实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南解读课件

1、实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南解读(ppt)优选实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南解读指南制定的背景侵袭性真菌病（IFI）发病率在免疫功能低下的患者中显著上升实体器官移植（SOT）患者为免疫功能低下的典型群体，是真菌感染的重要侵袭目标IFI已成为SOT病人移植物丢失和死亡的重要原因正确认识不同器官移植患者发生IFI的危险因素，早期发现疾病征兆并及时进行正确干预，显得更为必要 中华器官移植杂志.2009;30(7):440-441.3参考指南2006年中国侵袭性肺部真菌感染工作组侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则中华医学会重症医学分会2007年重症患者侵袭性真菌感

2、染诊断与治疗指南美国感染学会2000年曲霉菌感染临床实践指南和隐球酵母菌感染临床实践指南美国移植学会肾移植受者门诊监护推荐意见2007年美国移植年会肺部疾病：真菌性疾病数据更新 4实体器官移植(SOT)患者侵袭性真菌感染(IFI)的诊断和治疗指南SOT患者IFI的流行病学SOT患者IFI的诊断实体器官移植患者侵袭性真菌感染的预防SOT患者IFI的治疗5SOT患者IFI的流行病学SOT患者IFI的发病率、死亡率及重要致病菌SOT患者IFI的高危因素感染时机6SOT患者IFI的发病率、死亡率及重要致病菌IFI发病率的影响因素移植器官的种类免疫抑制程度各移植中心的环境预防性药物的使用与否7SOT患者

3、IFI的SOT患者IFI的流行病学、死亡率及重要致病菌IFI的死亡率器官移植受者真菌感染发病率达20%40%*侵袭性念珠菌病的死亡率可达 30%60%*死亡率70%以上，毛霉菌感染死亡率可达80% 90%*中华内科杂志.2007;46(11):960-966.8SOT患者IFI的发病率、死亡率及重要致病菌IFI的重要致病菌念珠菌和曲霉菌：占SOT患者IFI总量的80%以上接合菌（毛霉菌为主）隐球菌肺孢子菌三唑类药物的广泛使用导致：非白色念珠菌感染呈上升趋势曲霉菌及其它罕见真菌（接合菌、镰刀菌）、卡氏肺孢子菌发病率明显增加9SOT患者IFI的流行病学SOT患者IFI的发病率、死亡率及重要致病菌S

4、OT患者IFI的高危因素感染时机10SOT患者IFI的高危因素11免疫抑制过度因素使实体器官移植受者发生IFI的危险性增加IFI实体器官移植术后的联合免疫抑制方案中：大剂量激素维持和排斥反应冲击治疗移植前/后采用抗淋巴细胞抗体诱导治疗再次移植患者的免疫高危状态进行特殊诱导治疗加重受者的免疫抑制状态，使IFI的易感危险增加12器官移植相关医疗与技术因素合并糖尿病、严重营养不良和多器官功能衰竭器官切取时的意外污染术中大量输血或血制品重症患者较长时间呆在重症监护病房长时间放置引流管13环境因素住院或居住周边环境：施工工地、垃圾储存、处理中心医院空调系统和供水系统污染旅行或生活在IFI流行疫区从事的职

5、业（如：农业、畜牧业、垃圾处理等）接触病原菌等14不同SOT受者群的特殊危险因素肾移植受者排斥反应发生率高，免疫抑制剂使用剂量相对大肺移植患者是发生肺部IFI的高危人群，尤其是原发病为慢性支气管炎的老年受者，易发生气管、支气管吻合口感染心脏移植中使用心室辅助装置（VAD）、大量输血、长时间留置导管，心肺联合移植术叠加了心、肺两器官移植的危险因素肝移植术中大量输血、手术时间长和外周血白细胞减少多见，患者术后亦易发生IFI小肠和胰腺移植受者污染机会多、合并症亦多，是受者术后发生IFI 的特殊危险因素15SOT患者IFI的流行病学SOT患者IFI的发病率、死亡率及重要致病菌SOT患者IFI的高危因素

