、青壮年与老年人的生理功能存在的差异。遗传因素导致的个体差异指体内参与药物代谢的各种酶的活性可能引起的个体差异等。生理与病理条件的差异生理条件如妊娠及各种疾病引起的病理变化导致药物体内过程的差异。如胃肠道不同区域的粘 膜表面积大小不同，吸收药物速度也不同，小肠粘膜面积最大，达70m2,最易吸收药物。不同区域 的pH值不同，也影响药物的吸收，能使药物保持分子状态的pH值，有利于药物的吸收。胃排空速 率愈快，药物愈易吸收；空腹时胃排空速率比饱腹时要快，如饱腹时服用四环素，其血药浓度比空 腹时服用要低50%80%。药物服用者性别、年龄

41、、个体差异、饮食结构等生理条件不同，服用同一种药物而疗效也不一 样。（二）剂型因素对药效的影响生物药剂学研究的剂型因素，不仅是指片剂、胶囊剂、注射剂、栓剂、软膏剂和溶液剂等药剂 中的剂型概念，而是广义地包括与剂型有关的各种因素。主要包括：药物的理化性质药物化学结构改变，药物的理化性质也不同，药物动力学特征也不同，因此，药物体内过程将 发生明显变化影响疗效的发挥，例如：大环内酯类药物红霉素（ti/2为1.53.0h）、罗红霉素（ti/2 为10.5h）、阿奇霉素（ti/2为1114h）三种药物，由于化学结构改变，生物半衰期依次延长，体内 抗生素后效应也存在明显的差异。两者在组织中浓度后者明显高于

42、前者。可减少给药次数，降低给 药剂量。又如青霉素类药物邻氯苯甲异唑青霉素和双氯苯甲异唑青霉素。临床应用过程中发现，口 服相同剂量的邻氯苯甲异唑青霉素和双氯苯甲异唑青霉素，体内血药浓度双氯是邻氯苯甲异唑青霉 素的两倍。起初认为双氯氯苯甲异唑青霉素吸收比邻氯好，后来平行比较了口服与静脉注射给药同 一时间体内的血药浓度，发现两者在吸收上没有明显差别。经药物动力学实验发现，邻氯苯甲异唑 青霉素的消除速度常数是1.65h-1，双氯苯甲异唑青霉素的消除速度常数是0.98h-1，两者消除速度常 数存在显著差异。药物的某些化学性质，如同一药物的不同盐、复盐、酯、络合物或前体药物等；药物的某些物 理性质，如粒径

43、、晶型、溶出度、溶出速率等均对药物疗效有不同程度的影响。药物的吸收不决定 于其在胃肠道的总浓度，而是取决于可吸收的，即非解离的药物浓度，也就是取决于药物的pka值 与吸收部位的pH值。同时，药物脂溶性愈大则愈易吸收；溶解速率愈大愈吸收得快。对难溶性固体 药物而言，其粉末愈细，粒径愈小，比表面积愈大，溶解速度愈快，药物吸收速度也愈快，吸收量 愈多，药效就愈好。药物的剂型及用药方法剂型决定着给药途径和给药方法，直接影响药物吸收速度和程度，必然影响药效。不同给药途 径的药物吸收一般按下列顺序由快到慢：静脉注射吸入给药 肌内注射 皮下注射 直肠或舌下给药 口服液体药剂 口服固体药剂 皮肤给药。制剂的处

44、方组成制剂处方中所用辅料的种类、性质和用量等，它们不仅影响到生产工艺及制剂的外观性质，如 硬度、粘度、光泽、颜色、味道等方面，而且会改变制剂的溶出速率、生物利用度，从而影响制剂 的疗效。例如：1964年曾报道，治疗风湿性关节炎的泼尼松片，剂量达到原来的4倍，亦不显效， 经研究发现，两个厂家生产的泼尼松片，崩解时限均为2.5min；无效的片剂释放一半所需要的时间 （即T50）为173min；有效的片剂T50为4.3min。1968年澳大利亚生产的苯妥英钠片，主要填充剂 由CaSO4换成乳糖，结果临床应用时连续发生中毒事件。经药物动力学研究发现：用乳糖为填充剂 压制的片剂体外溶出和体内吸收明显增加

