呼吸系统疾病的病理生理学-2课件

1、呼吸系统的基本功能What do you need? To acquire oxygen （氧） To remove carbon dioxide （二氧化碳） To control blood pH （pH值）How do you achieve these things? Efficient gas exchange between the blood and the atmosphere (实现气体交换）肺泡与血液进行气体交换的结构基础-肺泡毛细血管膜衡量外呼吸功能正常与否的主要指标：血气分压血气分压：kPa (mmHg) A VO2 13.3(100) 5.32(40)CO2 5.32

2、(40) 6.18(46) 动脉血氧分压（PaO2）水平是呼吸功能活动各环节正常与否的总结果，是气体交换完善与否的直接表现。呼吸衰竭的定义则以动脉血氧分压的量值为定义。 判断呼吸功能的指标有许多，但是：呼吸功能不全（respiratory insufficiency）： 由于肺呼吸储备功能下降，在体力活动、发热等因素致负荷加重时， PaO2降低或伴有PaCO2升高，并出现相应体征和症状。涵盖外呼吸功能障碍的全过程。 发展严重可致呼吸衰竭。 是指由于外呼吸功能发生严重障碍，导致静息状态下动脉氧分压（PaO2） 或伴有动脉CO2分压（PaCO2）并引起一系列机能障碍、代谢紊乱的病理过程。 呼吸衰竭

3、 (respiratory failure)：低于8 kPa (60 mmHg)，高于6.6 kPa (50 mmHg)，呼吸衰竭指数（respiratory failure index）： RFI PaO2/FiO2（吸入气氧浓度）急慢性呼吸功能不全的简单鉴别：急性：几小时内发生，机体未及代偿，pH低于7.3；慢性：发生几天或更长时间，肾脏代偿，pH只轻微下降。病史和临床表现更重要。呼吸功能不全对机体的影响血气变化酸碱平衡紊乱呼吸形式和兴奋性变化循环系统变化-肺源性心脏病肺性脑病Every six seconds people with serious respiratory disease

4、 are reminded that their breathing is impaired, that they are not getting enough oxygen with every breath, that they cannot enjoy life as they used to, that their activities are restricted and that their lives may not be as long. 有严重呼吸系统疾病的病人至少每6秒就被提醒一次其后果。 呼吸系统疾病所包括的范畴：呼吸系统疾病的主要类型： Infectious disea

5、ses （感染性疾病） Immune diseases （免疫性疾病） Environmentally induced diseases （环境介导的疾病） Circulatory diseases （循环相关疾病） Tumors （肿瘤疾病）Diseases and Disorders of the Respiratory System分类方法有多种，也可以分为阻塞性和限制性等.病理生理学能解决的问题：呼吸系统疾病发生的机制和后果1. The respiratory system is open-ended and in direct contact with the environment

6、. As a result, upper respiratory infections (URIs) are extremely common and occur from infancy to old age. 2. The respiratory system is exposed to many allergens inhaled in air. 3. Inhaled air contains pollutants, airborne particles, and gases, which cause diseases. 4. The heart and the lungs form a

7、 functional unit. 5. Inhaled air contains many potential carcinogens. 理解其病理生理必须首先认识到：开放的系统使呼吸系统接触大量病原菌、过敏原、污染微尘，甚至致癌物。 心肺形成一个功能单位，心肺疾病紧密联系。特点（特别是肺部炎症的特点）：易发：1. 不断接触吸入气中包含的病原菌和其它致炎物质； 2. 肺是全身静脉血的滤器，血内的有害物质易阻留在 肺，全身炎症反应时，肺部最易受损； 3. 肺泡巨噬细胞、炎性细胞释放出种种血管活性物质 和炎症介质，损伤肺组织。易觉察：有咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状； 有各种检查手段。后果可以很严重

8、：发热，通透性水肿，缺氧， 酸碱平衡紊乱，呼吸衰竭，ALI和ARDS 一. 呼吸道感染ALI：acute lung injury；ARDS：acute respiratory distress syndrome Pathophysiology of influenza Binding and destruction of epithelial cells from nasopharynx to alveoliSYSTEMIC BODY REACTIONFever, muscle pain, etc.LOCAL INFLAMMATORY REACTIONUpper respiratory inf

