【标准】usp原文翻译

1、文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.欢迎下载支持【关键字】标准 232元素杂质一限度介绍本通则明确了药品中各元素杂质的限度。元素杂质包括催化剂、环境污染物，可能存在 于原料药、赋形剂、制剂中。这些杂质或自然产生，或有意添加，或由于不注意而引入（例 如，与处理设备相互作用）。当知道元素杂质存在，或有意添加，或有引入的可能性，应当 保证这些杂质符合限度要求。可以采用基于风险的控制策略来确保产品满足限度标准。由于神、镉、铅和汞普遍存在的特性，风险控制策略至少应考虑这四种元素。不管采用什么分析 方法，所有药品均应满足元素杂质限度标准。本章提出的限度标准不适用于赋形剂与原料药，除非本章或各论

2、中明确说明。然而赋形 剂与原料药中元素杂质水平必须报告。本章提出的限度标准同样不适用于兽用产品和常规疫苗。饮食补充剂和它们的成份的相 关规定见于饮食补充剂中的元素杂质形态分析对于元素氧化态、有机络合态、化合态的测定，称为形态分析。每种元素可能存在不同 的氧化态或络合态。 然而，神和汞应特别关注， 因为它们的无机态和络合有机态具有不同的 毒性。神的限度标准是基于无机态（毒性最大）。假定样品中所有神都是无机态，可用总神测定法检测。当总神法结果超过限度标准，应当使用能够对不同形态神定量的分析方法，以确定无机态碑是否满足法定要求。汞的限度标准是基于无机（2+）氧化态。甲基汞（毒性最强），但对于药品，通

3、常不是 问题。这样，汞限度标准的确定是基于汞最常见的无机形态。对于可能含有甲基汞的产品 （例如，从鱼中得到的物质），相应的汞限度标准将在各论中提及。接触途径元素杂质的毒性跟接触程度（生物利用度）有关。对于每一种元素杂质接触程度取决于 给药途径：口服、肠外注射、吸入。这些限度确定是基于慢性接触。为建立标准需要，另两 种给药途径，黏膜和局部接触可认为跟口服相同，而表 1中的PDE值也适用于这些产品注 意一药品的给药途径在制剂通则中介绍制剂通则1151 .1文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.欢迎下载支持Change to read:药品表

4、1的第二至第四栏给出的限度值是一些元素杂质的基本日剂量PDE值（病人按指定给药途径服用）。肠外注射药剂，若预期最大剂量大于10 mL而不大于100 mL的，必须按照 加和选项”执行，将在下文介绍。大体积肠外注射药剂当注射剂日剂量大于 100 mL （大体积肠外注射剂，LVP）,制剂中元素杂质的含量必须通过生产该制剂每种原辅料的相应元素杂质含量来控制。用于LVP的每种原辅料中的各元素杂质含量均应小于表1中第五栏中的数值。T表1,药品中的元素杂质没有安全隐患.注射药物73?日齐量口月艮日齐量PDE a PDE吸入日剂量PDE （四/day）LVP 原料限度（四/day）（四/day）镉252.51

5、.50.25铅5550.5无机种b1.51.51.50.15无机汞b151.51.50.15钺100101.51.0钺100101.51.0钳100101.51.0钳100101.51.0铭100101.51.0钉100101.51.0铭*25*钥100101 1 10 （ERR 1-Oct-2012）1.0锲500501.55.0锐10010301.0铜10001007025a PDE ：b参见=允许日接触量 形态分析部分.（基于体重50 kg的人）*说明符合法规的选项闻/g）药品分析选项2文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.欢迎下

6、载支持用一个典型剂量单位的分析结果折算出最大日剂量下的结果，然后跟日剂量PDE值比较。日剂量PDE测量值（g） X最大日剂量 （g/day）每种元素杂质的测量值应不大于日剂量PDE值，除非各论中另有说明。加和选项将制剂中每种原料中的每种元素杂质的含量（闻/g）分别加和，可用下面公式计算：日齐I量 PDE M 1 （ C M W M ） XD D这里M =生产一个剂量单位所用到的每一种原料C M =原料（原料药或赋形剂）中元素杂质浓度（g）W M = 一个剂量单位中每种原料的重量（g/dosage unit）D D =最大日剂量相当的剂量单位数（unit/day）每一种元素杂质的含量加和结果不得