45、，使血药浓度超过了最低中毒浓度，因此发生了中毒事件。乳糖是一种比较理想的常用赋形剂，用于苯妥英钠、睾丸酮片中，有加速溶出和吸收的作用， 但也有例外，乳糖用于异烟肼片，其疗效完全被乳糖阻碍，疗效下降。制剂的工艺过程制剂的工艺过程如操作条件及贮存条件等对药物的疗效有影响。例如阿奇霉素采用普通的湿法 制粒压片工艺制备的片剂，起效缓慢；采用粉末直接压片制备的分散片起效快。（三）药物的相互作用对疗效的影响影响药物相互作用的主要因素是药动学、药效学及物理化学配伍三方面。目前，临床医师、药 师对药效方面的相互作用较为重视，而对药动学和物理化学方面的相互作用则常被忽视，应引起注 意。（一）药效学方面的相互作用

46、药效学方面的相互作用是指一种药物可使另一种药物的药理效应增强或减弱。近年来，临床上 联合应用多种药物治疗一种疾病的现象日益增多。这些药物同时服用后，由于药物间相互作用，有 的产生协同作用，增强疗效；但也有的产生拮抗作用，使疗效降低，甚至会产生毒性，带来毒副反 应。但其机制与药动学方面的相互作用机制不同，即对药物的体内过程和血药浓度无明显影响，而 主要是影响药物与受体及递质作用的各种因素。基本概念（1）相加作用：指两种药物联用的效应等于单用各药双倍剂量的效应，如用数字表示可为1+1=2。 联用两种作用于同一部位或受体、且作用相同的药物，多呈相加作用，凡能产生相加作用的两药联 用时，两药均应减半量

47、，否则，可引起药物中毒。如抗胆碱药（阿托品等）与具有抗胆碱作用的其 他药物（如氯丙嗪、抗组胺药）合用时，可引起胆碱能神经功能低下的中毒症状；氨基糖苷类抗生素 与硫酸镁合用时，由于这类抗生素能抑制神经肌肉接头的传递作用，可加重硫酸镁引起的呼吸麻痹（2）协同作用：指两种药物联用时的药物效应大于各药单用双倍剂量的效应。用数字表示可为 1+12。如青霉素类或头孢菌素类与氨基糖苷类抗生素联用，可增强杀菌作用；降压药与利尿药联用， 可增强降压作用等。（3）拮抗作用：指两种药物联用后的药物效应小于各药单用的效应。用数字表示为1+11。联 用两种作用于同一部位或受体、而药理作用不同的药物常呈拮抗作用。如甲苯磺

48、丁脲的降血糖作用 是通过促进胰岛8 -细胞释放胰岛素，但这一作用可被氯噻嗪类利尿药所拮抗，因后者可抑制胰岛3 -细胞释放胰岛素。药物相互作用使疗效相加或增加（1）作用不同的靶位，产生协同作用：磺胺甲恶唑+甲氧苄啶（TMP）称为复方新诺明，两 者联用有协同抑菌或杀菌作用，磺胺甲恶唑和甲氧苄啶分别作用于二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原 酶，使细菌的叶酸代谢收到双重阻断；阿托品+胆碱酯酶复活剂（解磷定和氯磷定），用于治疗有 机磷中毒，产生协同作用，可减少阿托品用量和不良反应，提高治疗有机磷中毒的疗效（有机磷酸 酯类能与胆碱酯酶牢固结合，使酶的活性难以恢复，体内Ach大量积聚产生毒性反应；阿托品阻断 乙酰