9、ectionBodyresponseDropletsAymard M. Vaccine 1995: 4770.1. 上呼吸道感染：最常见-流感Fulminant （爆发性）influenzaReported during pandemics (流行期发生)The fulminant form can affect everyone (可影响任何人)Pulmonary manifestation (会有肺部改变)Antibiotics are ineffective (抗生素无效)Influenza viral pneumonia (流感性病毒性肺炎)DEATH Fever Cough Dysp

10、noea CyanosisAymard M. Vaccine 1995: 4770.Epidemic （流行）and Pandemic（大流行）Symptoms of influenza0102030405060708090100Cough(不适)MalaiseFeverishnessSudden onsetChillsHeadache(厌食)Anorexia(鼻炎)Coryza(肌痛)MyalgiaSore throat（咳痰）SputumDizziness(嘶哑)HoarsenessChest painVomitingDiarrhoeaAbdominal painFever 37.8CPe

11、rcentage of casesNicholson KG et al., eds. Textbook of Influenza. Malden, Massachusetts: Blackwell Science; 1998. 流感一般症状Viral & Mycoplasma Pneumonia (Primary Atypical Pneumonia)在健康人群中发生率很低致死的病毒包括流感病毒、呼吸道合胞体病毒和支原体，一般只感染上呼吸道 对肺泡上皮细胞的侵入导致肺泡壁完整性的破坏流感病毒的致死性死亡率较低 （某些特殊的病毒体除外） (Swine flu in 1915, SARS in 2

12、003, A H1N1 flu in 2009？) A (H1N1) virus is occurring. 其早期症状与普通流感类似，包括发热、咳嗽、喉痛、身体疼痛、头痛、发冷和疲劳等，有些还会出现腹泻或呕吐、肌肉痛或疲倦、眼睛发红等。甲型H1N1流感 A (H1N1) virus 传播快：部分患者病情可迅速进展，来势凶猛、突然高热、体温超过39，甚至继发严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾功能衰竭、败血症、休克及Reye综合征、呼吸衰竭及多器官损伤，导致死亡。（WHO担心出现的情形，但少见）在美国被批准使用的流感抗病毒药物： oseltamivir （奥塞米韦，

13、奥司他韦，达菲，特敏福） zanamivir （扎纳米韦） amantadine （金刚胺） rimantadine （金刚乙胺）Oseltamivir (brand name Tamiflu ) 对1岁以上甲型和乙型流感病人有预防和治疗作用。Zanamivir (brand name Relenza ) 对7岁以上甲型和乙型流感病人有治疗作用，对5岁以上人群有预防作用。甲型H1N1流感的药物治疗How does Tamiflu work?Inhibition of viral neuraminidase （神经氨酶）奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似，能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶（

14、NA，neuraminidase，也有称作神经氨酸苷酶）的活动位点结合，因而是一种强效的高选择性的流感病毒NA抑制剂（NAIs），它主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。特敏福治疗甲型HIN1流感的作用机制特敏福治疗甲型HIN1流感的作用机制 “达菲”可能会在患者，特别是儿童中引起精神错乱和幻觉等严重的副作用，甚至造成死亡。 2007年，2月26日午夜，一名14岁男孩在服用“达菲”后从仙台市一座公寓楼的11层跳下身亡，这是日本在过去17个月里发生的第18起与这种畅销药物有关的青少年死亡事件。特敏福的可能副作用其它一般所谓抗感冒药物的病理生理机制例如：泰诺（

15、TYENOL COLD）复方由对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏组成。乙方酰氨基酚：解热镇痛药，作用机理主要为抑制前列腺 素合成；盐酸伪麻黄碱：拟肾上腺素药，可收缩鼻子粘膜血管，减 轻鼻塞、流涕症状；氢溴酸右美沙芬：镇咳药，通过抑制延髓咳嗽中枢而产生 作用；马来酸氯苯那敏：抗组胺药，可消除或减轻感冒的流泪、（扑尔敏） 喷嚏和流涕症状。 Definition: 下呼吸道的急性炎症 病原： 霉菌，细菌，病毒，原虫，寄生虫 (pretty much anything biological) 包括SARS病毒等。 Incidence and mortality are high

