医学免疫学：免疫耐受8年制

1、免 疫 耐 受 Immune Tolerance 免疫耐受 (immune tolerance): 在抗原刺激下，抗原特异应答的T细胞与B细胞不能被激活，不产生效应细胞及/或抗体，不执行正免疫应答的现象。一、概述: 非特异性免疫无应答：对任何抗原均不应答。 免疫负应答 特异性免疫无应答：对某种抗原不产生应答。需抗原刺激，有潜伏期、特异性和记忆性。免疫正应答和免疫耐受的异同 免疫正应答 免疫耐受 抗原刺激 需要 需要 潜伏期 有 有 抗原特异性 + + 免疫记忆 + + 免疫反应 强 无或弱 效 应 排斥异己 保护自身 免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反应 +4-6周4-6周7-14天7-14天免疫

2、正应答免疫负应答1945年Owen:胚胎期嵌合体形成: 胚胎期接触同种异型抗原可导致免疫耐受中枢免疫耐受：克隆清除学说 （clonal deletion theory）胚胎期免疫系统接触特定抗原后，特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，将该抗原视为自身成份，出生后不产生应答。Medawar人工诱导耐受实验(1953年)天然耐受和获得性耐受：完全耐受和不完全耐受：中枢耐受和外周耐受：耐受原：诱导耐受形成的抗原。 T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别 T细胞耐受 B细胞耐受耐受原 TD抗原 TD、TI抗原 抗原剂量 高或低 高 诱导时间 较短(24h) 较长(1-2周) 持续时间 较长(数月) 较短(数

3、周) 耐受的形成 较易 较难 耐受的完全性 多为完全耐受 多为部分耐受免疫耐受的特性： 抗原特异性： 诱导性： 转移性 非遗传性：自身免疫耐受: 免疫系统无时无刻不与许许多多的自身抗原发生直接的接触，免疫系统的淋巴细胞并不因此而被激活并对自身抗原发生免疫反应。这种现象被称作自身免疫耐受。（一）诱导免疫耐受的条件 1.抗原因素： （1）抗原性质： 耐受原：小分子、可溶性、单体、 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体二、诱导免疫耐受形成的条件和机制：（2） 抗原剂量： 所需剂量与抗原种类、动物种属、品系及年龄有关。 高剂量诱导的耐受称为高带耐受（high zone tolerance）。 低剂量诱导的耐

4、受称为低带耐受（low zone tolerance）。（3）免疫途径： 静脉注射/口服 腹腔注射 皮下/肌肉注射 （4）其他：是否用佐剂等。2 . 机体因素： （1）年龄：胚胎期及新生期免疫系统接触抗原易导致终生或长期的耐受性，成年不易诱导耐受。 （2）遗传因素： 动物种属和品系诱导耐受差异性大。 （3）免疫抑制剂的联合应用： 中枢耐受（central tolerance）未成熟淋巴细胞在中枢 淋巴器官中遇到自身抗原形成的耐受。 外周耐受（peripheral tolerance）指T、B淋巴细胞在 外周淋巴器官中遇到外源或内源性抗原形成的免疫不应 答状态。（二）免疫耐受形成的机制：1 .中

5、枢耐受 中枢耐受形成-阴性选择:TCR及BCR与自身抗原肽-MHC分子呈高亲和力结合，引发阴性选择，即克隆清除。基质细胞表达体内各组织普遍表达的共同自身抗原，组织特异性抗原骨髓和胸腺不表达，其免疫耐受发生在外周器官。Frank Burnet 1900-1990Nobel Prize 1960 组织特异性抗原和外来抗原均可诱导T、B细胞发生耐受，机制：克隆无能、免疫忽视和抑制性免疫细胞作用。 阴性选择不能完全清除自身反应性淋巴细胞, 进入外周成为自身免疫潜能细胞。(potentially autoreactive lymphocytes, PAL )2. 外周耐受：（1）克隆无能（活性封闭）：T

6、细胞在没有共刺激因子的参与而结合MHC/抗原肽无活性状态（克隆无能）。（2）免疫忽视：自身应答T细胞与组织特异性抗原并存，不产生自身免疫的状态称免疫忽视。克隆无能：自身应答T细胞接触自身抗原产生信号1，但没有信号2刺激，导致克隆无能。APC Th细胞 活性封闭IL-2RAPCTh信号1信号2化学趋化因子,补体,TNF-a，IL-1，IL-6IL-2Th信号1第二信号CD28CD28B7第一信号 Th 细胞活化、增殖T 细 胞 外 周 免 疫 耐 受（3）免疫抑制细胞的作用： Ts分泌CK，如TGF-，抑制T细胞活化。阻断抗原递呈，阻止Th细胞的功能，抑制B细胞分化等诱导T、B细胞耐受。 （4）

7、活动范围的限制：未活化的自身免疫潜能细胞只能在淋巴和血液内循环。膜型抑制性分子的表达：T细胞活化后表达CTLA-4，与B7分子结合导致T细胞活化抑制。调节性T细胞：调节性（或抑制性）T细胞及抗独特型网络对PAL发挥调节作用。如CD4+ CD25 + T细胞。调节性 T 细胞Normal mouseCD4+T-cell suspensions eliminated of CD25+ cells T cell-deficient mouseAutoimmune diseasesthyroidstomachsalivary glandLangerhans isletsadrenal glandsov

8、ariestestes三、免疫耐受的临床意义 诱导和维持免疫耐受: 防治自身免疫病及移植物排斥 反应。解除免疫耐受: 清除病原体及控制肿瘤。免 疫 耐 受超敏反应 自身免疫病移植排斥 反应某些感染肿 瘤免疫耐受的临床意义1. 防止器官移植排斥反应：诱导受者对供体移植器官产生 耐受是防止排斥反应的理想方法。2. 防止自身免疫病： 自身耐受的终止引发自身免疫病。 提高对自身成分的耐受性是防止自身免疫病的根本方法。3. 打破免疫耐受，治疗肿瘤: 肿瘤细胞无足够抗原肽-MHC活化T细胞，B7、CD40下调，肿瘤细胞识别和清除对肿瘤细胞免疫耐受。 制备重组肿瘤抗原作为肿瘤多肽疫苗； 对肿瘤细胞转染B7或CD40基因。4. 防止超敏反应： 诱导机体对变应原产生耐受，可消除超敏反应的发生。