49、胆碱M受体，抑制M样症状，缓解支气管痉挛、呼吸困难等，解磷定和氯磷定可使失活的胆碱 酯酶恢复活性，从而辅助阿托品的治疗）；甲氧氯普胺与硫酸镁有协同利胆作用；甲氧氯普胺与 中枢抑制药合用镇静作用增强；普萘洛尔与美西律联用，对室性早搏及室性心动过速有协同作用， 但联用时应酌减用量。（2）保护药品免受破坏，从而增加疗效：亚胺培南+西司他丁钠（亚胺培南可在肾脏中被肾 肽酶破坏，西司他丁钠为肾肽酶抑制剂，保护亚胺培南在肾脏中不受破坏，阻断亚胺培南在肾脏的 代谢，保证药物的有效性，市场已有注射用亚胺培南西司他丁钠，用于治疗腹腔感染、泌尿生殖道 感染等）；3 -内酰胺类抗生素+ 3 -内酰胺酶抑制剂（克拉维

50、酸、舒巴坦），可保护3 内酰胺类 抗生素免受开环破坏（因3 -内酰胺酶抑制剂可以竞争和非竞争性抑制3 -内酰胺酶，使青霉素、头 孢菌素免受开环破坏），例如：阿莫西林/克拉维酸钾；左旋多巴+苄丝肼/卡比多巴（脱羧酶抑制 剂，可抑制外周左旋多巴脱羧转化为多巴胺，使左旋多巴通过血脑屏障，进入脑部发挥作用，降低 外周性心血管系统的不良反应）（心宁美：左旋多巴+卡比多巴）。当两者合用时，可提高左旋多巴的 血药浓度，增加进入脑组织的量，延长其半衰期，并可减少左旋多巴的用量，降低外周性心血管系 统的不良反应。（3）促进机体利用：即通过促进吸收，增加疗效。咖啡因+麦角胺，两者合用时，溶解度加 大，吸收增加，疗

51、效提高；铁+维生素C，维生素C为还原剂，可使铁转变为2价铁剂，易被人体 吸收。（4）延缓或降低耐药性，以增加疗效：青蒿素+乙胺嘧啶/磺胺多辛，抗疟药青蒿素可诱发耐 药性，与乙胺嘧啶、磺胺多辛联合应用，可延缓耐药性的产生；磷霉素+其他类抗菌药（P 一内 酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类），有协同或相加作用，可减少耐药菌株产生。药物相互作用减少不良反应药物联合应用，产生拮抗作用，减少了不良反应的发生，例如：阿托品+吗啡（前者可减轻后者 所引起的平滑肌痉挛而加强镇痛作用）；普萘洛尔+硝酸酯类（硝酸甘油、硝酸异山梨酯），协同抗心 绞痛，互相减少不良反应；普萘洛尔+硝苯地平，提高抗高血压疗效，

52、并对劳力性和不稳定型心绞痛 有较好疗效，互相减少不良反应；普萘洛尔+阿托品，可消除普萘洛尔引起的心动过缓以及阿托品引 起的心动过速度。敏感化作用一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强。例如：排钾利尿药+强心苷（排钾利尿药 可使血浆钾离子浓度降低，使心脏对强心苷敏感性增强，容易发生心律失常）利血平、胍乙啶可增 加肾上腺素受体的敏感性，导致拟肾上腺素药的升压作用增强；又如，洋地黄与氯噻嗪、氯噻酮、 喹噻酮、利尿酸、速尿等高效利尿药合用治疗心脏性水肿时，往往造成血钾过低，增加心脏对洋地 黄的敏感性，引起中毒反应。拮抗作用甲苯磺丁脲+氢氯噻嗪（前者促进胰岛8细胞释放胰岛素，后者直接拮抗该作用，

53、属竞争性拮抗）； 吗啡+纳洛酮/纳曲酮（纳洛酮/纳屈酮为阿片受体完全拮抗剂，二者与阿片受体的亲和力极大，远大 于吗啡与阿片受体的亲和力，属竞争性拮抗）。增加毒性和药品不良反应抗凝药与抗血小板聚集药、非甾体抗炎药、血容量扩充药合用，易致出血危险，如肝素与阿司 匹林（抗血小板聚集）、双嘧达莫（抗血小板聚集）、非甾体抗炎药（易致胃肠道出血）、右旋糖苷（血 容量扩充药）合用，有增加出血的危险；氨基糖苷类与依他尼酸、呋塞米、万古霉素合用，可增加 耳毒性和肾毒性。（二）药动学方面的相互作用药动学方面的相互作用是指一种药物可使另一种药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的 某一环节发生改变，从而使另一种药物