6、感染时机16感染时机SOT患者IFI的易感时间分为三个阶段17实体器官移植(SOT)患者侵袭性真菌感染(IFI)的诊断和治疗指南SOT患者IFI的流行病学SOT患者IFI的诊断实体器官移植患者侵袭性真菌感染的预防SOT患者IFI的治疗18SOT患者IFI的诊断诊断标准参考国内侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南诊断要素（三个指标）宿主因素临床特征生物学或组织感染真菌病理学（附录3）19诊断依据宿主因素20诊断依据临床特征21诊断依据临床特征22诊断依据微生物学标准分泌物或组织液真菌培养阳性直接镜检感染部位组织学或细胞学真菌阳性直接镜检痰液或支气管肺泡灌洗液

7、、胸腹腔冲洗液等细胞学检查，发现真菌及菌丝连续2次以上的血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验），或-1,3-D葡聚糖（G试验）阳性血液、脑脊液等体液隐球菌抗原阳性无菌体液中，直接镜检或细胞学检查，发现除隐球菌外的其他真菌未留置尿管的情况下，连续2次清洁尿标本培养酵母菌阳性或尿检念珠菌管型血培养真菌阳性感染相关的标本中(血液、痰液、支气管肺泡灌洗液和其他体液等)未培养和检测出任何致病细菌23诊断方法诊断分为三个级别拟诊（Possible）临床诊断（Probable）确诊（Proven）24确 诊一项宿主因素一项主要或两项次要临床特征一项明确的活检组织病理学微生物（霉菌、酵母菌和肺孢子菌）

8、证据，或培养和特殊染色的证据 25临床诊断一项宿主因素一项主要或2项次要临床标准一项微生物学标准26拟 诊一项宿主因素一项主要或2项次要临床标准有或没有疑似感染部位的微生物学标准27实体器官移植(SOT)患者侵袭性真菌感染(IFI)的诊断和治疗指南SOT患者IFI的流行病学SOT患者IFI的诊断实体器官移植患者侵袭性真菌感染的预防SOT患者IFI的治疗28预防的必要性SOT 患者的免疫功能低下状态，一旦发生IFI，病情进展迅速，不但影响移植物功能，还可严重威胁患者生命目前临床上缺少快速、特异的诊断手段，为降低IFI的发病率和死亡率，对SOT患者采取合理的预防措施，可达到保护移植物良好功能和患者

9、长期存活的目的节省医疗费用中华器官移植杂志.2009;30(8):503-506.29一般预防（General Prophylaxis）适用于所有SOT患者存在宿主因素时，应择期进行移植手术，尤其的怀疑有真菌定植的受者，应事先进行检查和必要的治疗对接受过强化免疫抑制治疗的患者，适当调整免疫抑制药物的剂量减少不必要的侵入性操作、尽早拔除留置导管，缩短静脉通道保留时间等严格消毒隔离制度、无菌操作规范、探视制度及洗手制度，减少交叉感染的发生有环境因素时，应积极检查并排除环境中感染隐患，如：及时处理漏水、溢水，避免布饰家具和地毯，不布置花卉与观赏植物等远离建筑施工、污物集散地等，当患者离开保护性环境时

10、，应戴保护性口罩30靶向预防(Target Prophylaxis）对SOT患者特定情况下、针对性的防范措施接受强化诱导治疗的免疫高危移植受者移植前有明确的真菌定植或感染史多器官联合移植术后发生严重排斥反应，接受多疗程、超常规剂量冲击治疗，包括激素和抗体治疗合并明确的其他微生物感染，接受多种大剂量广谱抗菌素、抗病毒制剂长时间治疗老年和单侧肺移植原发病为病毒性肝炎的肝移植受者，术前肝炎病毒复制活跃移植后移植物功能延迟恢复，或原发无功能的病例移植物尚未切除糖尿病和（或）巨细胞病毒感染31预防用药选择预防用药的选择与免疫抑制剂相互作用少低毒高效安全实体器官移植(SOT)患者侵袭性真菌感染(IFI)的

