乳腺癌内分泌治疗的策略课件

1、乳腺癌内分泌治疗的策略第1页，共62页。内分泌治疗 vs. 化疗内分泌化疗作用机制改变机体内环境抑制肿瘤生长阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细胞对正常细胞的影响对正常细胞影响小，副作用小对正常细胞有杀伤，副作用大疗效起效时间相对较慢，1 个月起效相对较快，12 周起效缓解及获益率6070 % (ER 和 PR阳性)50-60 %缓解及获益期缓解期长，12个月缓解期短，46个月毒性反应轻微较重生活质量较好较差治疗费用治疗费用较低, 2000元/ 月较高， 500014000 元/ 3周支持治疗通常不需要升白、止吐等支持治疗的费用住院费用无经常需要住院第2页，共62页。 无病存活复发转移 完全缓解病变未控病

2、变未控新辅助治疗乳癌根治性手术辅助治疗 一线解救治疗巩固治疗二线解救治疗三线解救治疗第3页，共62页。解救内分泌治疗药物的进步19701980一线他莫昔芬二线甲地孕酮三线雌激素1990一线他莫昔芬二线甲地孕酮三线第三代AI一线他莫昔芬二线甲地孕酮三线第三代AI2000 氟维司群第4页，共62页。阿诺新晚期转移性乳腺癌中的疗效第5页，共62页。晚期乳腺癌三/ 四线解救治疗 TAM后，105名非甾体类芳香化酶抑制剂 阿那曲唑和来曲唑治疗失败后， 序贯用阿诺新25mg/天，作为三线或四线解救治疗 有效率达 4.8%， 获益率达 15.2%； 中位 TTP为 12.9个月第6页，共62页。 依西美坦（

3、 366 ） 甲地孕酮（403）有效率 15.0% 12.4%中位 TTP 20.3 周 16.6 周中位 TTF 16.3 周 15.7 周中位获益时间 60.1 周 49.1 周中位生存期 NR 123.4 周 有显著统计学差异晚期乳腺癌二线解救治疗疗效（期研究：N = 769 ） 第7页，共62页。二线治疗内脏转移患者的客观有效率40302010050II期肝, %肺, %百分比依西美坦144225111719甲地孕酮期第8页，共62页。一线晚期乳腺癌疗效 阿诺新 三苯氧胺 有效率 46% 31% 无进展生存期 9.9月 5.8月 临床获益率 67% 49% P值有显著性差异（ 期研究：

4、n = 382 ）第9页，共62页。Fulvestrant（氟维司群） 作为二线治疗的试验第10页，共62页。EFECT: Evaluation of Treatment Options Following AI Failure氟维司群 肌注 500mg d0 250mg d14，28 250mg 1/月 (n=351)依西美坦 25mg /天(n=342)绝经后HR+，晚期乳腺癌，非甾体类AI治疗失败(N = 693)Gradishar W, et al. SABCS 2006. Abstract 12.第11页，共62页。TTP：两组相似Gradishar W, et al. SABCS

5、2006. Abstract 12.00.00.20.40.60.81.034219098412112861Proportion of PatientsProgression Free MonthsNo. at RiskFulvestrantExemestane3691215182124273511959650251242000依西美坦氟维司群第12页，共62页。EFECT: 结论针对非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后受体阳性的晚期乳腺癌，依西美坦与氟维司群两个药物的疗效和安全性相似依西美坦(n=342)氟维司群 (n=351)Odds Ratio (95% CI)P Value 总有效率

6、6.77.41.120 (0.578-2.186).7364 疗效持续 时间13.59.8- 临床 获益率31.532.21.035 (0.720-1.487).8534Gradishar W, et al. SABCS 2006. Abstract 12.第13页，共62页。第14页，共62页。依西美坦前依西美坦1年2月依西美坦1月依西美坦9月第15页，共62页。01.5.17依西美坦前01.6.15依西美坦一月01.7.29依西美坦二月钙化明显关节面清晰第16页，共62页。01.7.1001.9.301.10.902.4.2依西美坦前依西美坦2月依西美坦3月依西美坦9月第17页，共62页。

7、疗前去势后一月用药前依西美坦一月依西美坦三月第18页，共62页。治疗前去势后一月依西美坦一月依西美坦三月第19页，共62页。阿诺新前阿诺新2个月阿诺新8个月第20页，共62页。原则 1：应该单独应用内分泌治疗 内分泌治疗是确有疗效的独立治疗手段， 不需要化疗伍用保驾； 也并不是只在化疗有效后做巩固治疗。 解救治疗中，12月起效，并不缓慢； 每个周期都要认真评价疗效， 效不更方，无效必改， 不会延误病人治疗。第21页，共62页。依西美坦治疗早晚对疗效影响 治疗早晚 例数 有效率 获益率 获益时间 三线 241 7% 24.0% 8.5月 二线 366 15% 37.4% 13.8月 一线 182