16、est in the immunocompromised (免疫抑制人群) Elderly, smoking, intubation, alcoholism, very young, malnutrition. Causative microorganism affects presentation2. 下呼吸道感染-肺炎（Pneumonia）概念的变迁：ARDS（adult respiratory distress syndrome, ARDS） ARDS（acute respiratory distress syndrome, ARDS）急性呼吸窘迫综合征： 是指原无心肺疾病，在各种因素作

17、用下，发生急性肺泡毛细血管膜损伤而引起的呼吸功能不全。3. 全身炎症反应的肺部表现ARDS 和ALIALI（acute lung injury, 急性肺损伤） ：病情由轻到重，发展为ARDS的的全过程称为急性肺损伤。Common Causes of ARDS:休克Shock: Trauma, burns, or acute cardiac failure肺炎Bacterial or viral pneumonia中毒Toxic lung injury due to toxic fumes, cytotoxic drugs, bacterial endotoxins溺水Aspiration of

18、 fluids (near-drowning)ARDS和ALI的常见原因ALI 和ARDS的临床判断： ARDS的诊断要点 (1). 具有引起ARDS的原发疾病和病因 (2). 突发性进行性呼吸衰竭，R大于30次/分 (3). 胸片：“白肺” (4). PaO2 低于60 mmHg，一般氧疗难以改善 (5). 排除心源性肺水肿引起的呼吸衰竭 (6). PaO2 /FiO2 200 mm HgALI诊断标准： ( FiO2 : fraction of inspired oxygen 吸入氧浓度. )PaO2 /FiO2 300 mm Hg (其余同ARDS）正常PaO2 /FiO2 = 100/

19、0.21 476ALI 和ARDS的临床判断：病例分析：A 27 year old male with severe, multiple, orthopedic trauma is transfered to your hospital after 10 hours in another ED. He is intubated and sedated. His vitals are as follows: BP 80/60, P 125, RESP 24. An ABG reveals a pH of 7.22, a PCO2 of 27 and a PO2 of 67 on 100% oxy

20、gen. His CXR reveals dense, bilateral pulmonary infiltrates. What is the diagnosis and the most appropriate treatment?ALI 和ARDS的临床判断：病人呼衰指数： PaO2 /FiO2 = 67/1= 67 200ALI 和ARDS的发病机制：不同的损害通过共同的途径造成肺损伤，中心环节是急性肺泡毛细血管膜损伤，是全身性炎症反应失控在肺部的表现。SIRS: systemic inflammatory response syndrome全身炎症反应综合征：是指感染或非感染因素作用

21、于机体而引起的一种难以控制的全身性瀑布式炎症反应综合征。 （1）炎症细胞过度活化 (activation of inflammatory cells )SIRS的发病机制中性白细胞、单核-吞噬细胞、血小板、内皮细胞细胞变形、脱颗粒分泌炎症介质表达粘附分子（2） 炎症介质泛滥入血 来源于细胞和血浆 通过受体介导发挥作用 可使靶细胞产生第二级炎症介质 一种介质可作用于一种或多种靶细胞 有潜在的致损伤能力 炎症介质的特点: 在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质(inflammatory mediators)。炎症介质的种类 细胞因子泛滥 细胞因子(cyto

22、kine)是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。 特点 细胞因子都是蛋白质 主要由免疫细胞分泌 通过靶细胞上的高亲合性受体作用细胞因子按其功能分类 肿瘤坏死因子 白细胞介素 干扰素 集落刺激因子 转化生长因子-家族 趋化因子 HMGB-11） Tumor Necrosis Factor- , TNF-对TNF-认识的历史： P.Bruns 发现细菌感染后肿瘤坏死（ 1900） W.Coley 用细菌提取物进行肿瘤治疗 Shear 从细菌提取物分离到与肿瘤坏死有关的LPS（ 1944 ） G.Algire 发现LPS通过诱发低血压、肿瘤细胞