7、大于日剂量PDE,除非各论中另有说明。在使用该选项进行评估前，生产者必须确认生产过程中不会引入额外的元素杂质。Change to read:原料药和赋形剂只要原料药或赋形剂中存在元素杂质，就必须控制并报告水平。 这些元素杂质可接受水平取决于药品最终用法。因此，药品生产者必须规定生产所用的原辅料可接受的元素杂质含 量水平。给出了日最大剂量/day的制剂各元素杂质的可接受限度水平。这些数值作为默认限度值，有助于药品生产商与原辅料提供商之间交流。注意一个别品种可接受限度水平可能跟表中值不同，由于特定情况下各论中的减罪因素。表2.默认原辅料元素杂质限度值限度值（四/g）口服药物日最：大剂量工10 g/

8、day镉2.5铅0.5无机种0.15限度值（闻/g）注射剂日最大剂量- 10 g/day0.250.50.15限度值（四/g）吸入制剂日最大剂量110 g/day0.150.50.153文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.欢迎下载支持限度值限度值限度值（困/g）口服药物日最（闻/g）注射剂日最（四/g） 吸入制剂日最兀r r日素 大剂重410 g/day大剂量4 10 g/day大剂量4 10 g/day无机汞1.50.150.15钺101.00.15钺101.00.15钳101.00.15钳101.00.15铭101.00.15钉，

9、10 XeRR 1-Oct-2012)2 1.0 (ERR 1-Oct-2012)2 0.15 (ERR 1-Oct-2012)铭*2.5钥101.0且 1.0 (ERR 1-Oct-2012)锲505.00.15钞Lt 10 (err 1-Oct-2012)I 1.0 (ERR 1-Oct-2012)匚 3.0 (ERR 1-Oct-2012)铜100107*无安全隐患。Change to read:分析测试如果生产者，采用经验证的流程和供应链控制，能够证明不存在相关元素杂质，那么进一步检验不必要。当需要检验来说明符合法定标准时，应按总则进行，至少应对神（As）,镉（Cd）,铅Pb （ERR

10、 1-Oct-2012）,和汞（Hg）四种元素进行评估。1 This dietary supplement chapter is still under revision and will appear online in PF 38（3） May -June 2012.Auxiliary Information - Please before contacting USP.Topic/Question ContactExpert CommitteeGeneral Chapter Kahkashan Zaidi, (GCCA2010) General ChaptersPh.D.- Chemic

11、al AnalysisLiaison 1-301-816-8269USP36 -NF31 Page 151Pharmacopeial Forum: V olume No. 37(3)233元素杂质检查法4文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.欢迎下载支持Change to read:介绍本章将介绍两种元素杂质检查法(Procedures 1 and 2),也描述了其他可替代分析方法的接受标准。其他满足这里提到的验证要求的分析方法可认为跟(Procedures 1 and 2)等价。而且，系统标化和适用性评价(使用适宜标准物质)应在分析当

12、日进行。元素杂质检查法的实验要 求见于一般注意事项和要求(General Notices and Requirements)或各论。通过方法核实研究，分析人员可以确认Procedures 1 and 2或者其他分析方法，对于特定样品，是否适用。形态分析对于元素氧化态、有机络合态或化合态等不同存在形式的检测，称为形态分析。本章不涉及形态分析检查法，但相关例子可在药典别处或相关文献找到。 术语浓酸：浓的超高纯的硝酸、硫酸、盐酸、氢氟酸或王水。王水：王水是浓盐酸与硝酸的混合物，典型比例为 3:1或4:1。匹配基质溶液：与样品溶液含有相同溶剂成分的溶液。对于水溶液，匹配基质溶液意味着， 与样品溶液配制

13、时用到的酸种类、酸浓度和汞稳定剂均相同。目标元素：可能存在于待测样品中的元素。当测试来说明是否与法规相符时，目标元素应包 括神(As)、镉(Cd)、铅(Pb) (ERR 1-Oct-2012)和汞。目标元素也应包括生产或储存过程中 可能引入的任何元素杂质，或任何可能对分析方法有干扰的元素。目标限度或目标浓度：即元素杂质的可接受值。超过目标限度就是指测试样品杂质含量超过可接受值。判定是否合乎规范见于别的章节。注意一将本章内容应用于和，时，目标限度近似为日剂量 PDE值除以日最大剂量(对于 232中的药品分析)或者近似为日摄入PDE值除以日最大食入量(对于2232中的饮食补充剂分析)。J：限度浓度

