肺腺癌一线治疗策略 课件

1、肺腺癌一线治疗策略肺癌流行病学1985肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤 1985肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤 1985肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤 200220062015全世界肺癌新发病例约135万，死亡病例约118万 我国城镇人口中恶性肿瘤成为首要死因肺癌在恶性肿瘤中居首，成为中国的第一大癌 我国将成为世界第一肺癌大国目前，70的肺癌患者在确诊时已到晚期，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例总数的80。 早期诊断困难导致绝大多数患者在诊断时选择姑息性化疗 。 Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidenc

2、e of eighteen major cancers in 1985. Int J Cancer 1993;54:594606.Parkin J Global cancer statistics,2002 2005(2) 中华人民共和国卫生部 2006年城乡居民主要死亡原因非小细胞肺癌治疗领域的里程碑200920101线：安维汀 + CP vs CP 腺癌亚组91L维持：厄洛替尼 vs 安慰剂820052/3线：厄洛替尼 vs 安慰剂2200620081线：CPem vs CG41线EGFR突变型：厄洛替尼以及吉非替尼 vs CP6,71线维持：培美曲塞 vs 安慰剂52000化疗11. S

3、chiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010 CP = 卡铂+紫杉醇CPem = 顺铂+培美曲塞CG

4、 = 顺铂+吉西他滨1线：安维汀+CP vs CP3酪氨酸激酶结构域改变 13 EGFR 失活 细胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，下游信号通路激活，肿瘤细胞发生增殖，迁移，黏附等TKIs与ATP 竞争性结合在酪氨酸酶结构域，抑制磷酸化，从而阻断细胞内信号通路的传导PPATP1.Cohen S, et al. J Biol Chem 1980;255:483442; 2.Soderquist AM, et al. Fed Proc 1983;42:2615203.Chinkers M, et al. Nature 1981;290:5169; 4.Carey et al. Cancer Res 20

5、06;66:8163715.Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:63743EGFR信号通路EGFR TKI是否是EGFR突变患者的最佳治疗方案？一线EGFR TKI治疗研究方向的变迁GiacconeJackmanTORCHIPASSSLCG人群非选择非选择非选择选择*EGFR +*治疗药物厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼厄洛替尼试验期别 (N)II(53)II(80)III(380)III(609)II(113)CR/PR23%10%10%43%78%中位PFS2.8m3.5m2.2m5.7m14m中位OS12.9m10.9m8.5m18.6m28

6、m*根据临床类型（吸烟状态，组织学）*EGFR + = 存在EGFR突变IPASS研究EGFR突变亚组：EGFR突变患者接受吉非替尼治疗PFS获益最大 Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- groupGefitinib , 95% CI 0.13, 0.26, p4,000名患者）SAiL研究：超过14个月的OS获益，且疗效与化疗方案无关Median OS (months)181260总体SAiL人群贝伐珠单抗+卡铂方案贝伐珠单抗 +顺铂方案SAiL：按照不同化疗方案分

7、类的OS数据n=1,087n=829Crin, et al. Lancet Oncol 2010n=2,212中位OS （月）15105012.3 months13.4 months13.6 months1.Sandler, et al. NEJM 2006 2. Reck, et al. Ann Oncol 20103. Crin, et al. Lancet Oncol 201014.6 monthsSAiL3AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)多项研究显示贝伐珠单抗治疗均给非鳞癌患者带来超过1年的OS获益中位TTP或PFS（月）SAiL4AVAiL2

8、(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)1050ARIES3贝伐珠单抗 +标准化疗贝伐珠单抗 +标准化疗贝伐珠单抗15mg/kg +CP贝伐珠单抗15mg/kg +CG贝伐珠单抗7.5mg/kg +CG1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009; 3. Fischbach, et al. WCLC 2009; 4. Crin, et al. Lancet Oncol 2010多项研究显示贝伐珠单抗治疗给非鳞癌患者带来一致的生存获益晚期非鳞型NSCLC患者一线治疗达稳定后是否需要维持治疗？AVAPERL:与顺

9、铂/培美曲塞联用于一线和维持PDPD未经治疗的IIIB, IV期转移性或复发性非鳞型NSCLCN=362随机1:1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg+ 培美曲塞*维持贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 维持贝伐珠单抗 7.5 mg/kg + 培美曲塞+顺铂 q3w x 4个周期诱导治疗: 4个周期比较两种维持治疗的PFS主要终点：PFS次要终点：OS、安全性、生活质量国际多中心/开放性/随机对照/III期研究（15个国家和地区，2009-2012）*顺铂 75 mg/m2，d1, 培美曲塞 500 mg/m2，d1；* 培美曲塞 500mg/m2, d124AVAPERL: PFS from indu