11、诊断和治疗指南SOT患者IFI的流行病学SOT患者IFI的诊断实体器官移植患者侵袭性真菌感染的预防SOT患者IFI的治疗33治疗原则应根据移植器官特点有其他替代治疗的器官应以保全生命为重，必要时减少免疫抑制剂剂量，甚至停用不能采取其他替代治疗的器官应调整免疫抑制剂方案和剂量，仍以保全生命为重注意抗真菌药物与免疫抑制剂间的相互作用寻找并减少危险因素足量、全疗程采用标准处方完成治疗计划卫生健康宣教，防止社区感染34治疗策略 IFI病情进展迅速，SOT患者由于免疫功能低下临床特征表现滞后，抗体反应迟缓，故应重视先发治疗和经验治疗35治疗策略36预 防治 疗经 验治 疗先 发治 疗确 诊治 疗针对IF

12、I高危患者，预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生当诊断证据不足、又高度怀疑IFI时，为避免不必要的致命性并发症、降低死亡率，在充分、全面衡量移植患者的整体状况后可以根据以往的经验给予患者适当抗真菌治疗针对临床有宿主因素、环境因素或临床特点的高危移植受者进行连续监测，检查内容包括：影象学和微生物学相关项目。发现阳性结果立即开始抗真菌治疗。减少移植受者因免疫反应低下延误诊断和治疗，同时避免经验治疗带来的用药过度和滥用针对明确的真菌种类进行特异性抗真菌治疗抗真菌治疗药物371,6葡聚糖1,3PPL 双分子层chitin 多烯类 - AmB - L-AMB 唑类 -氟康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑 麦角

13、固醇甘露糖蛋白* Investigational真菌-1,3 葡聚糖合成酶 棘白菌素类 - 米卡芬净 - 卡泊芬净 DNA 合成 - 氟胞嘧啶 各种抗真菌药物的靶向位点治疗药物38常用抗真菌药物-多烯类抗真菌药物适应证常用剂量疗程多烯类两性霉素B 敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈进行性发展者1.败血症2.心内膜炎3.脑膜炎（隐球菌及其它真菌）4.腹腔感染（包括透析相关者）5.肺部感染6.尿路感染7.眼内炎 先试以15 mg给药，当增至次0.60.7 mg/kg时即可暂停增加剂量 疗程13个月，长至6个月，视病情及疾病种类而定两性霉素B脂质体 起始0.1 mg/kg/日，剂量逐日递增至维持剂量

14、:1-3 mg/kg/日疗程视病种病情而定39抗真菌药物适应证常用剂量疗程三唑类氟康唑全身性念珠菌病第一日400 mg,维持200 mg/d视临床反应而定。隐球菌病第一日400 mg维持200-400 mg/d视临床及真菌学反应而定粘膜念珠菌病50 mg/d口咽部714天，食道、支气管、肺部、尿道1430天血液病/恶性肿瘤病人的预防治疗50 mg/d伊曲康唑系统性真菌感染：曲霉病、念珠菌病、隐球菌病和组织胞浆菌病第12天每日2次，第314天每日1次；每次200 mg静滴；维持口服序贯200 mg，2次/d直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。伏立康唑侵袭性曲霉病，氟康唑耐药的侵袭性念珠菌感染

15、(包括克柔念珠菌)，足放线病菌属和镰刀菌属感染静滴：每日2次；第一日每次6 mg/kg,维持每次4 mg/kg。口服给药：每日2次；第一日每次400 mg,每日每次200 mg 疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6 个月。泊沙康唑预防13岁及以上高危患者曲霉菌和念珠菌感染一日3次，每次200 mg粒细胞缺乏前开始使用，直到中性粒细胞计数增加500个/mm3后7天治疗口咽念珠菌感染首剂200mg，维持100 mg/d一般为14天用于曲霉病、镰刀菌病和接合菌病引起的难治性、对其他药物不能耐受或对其他药物耐药的真菌感染 一日2次，每次400 mg，或一日4次，每次200

