药理学课件：2-4 第七章 拟胆碱药

1、第七章 拟胆碱药（Cholinomimetic drug, PNS）乙酰胆碱受体定义：能与乙酰胆碱特异结合的受体分类: （根据特异激动剂的不同）烟碱型胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptors, N型胆碱受体) -离子通道(ion channel)毒蕈碱型胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptors, M型胆碱受体) -G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor, GPCR）乙酰胆碱受体广泛的表达于多种脏器组织，通过药理学的方法怎么能对特定的组织和特定的功能进行调节？M、N型胆碱受体亚型M型胆碱受体毒

2、蕈碱受体 muscarinic acetylcholine receptors （M1-M5亚型）M1-神经节M2-心肌、 平滑肌M3-外分泌腺、平滑肌、血管内皮、瞳孔括约肌N型胆碱受体烟碱受体 nicotinic acetylcholine receptors （ NN、 NM亚型）NN-位于神经节，选择性地被六甲双铵阻断（hexamethonium）NM-位于骨骼肌细胞膜， NM择骨骼肌细胞外钙内流和细胞内钙释放，肌肉收缩。特异性地被筒箭毒碱阻断。受体亚型是指受体通常含有几个或多个彼此相同或不同的亚基，这些亚基的不同排列组合构成了不同的亚型。M21,2M21,2M2型胆碱受体M3型胆碱受体

3、瞳孔开大肌瞳孔括约肌虹膜角膜睫状体悬韧带房水通路睫状肌1M32M3睫状肌-环状肌M3睫状肌-辐射N型胆碱受体离子通道每个受体有五个亚基构成，每个亚基有四次跨膜蛋白构成目前共有17 个nAChR亚基被克隆非选择性的阳离子通道，主要通透钾离子和钠离子，有些亚型可以通透钙离子7M型胆碱受体（muscarine receptor）G蛋白偶联受体受体由1个亚基构成亚基有七次跨膜蛋白构成传出神经递质乙酰胆碱的代谢1. 生物合成胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下，形成ACh合成中，胆碱可从细胞外由钠依赖性载体主动摄入胞内，此步骤为ACh合成的限速步骤。2. 释放静息状态下，少量ACh缓慢释放，维持效应器生

4、物学效应（保持肌紧张）。当神经冲动传入，钙离子内流，大量ACh释放，与突触后膜Ach受体结合，产生生物学效应。3. 消除在突触间隙内被乙酰胆碱酯酶（AChE）水解，形成乙酸和胆碱。水解速度小于1微秒，以保证每秒几百次的信息传递。授课重点授课重点掌握拟胆碱药物（毛果芸香碱、新斯的明、有机磷酸酯类、碘解磷定/氯解磷定）的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应拟胆碱药物拟胆碱药物直接作用M 、N型胆碱激动剂乙酰胆碱贝胆碱M型胆碱激动剂毛果芸香碱毒蕈碱N型胆碱激动剂尼古丁间接作用可逆胆碱酯酶抑制剂新斯的明难逆胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类抗AD药物毛果云香碱（Pilocarpine）主要的药理作用-选择性

5、M型受体激动剂1. 眼：缩瞳、减低眼压和调节痉挛【通过某种调节使被调节组织或器官产生痉挛（收缩）作用】2. 腺体：分泌增加，尤其是汗腺和唾液腺3. 平滑肌：平滑肌张力和蠕动性增加胆碱受体激动药毛果云香碱（M型胆碱激动剂）乙酰胆碱（M、N胆碱激动剂）毒蕈碱 （M型胆碱激动剂）烟碱（N型胆碱激动剂）毛果云香碱对眼的影响-缩瞳、减低眼压和调节痉挛瞳孔开大肌瞳孔括约肌虹膜角膜睫状体悬韧带房水通路睫状肌1M32M3晶状体毛果云香碱临床应用青光眼对抗扩瞳和虹膜炎新斯的明（neostigmine）-可逆胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制药新斯的明（可逆胆碱酯酶抑制剂）有机磷酸酯类（难逆胆碱酯酶抑制剂）碘解磷定、氯解

6、磷定毒扁豆碱含有一个季铵盐基团，极性大，不易吸收（口服用量大），不过血脑屏障，无中枢作用（与扁豆毒碱-physostigmine区别），滴眼时渗透作用小，对眼作用弱。药理作用- A.可逆性抑制胆碱酯酶作用，使内源性Ach在体内堆积，产生拟胆碱作用。B. 直接与运动终板NM受体结合。对骨骼肌作用最强对胃肠道和膀胱作用较强对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱新斯的明（neostigmine）-可逆胆碱酯酶抑制剂药理作用- A.可逆性抑制胆碱酯酶作用，使内源性Ach在体内堆积，产生拟胆碱作用。B. 直接与运动终板NM受体结合。对骨骼肌作用最强交感神经副交感神经运动神经新斯的明（neostigmin

7、e）-可逆胆碱酯酶抑制剂膀胱逼尿肌（M受体）尿道括约肌（M受体）2. 对胃肠道和膀胱作用较强3. 对血管、腺体、眼和支气管作用较弱新斯的明（neostigmine）-临床应用和不良反应临床应用重症肌无力-可以用于神经肌肉接头（运动终板）胆碱受体损害、神经肌肉传递功能障碍的慢性病，症状为骨骼肌进行性收缩无力。2. 手术后腹气胀及尿潴留3. 阵发性室上型心动过速4. 非去极化型肌松药过量中毒非去极化型肌松药（筒箭毒碱）禁用于去极化型肌松药（琥珀胆碱）不良反应治疗量副作用小，过量会引起恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉颤动，和“胆碱能危象”。过量可用阿托品对抗M样症状。禁用支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿

8、道阻塞有机磷酸酯类-不可逆胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类化合物主要用于农药、杀虫剂或化学武器，剧毒。急性中毒机制：有机磷酸酯类分子磷原子以共价键与胆碱酯酶丝氨酸上羧基结合，形成磷酰化胆碱酯酶，是胆碱酯酶失效，乙酰胆碱堆积，产生中毒。-及时治疗急性中毒症状：瞳孔缩小、流涎、呼吸道分泌增加、出汗、支气管痉挛、恶心、呕吐、大小便失禁、心率降低和血压下降（M样作用）。肌肉震颤和抽搐（N样作用）。不安、昏迷、呼吸抑制等中枢作用。中毒致死主要是呼吸道抑制。解救原则：1.清除毒物，避免继续吸收。2. 对症治疗缓解症状，反复给与阿托品以解除M样症状。3. 使用特效解毒药，碘解磷定或氯解磷定。慢性中毒机制：多见于生

9、产和使用农药的人员。体内胆碱酯酶活性长时间下降，症状有头痛、头晕、失眠、乏力等神经症状。少见肌肉颤动和瞳孔缩小。-阿托品和解磷定药物效果不好，应注意监测。碘解磷定、氯解磷定解毒药理作用 药动：代谢物与原药均从肾脏排出。6小时排出80%，必须重复给药，大剂量通过血脑屏障，对中枢有效。药理作用（1）碘解磷定可与磷酰化胆碱酯酶结合生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定，使胆碱酯酶游离，恢复其活性。（2）碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出。碘解磷定临床应用和不良反应临床作用中毒或重度有机磷中毒，效果与作用时间长短有关。对骨骼肌接头解毒作用