10、ctiona Bev+pem10.2 months (81 events) Bev 6.6 months (104 events)HR, 0.50 (0.370.69); P .001Progression -free survival (%)Time (months)128 126 103 66 25 4 0125 122 73 38 12 2 010075502500369121518Pts at risk Bev+pem BevBev, bevacizumab; HR, hazard ratio; Pem, pemetrexed; pts, patients. a Randomized

11、pts, Intent-to-treat populationCont. maintenance bev+pem (n=128) Cont. maintenance bev (n=125)AVAPERL: OS from inductiona Overall survival (% of patients)100755025003691215182112812712010356203012512311096451720Time (months)Bev+pem NR (34 events)Be 15.7 months (42 events) HR, 0.75 (0.471.20); PPts a

12、t riskBev+pemBevMedian follow-up time: 11 months (8 months, excluding induction).30% of events at the time of analysis for overall survival.bev, bevacizumab; HR, hazard ratio; NR, not reached; pem, pemetrexed; pts, patients. a Randomized pts, Intent-to-treat populationCont. maintenance bev+pem (n=12

13、8) Cont. maintenance bev (n=125) AVAPERLFirst Line Induction4 cycles, q3wContinuation Maintenanceq3w until PDPreviously untreated stage IIIBIV non-squamous NSCLCPS 0-1(n=374)BevacizumabN=124 Bev + PemN=128Bevacizumab + Pemetrexed + CisplatinCR/PR/SDRPreviously untreated stage IIIBIV non-squamous NSC

14、LCPS 0-1(n=939)PemetrexedN=359PlaceboN=180Pemetrexed + CisplatinCR/PR/SDR21PARAMOUNT11JMEN研究也是比较培美曲塞和安慰剂用于晚期NSCLC一线维持治疗的III期研究，但是其研究设计与PARAMOUNT研究不一样， JMEN研究随机化是在一线不含培美曲塞化疗后未PD的人群中进行，PFS和OS结果与一般包含所有患者从一线治疗起始的临床研究不具有可比性。PARAMOUNT研究表明，非鳞型NSCLC培美曲塞联合顺铂一线诱导治疗后，培美曲塞继续维持治疗相比安慰剂可以明显延长PFS, 且安全性特征相似。JMEN研究总体

15、PFSJMEN研究总体OS培美曲塞个月安慰剂 个月HR=0.60 (95% CI: 0.490.73) P 培美曲塞个月安慰剂 个月HR=0.79 (95% CI: 0.650.95) P Sandler, et al. 2011 WCLCE4599：安维汀维持治疗分析a对于完成6个周期后21天时非PD患者进行分析b219位完成至少7个周期Avastin治疗E4599： 非PD患者维持治疗PFSSandler, et al. 2011 WCLCPFS （自诱导治疗起）月月OS （自诱导治疗起）月月E4599: 非PD患者维持治疗OSSandler, et al. 2011 WCLC占非鳞癌患者

16、80%的腺癌患者是否能从贝伐珠单抗治疗中有更多获益？OS 长达 14.2 个月 死亡风险下降达 31% Sandler, et al. JTO 2008生存期 (月)OS概率0 0612182430364248贝伐珠单抗 + CP (n=300)CP (n=302)贝伐珠单抗为基础的治疗在腺癌患者中达到前所未有的生存获益ECOG 4599腺癌亚组分析：贝伐珠单抗治疗腺癌患者OS达到月0OS估计06121824303642Time (months)SAiL研究腺癌亚组*分析结果进一步确认了ECOG 4599研究腺癌亚组分析的结果Roche data on file; Sandler, et al

17、. JTO 2010贝伐珠单抗+化疗（SAiL）Bevacizumab + CP (E4599)CP (E4599)*数据来自于计划外的探索性分析结果（基于86%的研究人群）14.8中位OS（月）Bev +CPCP安维汀为基础的治疗(E4599)3顺铂+培美曲塞(JMDB)1顺铂+长春瑞滨+ 西妥昔单抗(FLEX)2Cis/pemCis/gemCis/vin +cetuximabCis/vinn=436n=411n=277n=255n=302n=3001. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 20093. Sandler, et al. JTO 2010贝伐珠单抗+化疗治疗腺癌患者较其他方案OS可延长2个月61218n=436n=411n=277n=255n=302n=300二线维持一线含铂双药贝伐珠单抗EGFR TKIEGFR野生或状态未知IV期，PS 0/1非鳞癌不适宜接受贝伐珠单抗适宜接受贝伐珠单抗含铂双药*贝伐珠单抗EGFR突变根据既往用药，厄洛替尼或培美曲塞或多西他赛厄洛替尼或培美曲塞维持