医学遗传学基础分子病与先天性代谢病发病机理和诊断

1、医 学 遗 传 学基础分子病与先天性代谢病发病机理和诊断第一节 分 子 病分子病 (molecular disease) -由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体结构功能障碍的一类疾病。 分 子 病血红蛋白病1血浆蛋白病 2受体蛋白病 3膜转运载体蛋白病41、异常血红蛋白病-基因异常所致一、血红蛋白病（hemoglobinopathy）2、珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） -基因缺失或缺陷所致一类与珠蛋白缺陷有关的疾病。 1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化 血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。1、人类正常血红蛋白

2、的组成和发育变化珠蛋白肽链有 7 种：、G、A、 deltE 、 epsailEn 、 ksai 。组成血红蛋白的珠蛋白构成：一对链（或链，含141个氨基酸）一对非链（, , 或链，含146个氨基酸）1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8Months10080604020Percentage of globin synthesis(%)1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化人类珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 1 2 1 5 316p13.33-p13.111 31 32 99 100 141珠蛋白基因簇11p15.5 G

3、A 1 5 31 30 31 104 105 146（1）单个碱基替换-点突变占异常血红蛋白病病因的90以上。HbS (镰状细胞贫血) 链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG GTGHbE(中国人比较常见) 链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG AAG错义突变2、异常血红蛋白病发病机制Hb Constant Spring链 ：UAA 142 CAA (Gln谷氨酰胺)Hb McKees-Rock链 ： UAU (Tyr酪氨酸) 145 UAA终止密码子突变 & 无义突变-珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。Hb Wayne 链： UCC(138位)丢失一个“C” 肽链由

4、142位延伸到147位移码突变2、异常血红蛋白病发病机制（2）碱基的插入和缺失-密码子的三个碱基同时缺失或插入。Hb Grady 链： 第116位脯氨酸后插入了Pro苯丙- Thr苏-Phe脯 以后的氨基酸都正常整码突变（2）碱基的插入和缺失Hb Lepore：非链由、链连接而成 G A 1 5 3 Anti LeporeLepore 2、异常血红蛋白病发病机制（3）融合基因 -某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。Hb Lepore：减数分裂时同源染色体之间错位配对引起不等交换所致。 LeporeAnti Lepore 2、异常血红蛋白病发病机制（1）镰状细胞贫血（sickle ce

5、ll anemia ） -因珠蛋白基因点突变所引起的一种疾病，属AR。3、异常血红蛋白症HbS ： 链: 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG GTG镰状细胞贫血镰状细胞贫血（2）Hb M病高铁血红蛋白症，为AD遗传病。病因：组氨酸发生替代，Fe2+变成Fe3+，形成高铁血红蛋白，丧失与氧结合能力，使组织细胞供氧不足。 症状：紫绀、继发性红细胞增多。 杂合子HbM含量在30%即出现症状； 成活率低，难见纯合子患者。 3、异常血红蛋白症 珠蛋白生成障碍性贫血 由于某种珠蛋白链合成速率降低或缺如，造成链和非链不平衡，多余的珠蛋白链沉积在红细胞膜上，改变膜的通透性和硬度，引起溶血性贫血，又称为地中海贫血。 地

6、中海贫血2个基因都缺失1个基因缺失0地贫（单倍型）+地贫（单倍型）2、HbH disease （ 0 / + ） Hb H不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。 地中海贫血1、Hb Barts 胎儿水肿综合征（ 0 / 0 ） Hb Bart对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。 多于妊娠3040周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡。 3、Mild anemia （ 0 / A 或 + / + ） 能合成相当量的珠蛋白链，所以仅表现轻度溶血性贫血或无症状。 地中海贫血4、Silent Carrier（ +/ A ） 临床上无症状，仅在出生时血液

7、中可检出1-2%的Hb Bart。地中海贫血链完全不能合成，称为 0 地贫部分链合成，称为 地贫 重 型（0/0或+/+、0/+） 几乎不能合成链或量很少，链大大过剩”而沉积于红细胞膜，引起严重溶血反应，同时代偿性链表达使Hb F升高。地中海贫血“地中海贫血面容”：骨髓增生、骨质疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等。（2） 中间型基因型：+/+（高F）或+/+；症状：介于重型和轻型之间。 地中海贫血基因型：0/A或+/A，临床只有轻度贫血，甚至可代偿性无症状。特点：Hb A2和Hb F升高。 （3） 轻 型二、血浆蛋白病 血浆蛋白：血液中含量高、种类多、功能重要的一类蛋白质，在体内起着物

8、质运输、凝血和免疫防御等作用。 血友病 1抗胰蛋白酶缺乏症 甲型（凝血因子VIII缺乏）乙型（凝血因子IX缺乏）丙型（凝血因子XI缺乏） 血友病 血友病:凝血因子遗传性缺乏引起严重凝血功能障碍的疾病。 凝血因子VIII遗传性缺乏 抗血友病球蛋白（AHG）VIII因子相关抗原促血小板粘附血管因子 甲型血友病遗传方式：XR AHG基因定位：Xq28，长186kb 病因：凝血因子IX即血浆凝血活酶 成分（PTC）遗传性缺失； PTC基因定位：，长34kb。 乙型血友病1抗胰蛋白酶缺乏症 1-AT：由肝脏合成的一种糖蛋白，释入血浆组成1球蛋白的绝大部分。具有抑制血清中胰蛋白酶的作用。先天性1-AT缺乏

9、的纯合子（ZZ型）个体：血清中1-AT活性仅10-15%，常常发生肺气肿和肝硬化。1-AT基因定位：，全长12,200bp。三、受体蛋白病 家族性高胆固醇血症睾丸女性化receptor protein disease：受体蛋白遗传性缺陷引起的疾病。 家族性高胆固醇血症 病因：基因突变导致细胞浆内雄激素 受体缺乏，患者虽有睾丸，亦能正常产生雄 激素，但不能在终末器官发生作用，表现女性化特征。基因定位(TFM):位于Xp11和Xq13之间。 睾丸女性化遗传方式：XR第二节 先天性代谢病先天性代谢病 酶蛋白病（enzyme protein disease）： -编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋

10、白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱。S1S4S2E12S3E23PE3PS5酶蛋白病发生的原理先天性代谢病氨基酸代谢病 1糖代谢病2脂类代谢病 3嘌呤代谢病 4一、氨基酸代谢病苯丙酮尿症白化病尿黑酸尿症苯丙酮尿症(PKU) 发病率1/16500，AR特殊气味（鼠臭味或霉味）；黑色素合成减少，患者眼睛、毛发和肤色浅；5-羟色胺合成减少，影响大脑发育；PAH基因定位：，全长约90kb。 基因定位：11q14 - q21，长50kb。 遗传方式：AR白化病(albinism) 发病率：1/100001/20000 基因定位：3q21-q23 尿黑酸尿症 发病率：1/250000遗传方式：AR 新生儿期：尿布紫褐色斑点，日久使尿布呈黑褐色； 儿童期：除尿中排出尿黑酸外，并无特殊症状； 成人期：尿黑酸沉淀于结缔组织致褐黄病，表现为皮肤、耳廓、面颊、巩膜等处弥漫性色素沉着。尿黑酸症 半乳糖醇6-磷酸葡萄糖二磷酸尿苷半乳糖2-磷酸尿苷葡萄糖1-磷酸葡萄糖半乳糖1-磷酸半乳糖ATP ADP2-磷酸尿苷葡萄糖 半乳糖激酶 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶1、半乳糖血