54、的血药浓度升高或降低，药效增强或减弱。吸收过程的相互作用口服药物主要在小肠上段吸收。改变胃排空速率的药物将影响其他药物运送到小肠吸收部位， 从而改变药物吸收速度和吸收量。如维生素B2 （核黄素）和地高辛分别在十二指肠和小肠的特定部 位吸收，甲氧氯普胺（胃复安）、多潘利酮（吗丁啉）能增加胃肠蠕动和排空，使药物迅速离开吸收 部位而减少吸收；相反，抗胆碱药（如阿托品、颠茄、丙胺太林等）可延缓胃排空，增加药物吸收; 另外，抗酸类药物中的金属离子（钙、镁、铝、铋、铁等）与四环素类同服，可形成难溶性络合物， 不利于吸收，影响疗效。分布过程的相互作用药物与血浆蛋白结合率的大小是影响药物体内分布的重要因素。游

55、离型药物与血浆蛋白形成血 浆蛋白结合型药物无药理活性，不能透过生物膜转运至靶器官；两种药物竞争性与血浆蛋白结合， 结合力弱的药物则游离型浓度增大，疗效增强，如阿司匹林、依他尼酸、水合氯醛具有较强血浆蛋 白结合力，与磺酰脲类降糖药、抗凝血药、抗肿瘤药合用，可使后三者的游离型药物增加，血浆药 物浓度升高。代谢过程的相互作用酶促、酶抑作用是影响药物体内代谢的重要因素。肝药酶诱导剂使合用的药物加速代谢而提前 失效；或使合用的前体药物加速转化为活性药物，如苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平）肝 药酶抑制剂使合用的药物代谢减慢，体内浓度增加。如咪唑类抗真菌药（氟康唑、依曲康唑、酮康 唑）、大环内酯类抗生

56、素（红霉素、克拉霉素、罗红霉素、麦迪霉素）、异烟肼、西咪替丁等。）排泄过程的相互作用大部分药物及其代谢物均经肾脏排泄。肾脏排泄可分为肾小球滤过、肾小管主动分泌、肾小管 重吸收三个方面。药物及其代谢物在尿中排泄的快慢将影响药物在体内的存留时间，即影响药物在 体内的作用时间。药物相互作用主要影响肾小管的重吸收和分泌。药物只有非离子型以被动扩散形 式被肾小管重吸收。因此，重吸收多少，取决于药物的pKa值和尿液的pH值。此外，转运机制相同 的药物联用时，可竞争在肾小管的主动分泌，如青霉素和丙磺舒竞争肾小管分泌，丙磺舒可抑制青 霉素的排泄，使青霉素血药浓度升高，作用时间延长；阿司匹林可妨碍甲氨蝶吟从肾小

57、管分泌而抑 制其排泄，使甲氨蝶吟的作用和毒性增强；呋塞米和大剂量的水杨酸盐联用，相互竞争肾分泌，从 而造成水杨酸盐蓄积中毒等。（三）物理化学方面的相互作用物理化学方面的相互作用是指药物进人体内前而发生的相互作用。此类相互作用主要与药物间 的物理化学反应有关。尤其注射剂配伍不当，如静脉输液中加入一种或多种药物时，由于任何注射 剂均有适合其作用及稳定的pH范围，偏离其适宜范围，可发生物理化学变化，出现混浊、析出沉淀 或加速分解，从而导致疗效降低或毒性增强，输液中的微粒对人体亦可造成严重危害，甚至导致死 亡。所以，向静脉输液中加入药物时一定要慎重，除了注意某一药物与输液间有无相互作用外，还 应注意所加入的多种药物之间有无物理、化学和药理方面的相互作用。（四）不合理用药对临床疗效的影响目前我国临床依然存在着许多不合理用药现象，下面陈述了几种常