23、 缺氧而导致肿瘤出血性坏死 OMalley 发现LPS的作用是由一种血清因子（tumor-negrotizing factor）介导 1985 被命名为肿瘤坏死因子 (TNF) TNF的细胞来源: 各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等 TNF的生物学效应： 启动瀑布式炎症级联反应 参与组织细胞损伤 激活凝血系统和补体系统 参与创伤后的高代谢 导致发热、血管扩张和血管通透性增加作用机制： TNF-启动瀑布式炎症级联反应Complex IIntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDDDDDTRADDRIP1DDRIP1DDTRAF2TRAF2TNF-Activatio

24、n of NFBMAPKNucleusPNFBCREBAP-1促进炎症介质的生成IntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDcPLA2= Ca+ dependent cytosollic phospholipase A2cPLA2花生四烯酸 PhosphatidylcholincPLA2前列腺素类白三烯类二十烷类敏感的受体Oxygen radical-containing lipids and reactive oxygen species (ROS)破坏线粒体膜TNF-TNF-参与组织细胞损伤2）白介素1（interleukin 1, IL-1) IL1 & I

25、L1 17Kd mw 主要由单核-巨噬细胞产生 引起发热 激活巨噬细胞和内皮细胞参与炎症反应3）干扰素(interferon, IFN) 1957年发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可 干扰另一种病毒的感染和复制 单核细胞分泌 IFN 成纤维细胞分泌 IFN 活化T细胞/NK细胞分泌IFN ( II 型) 激活巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和血管内皮细胞抑制病毒复制抑制细胞增生参与免疫调节抗肿瘤(I型)4) HMGB-1 5) 其他的细胞因子花生四烯酸白三烯类环加氧酶5-脂加氧酶前列腺素类血栓烷类Cell DamageCell Membrane Phospholipids 脂类(二十烷类）

26、炎症介质泛滥活化PMN平滑肌收缩促进血小板聚集血管收缩血管扩张血管壁通透性增加血小板活化因子 (platelet activating factor, PAF)由多种细胞产生活化血小板，引起血小板粘附、聚集；活化和巨噬细胞分泌细胞因子；增加血管的通透性。 内皮损害血管阻塞缺血水肿出血血栓形成抗黏附分子单抗黏附聚集炎症刺激中性粒细胞黏附引起器官损伤的机制 粘附分子类表达增多（4）氧自由基与NO次黄嘌呤 黄嘌呤 + H2O2 + O 2 尿酸+ H2O2 + O 2 O2O2黄嘌呤氧化酶O2NADPHoxidaseNADPHNADP+neutrophil细胞结构和功能损伤（5）血浆源性炎症介质大量

27、活化促炎介质/抗炎介质平衡失调创伤、感染、休克、烧伤等细菌内毒素、氧自由基、补体、激肽、凝血系统活化局限炎症足够的免疫反应全身过度反应炎症控制炎性细胞因子失控性释放组织、器官损伤MODS其他激发因素SIRS/CARS失衡促炎与抗炎介质平衡失调导致MODSALI 和ARDS的发病机制：通透性水肿：物理、化学和生物因素导致肺毛细 血管内皮和/或肺上皮通透性升高。败血症时：主要损伤内皮细胞有毒气体吸入时：主要损伤肺泡上皮细胞通透性升高，肺泡水肿形成，蛋白积聚，形成透明膜，氧交换障碍。炎性细胞激活与渗出，炎性介质进一步作用（瀑布效应）。II型细胞的破坏影响肺的顺应性，肺泡塌陷；影响修复，导致纤维化。A