16、 mg。 疗程依据患者基础疾病的严重程度及患者免疫抑制状态的恢复、临床疗效等决定常用抗真菌药物-三唑类40抗真菌药物适应证常用剂量疗程棘白菌素类卡泊芬净对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病首剂70 mg维持50 mg/d取决于病人疾病的严重程度、被抑制的免疫功能恢复情况以及对治疗的临床反应米卡芬净由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病曲霉病 50150 mg/d念珠菌病 50 mg/d取决于病人的免疫功能恢复情况以及对治疗的临床反应常用抗真菌药物-棘白菌素类41基于临床研究证据的米卡芬净推荐使用剂量IFI 治疗成人患者预防治疗50100 mg/d1对于感染高危患者，及曾

17、经罹患过IFI患者推荐100 mg/d经验治疗100150 mg/d病情危重者，或可能为霉菌感染者，推荐150 mg/d2念珠菌感染确诊治疗100-150 mg/d3,4其他药物治疗无效者，推荐150 mg/d曲霉感染确诊治疗150-200 mg5病情危重者，或其他药物治疗无效，或伏立无法耐受，推荐200 mg1. Clinical Infectious Diseases.2004;39:1407-1416. 2.1062# poster on the 52nd ASH Annual meeting.3. Lancet.2007;369(9572):1519-1527. 4. Clinical

18、 Infectious Diseases.2007;45:883-893.5. Journal of Infection.2010;61(5):410-418. 42SOT患者IFI治疗中的特殊注意事项药物的安全性SOT患者常合并多脏器功能不全、免疫水平低下和免疫抑制剂的毒、副作用等多种药物安全性的敏感因素，因而安全用药非常重要。选择抗真菌药物时应充分考虑各类药物的不良反应。必须详细了解所选药物的代谢途径和方式，避免同时应用多种有共同不良反应的药物。43抗真菌药物代谢途径常见毒、副作用多烯类两性霉素B、两性霉素B脂质体代谢途径不明输液反应、 肝/肾功能损害、低钾血症、血液系统毒性反应、心血管系

19、统反应等。三唑类氟康唑肝脏以及胃肠道的细胞色素P450同工酶代谢，经肾以原型排出。恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气；皮疹等。伊曲康唑肝脏内CYP450酶类代谢，极少从尿中排出。消化不良、恶心、腹痛和便秘，少可逆性肝酶增高。心力衰竭伏立康唑肝脏细胞色素P450 同工酶代谢，CYP19 在代谢中有重要作用。视觉障碍、发热、皮疹、周围性水肿等。导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。泊沙康唑肝脏代谢，肝脏内葡萄苷酸化为无生物活性的代谢物。少见有QT间期延长、肝转氨酶升高。棘白菌素类卡泊芬净主要在肝脏代谢为无活性产物，注射后的30 h内，只有少量被代谢或生物转化皮疹、皮肤潮红、瘙痒等；

20、也见呼吸困难、转氨酶升高、血清碱性磷酸酶升高、血钾降低、嗜酸粒细胞增多、尿蛋白升高。米卡芬净主要经肝脏代谢，细胞色素P450的CYP1A2、2B6、2C、3A催化，经尿液和粪便排泄。头痛、心悸、腹泻、皮疹，少见血液学异常、休克过敏样反应、肝功能异常等。氟胞 嘧啶5-氟胞嘧啶约有给药的80-90%的药物不吸收，随粪便排出。恶心、呕吐、腹泻和皮疹常见，较少见精神错乱、幻觉、头痛、头晕和嗜酸性粒细胞升高，肝毒性，表现为肝功能改变， 白细胞或血小板减少，偶有再障。各类抗真菌药物的代谢途径和常见毒、副作用44SOT患者IFI治疗中的特殊注意事项药物的相互作用保持SOT患者血中免疫抑制剂药物浓度，对维持移