14、的元素杂质，稀释到在仪器工作范围内的浓度 (w/w) o例如，采用电感耦合等离 子体质谱法(ICP-MS)检测口服固体制剂中的铅(Pb)和神(As),日剂量为.铅和神的限度 浓度分别为0.5 g/g和0.15 g/g (见in chapter )。然而，此例中，ICP-MS的线性动态范围已 知是在0.01 ng/mL到0.1 g/mL范围内。因此，稀释因子至少为1:10,以保证测试在仪器线 性动态范围内进行。 这样对于铅和神，当稀释因子为1:10时，J分别等于0.05 g/mL和0.015 闯/mL。5文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.文档来源为：从网络收集整理,word版本可编

15、辑.欢迎下载支持合适的参考物质：本章中只要提到使用合适的参考物质,就应使用来自国家计量研究所（national metrology institute , NMI）的法定标准物质（certified reference materials , CRM）,或者可追溯到国家计量研究所的法定标准物质的参考物质。例如，在美国，国家计量研究所（NMI）可以是国家标准和技术研究所。药典法1和2方法与检测技术法1适用于可以用电感耦合等离子-原子（光学）发射光谱（ICPRES或 ICP PES）检测的元素杂质。法2是针对能用ICP HMS检测的元素杂质。分析方 法使用前，分析人员应当确认该分析方法适用于相应设

16、备和样品（方法核实）， 应当满足下面提到的可替代的分析方法验证要求。样品制备样品制备的形式包括原样、直接水溶液、直接有机溶液、间接溶液。合适样品制备方法的选择取决于待测样品，最终由分析人员决定所用方法。当各论中没有提到样品制备方法时，分析人员可以选用任何一种下面提到的制备方法（已经确认的）。有些例子中，为得到可接受的信号强度，有必要向待测样品中添加相应 物质，这时空白中也应该添加相同的目标元素，尽可能保证空白溶液与样品溶液 背景相同。标准溶液中可以同时含有多种目标元素。注意一所有液体样品都应当 称重。原样：用于液体样品或可替代的其他分析方法（能够检测未经溶剂化处理的样品的分析方法）。直接水溶液

17、：适用于可以溶于水性溶剂中的样品。直接有机溶液：适用于可溶于有机溶剂中的样品。间接溶液：适用于不能直接溶于水性或有机的溶剂中的样品。 用封闭消化法消化 样品，类似于下面提供的方法。样品制备过程应当得到足够的样品， 以保证能够 对相应各论或章节中在规定限度的每种元素杂质进行定量。封闭容器消化：该样品制备方法是针对必须用浓酸封闭消化的样品。 封闭容器消 化可以将挥发性杂质损失降到最低。 浓酸的选择取决于样品基质。使用任一种浓6文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.欢迎下载支持酸都可能是可行的，但都有内在的风险。因此，应当一直采取适当的安全预

18、防措 施。注意一可以调整使用的重量和体积，以满足消化仪器的需要。下面介绍一种有广泛适用性操作实例。将0.5 g的原样品置于5 mL新制的浓 酸中，脱水和预消化。允许宽松地遮盖置于通风橱中 30 min。另添加10 mL浓酸, 消化，使用封闭容器技术，直到消化或提取完全。如果必要，再加5mL浓酸重复 消化。注意一这里密闭容器消化是必要的，按仪器厂商推荐的步骤进行，以保证使用 安全。试剂：所有用于样品和标准溶液制备的试剂均不得含有相应元素杂质，应符合Plasma Spectrochemistry （等离子光谱化学） 730y _.法1：电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-AES ）标准溶液1:

19、匹配基质中含2J的目标元素。标准溶液2:匹配基质中含0.5J的目标元素。样品储备溶液：按上述样品制备项下要求进行。可以将样品冷却，如果必要。对于汞检测，要添加合适的稳定剂。样品溶液：用合适的溶剂稀释样品储备溶液，使目标元素终浓度不大于2J0空白：匹配基质基本光谱测定系统（见等离子体光谱化学 Plasma Spectrochemistry 730_.）模式：ICP （电感耦合等离子体）检测器：光学检测系统冲洗：使用的稀释液校准：标准溶液1,标准溶液2和空白系统适用性使用样品：标准溶液1适用性要求漂移：比较样品溶液分析前后标准溶液1的结果。适用性标准：每种目标元素不大于20% o 注意一如果样品含