28、LI 和ARDS的后果：2. 造成换气障碍 弥散障碍：间质肺泡水肿，透明膜形成，弥散距离加大； V/Q失调：两种变化都有。 肺内分流：动静脉吻合支开放1. 造成通气障碍 限制性通气障碍： 充血水肿，肺泡不张，顺应性下降； 阻塞性通气障碍：小气管痉挛，渗出物堵塞。结果：缺氧，呼吸衰竭康复（90），不完全康复，死亡（长者死亡率高）SARS病因发病条件基本发病机制 病理过程疾病转归密切接触传染源抵抗力低下年龄（18岁以上居多）不清体液和细胞机制炎症，发热，肺间质水肿，缺氧，酸碱平衡紊乱，呼吸衰竭生物性冠状病毒 Severe acute respiratory syndrome (SARS) is a

29、 viral disease, observed primarily in Southern China in November 2002, with variable flu-like symptoms and pneumonia, in approx. 5% leading to death from respiratory distress syndrome (RDS). The disease was spread over more than 30 states all over the globe by SARS-virus-infected travelers. Med Klin

30、 (Munich). 2003 Jun 15;98(6):319-25.1. 抗生素（抗细菌和抗病毒）2. 细胞因子拮抗剂 -未见效果3. 活化蛋白C activated protein C 减轻炎症反应，减少凝血，增加纤溶。 保护微血管功能4. 激素：低剂量，短期，密切监测 5. 控制应激性高血糖 6. 供氧 ALI和ARDS的一般治疗ALI和ARDS的一般治疗Activated protein C, provides physiologic antithrombotic activity and exhibits both anti-inflammatory and anti-apopto

31、tic activities. ALI和ARDS的一般治疗重组人活化蛋白C:抗凝，抗炎，抗凋亡。商品名：Drotrecogin alfa降低肺泡-毛细血管膜的通透性适时和适量激素治疗SARS的病理生理基础 病理检查提示SARS患者肺部改变与急性呼吸窘迫综合征相似，表现为弥漫性肺泡损伤，早期为肺水肿及透明膜形成，之后出现肺泡腔内纤维黏液样机化物和肺间质的纤维化。 使用激素不仅可以减轻SARS病人高热等中毒症状，而且可以抑制体内 (包括肺部 ) 过度的炎症反应，防止进一步的弥漫性肺泡损伤，改善低氧血症、急性呼吸窘迫综合征以及多脏器功能衰竭的进展。 SARS患者的确存在机体免疫功能低下的问题, 早期

32、使用激素, 由于抑制了机体的免疫功能, 可能对控制病毒复制不利。因此, 激素的治疗时机应在第2期, 即过度免疫反应期。此期的治疗目的主要是抑制炎症反应, 减少肺泡上皮和肺泡毛细血管的通透性, 改善机体的一般情况, 通过抑制过度免疫反应减轻肺损伤。激素的疗程应涵盖第2期和第3期。SARS的病理改变分为三期：病毒复制期 过度免疫反应期 肺损害期激素治疗SARS的时机激素的作用及其体内拮抗剂MIF MIF：Macrophage Migration Inhibitory FactorTo act in concert with Glucocorticoids to control the set po

33、int and magnitude of the immune and inflammatory response. Counter-regulate （反调节） Glucocorticoid的作用。二、过敏性呼吸道疾病过敏性鼻炎Allergic rhinitis (hay fever) reaction of nasal mucosa to allergens支气管哮喘Bronchial asthma reaction of bronhical tree to allergens or other stimuli肉样瘤病Sarcoidosis granulomatous disease of

34、 cell-mediated immunity 超敏感性肺炎Hypersensitivity pneumonitis immune disorder from inhaled foreign antigens such as moldy hay, fungi, sugar cane, maple bark, mushrooms, pigeon droppings, animal pelts. 过敏性疾病大多属抗体IgE介导的型变态反应。当机体接触了过敏原以后，机体产生抗体IgE， 后者吸附在组织肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面，机体即处于致敏状态。当人体再次接触同一过敏原时，过敏原与IgE相结合，引