21、植器官的功能和长期存活是十分必要的选择抗真菌治疗药物时，应充分了解所选药物与患者目前应用的免疫抑制剂之间的相互作用根据病情和移植器官的状况，选择药物间相互作用影响较少的制剂45抗真菌药物免疫抑制剂他克莫司环孢菌素A多烯类两性霉素B、两性霉素B脂质体两者合用时增加肾毒性，应避免合用两者合用时增加肾毒性，应避免合用。三唑类氟康唑两者合用可引起他克莫司血浆浓度升高，及时调整他克莫司剂量。氟康唑200mg/d和环孢菌素A合用时，可使环孢菌素A的血药浓度升高，致毒性反应发生的危险性增加，监测下环孢菌素A谨慎应用伊曲康唑两者合用期间需监测他克莫司的血浆浓度、药物作用及副作用，必要时应当减量两者合用期间需监

22、测环孢菌素A的血浆浓度、药物作用及副作用，必要时应当减量伏立康唑两者合用时他克莫司的浓度峰值（Cmax）和曲线下面积（AUC）分别增高117和221；当已经接受他克莫司治疗的患者开始使用伏立康唑治疗时，建议他克莫司的剂量减至原来剂量的1/3，并严密监测血药浓度；停用伏立康唑后仍需严密监测他克莫司的浓度，如有需要可增大他克莫司剂量。伏立康唑可使环孢菌素A的Cmax和AUCt至少分别增高13和70；当已经接受环孢菌素A治疗的患者开始应用本品时，建议其环孢菌素A的剂量减半，并严密监测环孢菌素A的血药浓度；停用伏立康唑后仍需严密监测环孢菌素A的浓度，如有需要可增大环孢菌素A的剂量。泊沙康唑泊沙康唑能使

23、他克莫司Cmax和AUC明显升高(分别为121%，358%，P0.01)；合用时建议他克莫司的剂量减至常规剂量的1/3泊沙康唑能使环孢菌素清除率降低16%33%；合用时，建议环孢霉素A的剂量减至常规剂量3/4各类抗真菌药物与免疫抑制剂间的相互作用46各类抗真菌药物与免疫抑制剂间的相互作用两性霉素B及其脂质体与免疫抑制剂合用可增加肾毒性，应避免合用三唑类与免疫抑制剂合用可增加毒副反应，需监测血药浓度，必要时调整剂量47抗真菌药物免疫抑制剂他克莫司环孢素A棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净能使他克莫司的12小时血药浓度下降26；两者合用时，建议对他克莫司的血药浓度进行标准的检测，同时适当地调整他克莫司的剂

24、量。环孢素A能使卡泊芬净的AUC增大大约35；两者合用时会出现肝脏ALT和AST水平的一过性升高米卡芬净未发现环他克莫司和米卡芬净之间有药代动力学影响未发现环孢素和米卡芬净之间有药代动力学影响卡泊芬净与免疫抑制剂合用存在明显药物间相互作用，尤其与环孢霉素A合用可引起肝转氨酶一过性升高，FDA不推荐两者合用米卡芬净与免疫抑制剂无明显相互作用，可安全合用，无需调整剂量各类抗真菌药物与免疫抑制剂间的相互作用48SOT患者IFI治疗中的特殊注意事项特殊情况下药物剂量的调整肾移植患者和正在接受透析的患者，或其他脏器移植的受者，出现肾功能不全或功能功能受损时，应计算患者目前的肌酐清除率，依照抗真菌药物说明书调整治疗剂量肝移植术后肝功能未恢复或其他器官移植后伴有肝功能损害时，应用抗真菌药的同时必须应严密监