微粒化非诺贝特

1、微粒化非诺贝特1氯贝特标准非诺贝特 300mg苯扎贝特 600 mg吉非贝齐900 mg缓释非诺贝特 250 mg微粒化非诺贝特 200mg197519831991微粒化非诺贝特 ： 第三代非诺贝特产品2非诺贝特为什么没有制成长效制剂?黄仲义主任；上海市静安区中心医院药剂科3采用适当方法，延长药物在人体 中的吸收、分布、代谢和排除过 程而达延长药物作用目的的制剂 称长效制剂长效制剂定义4 长 效 制 剂 种 类缓释制剂控释制剂5 缓 释 制 剂定义 通常指药物从某种释放系统释放的速度被减缓，药物在体内的达峰时间被推迟，有效药物浓度时间也被延长。6 控 释 制 剂定义不仅包含缓释作用的概念，还包

2、含药物从释药系统释放的速率控制在某一定值，因此控释系统的释动力学比缓释系统更有预见性和重观性。7 不宜制成长效制剂的药物 生物半衰期(t1/2)很短或很长的药物，因 t1/2 很短，需要很大剂量才能制成一个长效制剂，结果不能吞服或注射都不方便； t1/2 太长，如12小时以上，因药物本身的作用已够长，而不适宜制成长效制剂，否则很可能导致药物在体内更多地累积而产生毒副作用 一次剂量（普通剂量）很大的药物 药效激烈的药物 溶解度小，吸收无规律或吸收差，或吸收易受食物和机体生理条件影响的药物8非诺贝特的药动学特点- 峰值时间Tmax = 5小时- 稳态浓度Css = 15 g/ml (300 mg/

3、dl时) - 能与血浆白蛋白结合- 半衰期T1/2 = 20 小时- 主要经肾脏排泄 ( 88%)- 连续用药无蓄积效应- 非诺贝特水溶性低9Atherosclerosis 1994;110:S45-48 为什么采用微粒化工艺？胶囊吸收原理（示意图）K1K2K3吸收K1溶解K2崩解K3只有溶解步骤可进一步改变!肠屏障血浆水平10高科技微粒化工艺标准非诺贝特颗粒极小的微粒化非诺贝特颗粒在 900公里/小时的气流冲击下11 微 粒 化 工 艺 的 过 程1. 药 物 的 粉 未 在 一 个 封 闭 的 多 沟 容 器 中, 被 速 度 为900km/h 的 气 流 反 射 出 来2. 粒子 之 间

4、 的 相 撞, 与 容 器 壁 和 沟 槽 之 间 的 撞 击, 使 粒 子 本 身 变 成 平 均 规 格 为510 m 的 微 粒3. 粒 子 规 格 的 缩 小 使 得 药 物 同 胃 肠 液 的 接 触 面 扩 大4. 基 于 以 上 原 理, 微 粒 化 后 的 吸 收 平 均 增 加30%12微粒化非诺贝特颗粒更小，更均匀平均大小: 150m平均大小 15 m微粒化剂型 标准剂型 颗 粒 大 小分布13 微粒化技术提高了非诺贝特溶解度Atherosclerosis 1994;110:S45-48微粒化非诺贝特标准化非诺贝特溶解非诺贝特时间（分）1801604014012010080

5、602014微粒化非诺贝特吸收受食物中脂肪成份影响减小(Munoz et al, Atherosclerosis, 1994)300mg 标准剂型 200mg微粒化剂型15微粒化工艺降低了患者间变异性(Study K1788902KH8902)变 异 系 数 标准非诺贝特300mg微粒化非诺贝特200mg16缓释非诺贝特与微粒化非诺贝特的药代动力学特性比较 两种产品的 Tmax相同 缓释非诺贝特250mg的C max只有微粒化力平之的18 缓释非诺贝特250mg的吸收只有微粒化力平之的25 两种产品的清除半衰期均为23小时. 17- 微粒化剂型可使 :* 生物利用度提高30%* 药动学特点更稳

6、定* 吸收受食物影响更小- 这种药代动力学特点能够:* 降低每日用量（标准300mg/日 微粒化200mg/日）* 使处方剂量简单化* 提高患者的依从性 结 论18非诺贝特调节血脂的作用机制 非诺贝特 通过 PPARa 调节在脂代谢中起主要作用的基因的表达apo C III(及 VLDL apo C III 浓度 )产生减少 小而密-LDL降低线粒体中 b-氧化增加TG 分泌减少LPL产生增加富含 TG的脂蛋白降解增加apo A I和 apo A II 产生增加 HDL升高19微粒化非诺贝特临床疗效介绍20N=1194N=777N=966N=3724微粒化非诺贝特 降低TG疗效显著Mrz et

7、 al, Mnch Med Wschr 199421 p 0.0001N= 254N= 862N= 2078N= 3535N= 4711微粒化非诺贝特 可使大多数患者HDLC达标德国药物监测研究Poulter: BJC (1999) 6: 682-68522100110120130140150160170180mg/dL 170mg/dL 160mg/dL 150mg/dL 140mg/dLMean Baseline LDLMean LDL Feno 200M at Week 12LDL-C mg/dLn=7500 patients微粒化非诺贝特 可有效降低轻中升高LDLC德国药物监测研究23

8、微粒化非诺贝特对纤维蛋白原的作用（1） 使用非诺贝特4月后对纤维蛋白原达到了最佳降低的效果(1) Branchi A, et al. Thromb. Heamostasis 1993;70(2);241-24324非诺贝特对血尿酸的影响25Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-91026 主要目的通过定量冠状动脉造影观察应用微粒化力平之纠正血脂异常是否可改变2型糖尿病患者的CHD进程Diabetes Atherosclerosis Interventio

9、n Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-91027 微粒化力平之可减缓糖尿病冠心病进程最小腔径0.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10mm-40%p = 0.029CAD进程% Change狭窄百分比0244.002.000.00p = 0.020-42%平均腔径0.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10mm-25%p = 0.171安慰剂微粒化非诺贝特Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2

10、001; 357(9260):905-910280 515安慰剂微粒化非诺贝特5038 事件率 (%)微粒化力平之可降低临床事件发生率252010-23% DAIS研究的设计和患者数目（418）不足以分析临床事件，但仍观察到事件下降的趋势Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-910* 至少有一次临床终点的患者数： 死亡，中风，MI，CABG， PTCA及因心绞痛住院29微粒化力平之 长期使用，耐受性良好事件微粒化力平之 (n = 207) 安慰剂(n =

11、 211)n (%)n (%)癌症9(4.35) 13(6.16)胆囊症状10(4.83)9(4.27)腹痛 27(13.04) 21(9.95)恶心2(0.97)6(2.84)腹泻15(7.25)12(5.69)嗳气8(3.86)9(4.27)头痛11(5.31)13(6.16)眩晕12(5.80)12(5.69)肌痛，肌无力1(0.48)4(1.90)骨关节痛13(6.28)13(6.16)DAISDiabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-91030治疗前2235 名患者 SGPT40 113 5.0% 60 10 0.4% 80 9 0.4% 100 6 0.3%微粒化力平之治疗前后SGPT变化轻微诸骏仁等. 中