35、起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、激肽、白细胞三烯、前列腺素、嗜酸细胞趋化因子、血小板活化因子、五羟色胺等生物活性介质，在相应的组织上引发过敏反应。过敏性疾病发病机制支气管哮喘的细胞因子网络J. Clin. Invest. 118(11): 3546-3556 (2008). 从病理生理角度而言，重构是机体对损伤性刺激的一种修复反应，但修复后的组织结构和功能均与正常组织不同，如慢性心功能不全时的心肌重构和COPD的气道与肺血管重构，最终将导致功能的衰竭。 气道的持续性损伤和结构异常，即所谓气道重构(airway remodeling)。过敏性哮喘的气道重构1.细胞外基质(EM)：基底膜

36、增厚与透明样变。基底膜虽仍保持完整，但其宽度和密度增加。电镜发现其致密层结构正常，但网状结构显著增加。2.平滑肌：哮喘气道平滑肌增生。大小气道的平滑肌截面积均增加。最近用三维重建技术揭示平滑肌在大气道的主要表现为增生，而在小气道主要为肥厚。平滑肌截面积增加除使气道壁面积增加外，亦与支气管高反应性有密切关系。3.血管容量：哮喘时气道的上皮下及外膜血管增生，血容量增加。气道重构的主要变化过敏性哮喘的气道重构 慢性哮喘时反复的炎症、损伤和修复导致了气道重构和纤维化，平滑肌细胞增生，胶原蛋白等物质堆积在支气管。近来研究提示抑制上皮细胞NF-B 可明显减轻慢性哮喘引起的纤维化。 reduce the f

37、ibrosis associated with chronic asthma (lower right).National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)过敏性哮喘的气道重构调控机制Cell Mol Life Sci 2007; 64:126912892008年度对哮喘研究的主要进展集中在：Mast cells and basophilsIgE and anti-IgEEosinophilsMechanisms of airway remodeling in asthmaAllergy-related genesJour

38、nal of Allergy and Clinical ImmunologyVolume 123, Issue 3, March 2009, Pages 569-574 过敏性哮喘研究进展N Engl J Med. 2009 Mar 5;360(10):1002-14 哮喘的治疗策略激素仍然是主要的治疗手段。三、环境介导的呼吸道疾病 COPD、囊性纤维化、间质性肺病、ARDS和哮喘等疾病的炎症过程，都可能被空气污染物激活。Up to 70 percent of first responders are ill as a result of 9/11 contamination. The num

39、ber of seriously ill New Yorkers could climb to 300,000 in the near future. About 70,000 New Yorkers so far have listed themselves with the World Trade Center Health Registry. Ground Zero四. 肺的血管性疾病肺循环的特点：一、血流阻力小、血压低。正常人肺动脉收缩压平均约2.93 kPa（22 mmHg），舒张压约1.07 kPa（8 mmHg），肺毛细血管平均压为0.93 kPa（7 mmHg）。由于肺毛细血管

40、血压远低于血浆胶体渗透压，故肺无组织液生成。 左心衰 肺静脉高压 肺水肿。二、血容量较大，而且变动范围大。正常肺约容纳450ml血液，其中绝大部分血液集中在静脉系统内，约占全身血量的9，故肺循环血管起贮血库作用。当机体失血时，肺血管收缩，血管容积减小，将部分血液送入体循环，以补充循环血量。由于肺组织和肺血管的可扩张性大，故肺血容量的变动范围也大。用力呼气时，肺血容量可减至200ml左右，用力吸气时可增到1000ml；人体卧位时的肺血容量比立位和坐位要多400ml。肺动脉高压（特发性） 左心疾病相关肺动脉高压 (静脉高压先出现）呼吸系统疾病和(或) 低氧血症相关肺动脉高压慢性血栓和(或) 栓塞性疾病相关肺动脉高压肺动脉高压其它原因慢性阻塞性肺疾病间质性肺疾病 睡眠呼吸障碍 肺泡低通气综合征慢性高原病新生儿肺病肺泡- 毛细血管发育不良肺动脉高压分类国际呼吸杂志 , 2007,(15) ：1188-1192肺源性心脏病治疗策略：避免刺激因素，稀释血液，扩张血管五、慢性阻塞性肺疾患（COPD）与呼吸衰竭 COPD is no