8、 46% 66.0% 10.0月原则 2：应尽早应用内分泌治疗第22页，共62页。依西美坦治疗早晚与疗效关系 治疗早晚 例数 有效（CR+PR） P值 例数 % 一线治疗 74 25 33.8 0.0197 二线治疗 36 5 3.9 三线治疗 35 4 11.4 四线治疗 10 4 40.0 五线治疗 6 3 50.0 六线治疗 5 1 20.0 七线治疗 2 0 0 资料不全 3 2 66.7 合计 171 44 25.7 94 1718.1 第23页，共62页。2007 NCCN 治疗指南（ 晚期乳腺癌 ）晚期乳腺癌（ IV期、转移复发）受体阳性仅有软组织、骨转移，或没有症状的内脏转移一

9、年内曾用TAM二线内分泌治疗未用或停用TAM一年以上绝经后绝经前 AI 或TAM（去势 + AI）或TAM恶化连续使用 3 种内分泌治疗均失败、或出现有症状的内脏转移化疗受体阴性或有症状的内脏转移或激素治疗无反应第24页，共62页。用过辅助TAM未用辅助TAM8%23%TAM 解救来曲唑解救29%31%Mourdsen H, et al. J Clin Oncol ,2001, 19:2596-06第25页，共62页。原则 3：排除“既往”，选择解救用药1.不用既往辅助治疗用过药物2.不用既往解救治疗未控的药物3.不用既往解救一度有效，继用无效药物4.既往有效，因 TTF 停药，可考虑再用5.

10、解救治疗时，首选既往从未用过的药物6.珍惜每种药物,用足剂量,争取最好疗效第26页，共62页。CRPR 6月SDPD100 80 60 40 20 00 12 24 36 48 60月生存率(%)P0.00010 12 24 36100 80 60 40 20 0月P0.0003TAM一线内分泌治疗AG二线内分泌治疗J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997生存率(%)第27页，共62页。原则 4：尽量延长治疗用药时间 即使 SD 病人， 如果反应不大， 生活质量可以， 没有超过最大耐受剂量， 也以最长的用药时间， 去争取最长的

11、临床获益时间。 第28页，共62页。1986.10.22 疗前1987.1.24 AG 3月第29页，共62页。宋三泰.乳癌内分泌治疗应该注意的几个问题， 中国实用外科杂志，1997，17（2）：70-2第30页，共62页。原则 5：对ER（-）者，可严格遵循GCP规范试用内分泌治疗第31页，共62页。 无病存活复发转移 完全缓解病变未控病变未控新辅助治疗乳癌根治性手术辅助治疗 一线解救治疗巩固治疗二线解救治疗三线解救治疗第32页，共62页。 无病存活复发转移 完全缓解病变未控病变未控新辅助治疗乳癌根治性手术辅助治疗 一线解救治疗巩固治疗二线解救治疗三线解救治疗第33页，共62页。已有大型AI

12、临床试验汇总来曲唑阿那曲唑依西美坦04812160235810初始转换或序贯后续强化（年）ATACABCSG 6aIES031B 33ABCSG-8ARNO95TEAM年复发率(%)BIG1-98 BIG1-98 MA17B 14第34页，共62页。他莫昔芬依西美坦他莫昔芬随机分组治疗后随访2-3 年2-3 年治疗研究诊断研究开始共5年的内分泌治疗IES 031：研究设计Coombes, ASCO 2006. 56 个月中位随访期 超过 99% 的患者完成了治疗超过2年的治疗后随访第35页，共62页。End oftreatmentITT人群：意向治疗人群HR = 0.7695% CI (0.6

13、6 0.88)P-value0.0001354 events2352 at risk454 events2372 at riskCoombes, ASCO 2006.阿诺新三苯氧胺2.5 年3.2 (1.6 4.9)5 年3.4 (0.1 6.8)% 绝对差异 (95% CI)IES 031结果：无病生存期DFS随访5年，阿诺新比他莫西芬降低24%的疾病风险！第36页，共62页。End oftreatmentCoombes, ASCO 2006.HR = 0.8595% CI (0.71 1.02)P-value0.08222 events2352 at risk依西美坦261 events2