20、矿物高，进样前应充分 清洗系统（60秒），以将残留控制到最低。7文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.欢迎下载支持分析：按照仪器厂商对程序和波长的建议操作。基于最初的样品量来计算和报告 结果。注意一必须采取适当措施来纠正基质诱导干扰（如，波长重叠）.法2: ICP-MS（电感耦合等离子体质谱）标准溶液1:匹配基质中含2J的目标元素。标准溶液2:匹配基质中含0.5J的目标元素。样品储备溶液：按上述样品制备项下要求进行。可以将样品冷却，如果必要。对 于汞检测，要添加合适的稳定剂。样品溶液：用合适的溶剂稀释样品储备溶液，使目标元素终浓度不大于

21、2J0空白：匹配基质基本光谱测定系统（见等离子体光谱化学 Plasma Spectrochemistry 730_.）模式：ICP （电感耦合等离子体）注意一推荐使用带有冷却喷雾室的仪器。（碰撞池或反应池也可以使用。）检测器：质谱仪冲洗：使用的稀释液校准：标准溶液1,标准溶液2和空白系统适用性 适用性要求 漂移：比较样品溶液分析前后标准溶液1的结果。适用性标准：每种目标元素不大于20% o 注意一如果样品含矿物高，进样前应充分 清洗系统（60秒），以将残留控制到最低。分析：按照仪器厂商对程序和质荷比的建议操作。基于最初的样品量来计算和报 告结果。注意一必须采取适当措施来纠正基质诱导干扰（如，氯

22、化氮干扰种的检测）.替代方法验证如果药典方法不能满足某样品的测定，可以使用替代方法（见General Notices6.30）,替代方法必须经验证可靠，等价于药典方法。验证原则见general chapter Validation of Compendial Procedures （ 1225_, 验证内容（确保替代分析方法 可用）取决于是限度检查法还是含量测定方法。元素杂质检测法的验证要求见下文。一旦本章说法某处跟 Validation of Compendial Procedures 1225中的8文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.文档来源为：从网络收集整理,word版本可编

23、辑.欢迎下载支持不一致，以本章提到的参数和接受标准优先。任何替代分析方法经验证，且满足 接受标准，就可以认为等价于法定方法。限度检查法下文规定了替代限度检查法的验证参数。必须通过实验说明方法满足这些要求， 要用合适的系统适用性方法和参考物质。满足这些要求说明：对于目标元素，该方法等价于法定限度检查方法。必须通过加标实验考察方法的适用性，向待测样品中加入已知浓度的近似为接 受限度的目标元素。待测样品加标必须在任何样品制备操作之前。检测能力标准溶液：由参考物质配成，使目标元素浓度为限度浓度。加标样品溶液1：制备待测样品溶液，加入适量标准物质，使目标元素浓度为限度浓度，按样品制备项下溶解或消化制备。

24、加标样品溶液2:制备待测样品溶液，加入适量标准物质，使目标元素浓度为限度浓度的80%,按样品制备项下溶解或消化制备。不加标样品溶液：制备待测样品溶液， 按样品制备项下溶解或消化制备， 跟样品 溶液相同方式制备。接受标准非仪器方法：加标样品溶液1信号强度大于或等于标准溶液。加标样品溶液2信 号强度必须小于加标样品溶液1。注意-两加标溶液信号强度均不小于未加标样 品溶液。仪器方法：加标样品溶液1三次平行测定结果的平均值，应在标准溶液重复测定 平均值+ 5%范围内。加标样品溶液2重复测定平均值必须小于标准溶液。注意一 每种加标溶液测量值应用未加标样品溶液矫正。仪器方法精密度（重复性）注意一非仪器方法

25、精密度可通过上面检测能力项下的结果说明。样品溶液：取待测物独立6个样，加入适量参考物质，使各目标元素浓度为限度 浓度。接受标准：9文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.欢迎下载支持.RSD:每种目标元素NMT 20%。专属性分析方法应当能够明确检测每种目标元素（见Validation of CompendialProcedures 1225），共存的其他成分（包括其他目标元素、基质成分）不干 扰检测。定量检测法下文明确了可替代定量分析方法的验证参数。必须通过实验（用合适的系统适用 性方法和参考物质）说明满足这些要求。 满足这些要求，说明该方法对于目标元 素定量，与药典方法等价。准确度标准溶液：用合适的参考物质，配制不同浓度含目标元素的溶液（浓度范围J的50 %150 % ）。测试样品：在任何样品前处理（消化或溶解）之前，向待测物中添加适量的参考 物质,使每种目