14、372 at risk他莫昔芬2.5 年0.8 (-0.4 1.9)5 年1.2 (-1.5 3.9)% 绝对差异 (95% CI)IES 031结果：总生存期OSITT人群：意向治疗人群第37页，共62页。End oftreatmentHR = 0.8395% CI (0.69 1.00)P-value0.05Coombes, ASCO 2006.ER+/未明患者2.5 years0.7 (-0.4 1.9)5 years1.6 (-1.2 4.3)% 绝对差异 (95% CI)210 events2296 at risk阿诺新251 events2306 at risk他莫昔芬随访5年，阿

15、诺新比他莫西芬降低17%的死亡风险！IES 031结果：总生存期OS-122例ER(-)第38页，共62页。可以降低 对侧乳腺癌风险 43% （P=0.04）可以降低 远处转移风险 17% （P=0.03）IES 031结果：疗效总结Coombes. Lancet 2007; 369: 55970第39页，共62页。IES 031结果：总体不良反应不良反应*依西美坦组他莫昔芬组P值高血压35.8%33.0%0.05血栓事件1.2%2.3%0.004骨折4.3%3.1%0.03关节炎14.1%12.0%0.03关节痛18.6%11.8%0.0001骨质疏松7.3%5.5%0.01骨骼肌肉痛21%

16、16.1%0.0001腹部绞痛2.3%4.2%0.0002严重妇科事件5.9%9.0%0.0002阴道出血4.6%6.5%0.008阴道排液2.8%3.9%0.04子宫内膜增厚0.1%1.0%0.0001子宫息肉/纤维肌瘤1.2%3.2%0.0001腹泻4.2%2.2%0.0001*治疗期间发生的有统计学差异的不良反应Coombes. Lancet 2007; 369: 55970第40页，共62页。依西美坦与他莫昔芬相比骨折发生率, 中位随访30.6个月无显著差异；55.7个月时有显著差异Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abst

17、ract LBA527; The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70; Baum et al. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; IES 031结果：关于骨的不良反应第41页，共62页。阿那曲唑ATAC依西美坦IES-031TAMIES-031TAMATAC来曲唑MA-17安慰剂MA-17第42页，共62页。已有大型AI临床试验汇总来曲唑阿那曲唑依西美坦048121602358

18、10初始转换或序贯后续强化（年）ATACABCSG 6aIES031B 33ABCSG-8ARNO95TEAM年复发率(%)BIG1-98 BIG1-98 MA17B 14第43页，共62页。 最初的研究设计(2001)对已完成主要治疗的、绝经后、ER和/或PR阳性、早期浸润性乳腺癌患者，进行多个国家参与的、 开放性、随机研究 。N=5,800+RADOMIZATION三苯氧胺，20 mg，每天依西美坦，25 mg，每天主要研究终点: 5年 DFS总共5年治疗诊断早期乳腺癌、并已进行足够的治疗第44页，共62页。 主要疗效终点 & 分析无病生存期 (DFS) (ITT人群) ， 由723例事件

19、获得。乳腺癌的局部或远处复发对侧第二原发乳腺癌任何原因的死亡第45页，共62页。 2.75年时比较 DFS (ITT)第46页，共62页。 疗效终点 & 分析次要研究终点总生存 (OS)至发生新的原发性乳腺癌时间长期的耐受性和安全性无复发生存 (RFS) (ITT)第47页，共62页。无复发生存 (ITT)第48页，共62页。 疗效终点 & 分析另外的分析发生新的非乳腺的原发性肿瘤 （未报道）至远处转移时间用药病例的DFS转换为依西美坦的依从性第49页，共62页。 至远处转移时间 (ITT)第50页，共62页。 换药前真正用药患者的 DFS - 排除96例未治疗的患者随访2.75年，在接受治疗

20、人群中，阿诺新比他莫西芬降低17%的疾病风险！第51页，共62页。已有大型AI临床试验汇总来曲唑阿那曲唑依西美坦04812160235810初始转换或序贯后续强化（年）ATACABCSG 6aIES031B 33ABCSG-8ARNO95TEAM年复发率(%)BIG1-98 BIG1-98 MA17B 14第52页，共62页。NSABP B-33I-II 期乳腺癌绝经后，ER或 PgR-阳性5年他莫昔芬治疗无疾病复发依西美坦X 2 年安慰剂X 2年随机分组第53页，共62页。B-33： 入组情况开始入组：计划入组患者：03年10月共入组患者在MA.17 试验结果公布后该研究于2003年10月截止入组2001年5月1日3000例1598例（53.3%）第54页，共62页。从随机分组开始的时间（年）无事件生存百分比（%）012345020406080100 组 N 事件安