药剂学：药物制剂设计课件

1、 第十五章 药物制剂的设计药物制剂设计-内容1. 处方前研究工作2. 给药途径和剂型的确定3. 选择适宜的辅料和添加剂4. 优化处方和制备工艺第一节 概 述药物制剂设计基本规则（一）使药物迅速达到作用部位，并保持有效浓度；（二）避免药物在体内转运过程中的破坏；（三）考虑药物在体液中的溶解性；（四）考虑药物的稳定性；（五）考虑吸收部位及其特点；（六）研究体外溶出与体内吸收的相关性。第一节 概 述 第二节 药物制剂设计的基础临床用药需要药物理化性质口服、注射、皮肤、腔道溶解性、稳定性 给药途径 药物剂型药物制剂 设计安全性有效性可控性稳定性顺应性原则目标固体制剂：药物的吸收速度受药物的溶出过程和跨

2、膜转运过程限制。液体制剂：不存在崩解、分散，甚至溶出过程，药物吸收相对固体制剂较快。(不同给药途径：注射剂、口服、眼部)生物利用度大小顺序：乳剂溶液剂混悬剂散剂胶囊剂片剂包衣片。皮肤、黏膜药物制剂：角质层/类脂双分子膜。剂型与药物的吸收 崩解 颗粒 溶解片剂 胶囊剂 颗粒剂 散 剂 栓剂粪中排泄胃肠道 溶液剂 肝脏胆汁 血液 血浆蛋白结合肾 代谢作用部位尿中排泄静脉注射 组织透皮肌注皮下口腔片吸入剂各种常用剂型中药物的吸收过程重吸收充分发挥药物应有的治疗作用，保证用药安全及使用方便。选择符合临床治疗要求的给药途径。必须根据临床治疗要求和药物本身性状确定相应剂型。药物对消化道有不良作用或易被消化

3、酶破坏或被胃液分解时，必须考虑非口服给药剂型或采取加入保护剂等措施。 剂型的确定原则制剂的评价与生物利用度1. 毒理学评价 新药应进行毒理学研究，包括一般药理、急、慢毒性，有时还要进行致癌、致畸、致突变等实验。2. 药效学评价 根据新制剂的适应症进行相应的药效学评价。以证明该制剂有效，临床前研究要求在动物体内进行，已上市的原料药可用资料替代。制剂的评价与生物利用度3. 药物动力学与生物利用度 - 新制剂&参比制剂 - 生物利用度 - 生物等效性试验 4. 稳定性评价第三节 药物制剂处方前研究工作任务和要求文献检索药物理化性质测定稳定性研究 一、任务和要求 -调研清楚该药物的国内外研究情况，尽量

4、全面收集到所需的有关科学数据。 -药物的物理化学性质、理化常数、光谱资料等。 -该药物的稳定性与辅料的相容性情况，为制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。 -药动学特征。 -新化合物可检索与其相似的化合物研究的资料。 二、文献检索常用检索工具：（一）Internet检索 1. 综合搜索引擎 & 医药专业搜索引擎 2. 常用数据库检索 - 中国期刊网 - 维普、万方 - Medline （二）光盘检索 （一）溶解度和pKa药物溶解度测定，关系到注射液溶剂的选择及药物的溶出、释放与吸收。药物的解离常数测定，对弱酸、弱碱性药物特别重要，对药物的溶解性、稳定性、在胃肠道的吸收具有重要意义。

5、 （二）药物的分配平衡系数预测药物的体内吸收；有助于生物样品的处理。三、药物的理化性质测定 （三）多晶型 固体药物的多晶型直接影响药物的溶解性、稳定性以及药物的有效性与生物利用度。（四）固体药物的吸湿性 药物的吸湿性与周围的空气湿度相关，关系到制剂过程方法和环境控制、储存条件、包装。（五）固体药物的粉体学性质 固体药物的粉体学性质-粒子密度、粒度、比表面积、孔隙率、润湿性、压缩性等，直接影响片剂的质量与工艺条件确定。（六）药物的生物利用度和体内动力学参数 四、稳定性研究通过对药物本身稳定性的研究，可对处方组成、制备工艺、辅料和稳定性附加剂的选用及合适的包装设计起重要的指导作用。 稳定性的常用测

6、定方法有HPLC、TLC、热分析法及漫反射光谱法。 对具有多晶型药物的稳定性的研究还应涉及晶型转变的速度。对于液体药物制剂，可采用加速试验法进行动力学研究。光敏性药物可放置在强光下测定光敏感性。注射剂等液体制剂可从实验数据估算出最适pH值，决定是否需抗氧剂或需避光保存。 将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，密塞（可阻止水气进入），贮存于20以及55（硬脂酸，磷酸二氢钙一般用40），然后于一定时间检查其物理性质变化，如结块、液化、变色、臭味等，同时用DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析。药物与辅料在同样条件下单独进行对比试验，一般在55贮存2周，没有新的斑点出现或斑点的强度不变为标准。固体制剂

7、的配伍液体制剂配伍研究最重要的是选择最稳定pH与缓冲液系统，pH-反应速度图。药物溶液和混悬液，应研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂、稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂（重金属、抗氧剂、充氧、氮等及光照）的条件下研究。目的是了解药物和辅料对氧化、暴光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的设计提供依据。液体制剂的配伍选择处方因素与工艺因素进行实验；按照数学设计方法进行一系列试验，测得一系列评价该制剂的指标数据.利用统计处理方法，得出关键因素或最佳组合。对各指标进行综合评价，优化处理，从而使各指标达到最佳状态，得出最佳处方与最佳工艺。 第四节

8、药物制剂的优化设计药物制剂的优化设计实验设计 （一）析因设计 （二）星点设计 （三）正交设计 （四）均匀设计 第五节 新药制剂的研究与申报 依据：新药审批办法药品注册管理办法（一）处方、制备工艺、辅料等（二）稳定性试验（三）质量检查（四）溶出度或释放度试验（五）生物利用度申报新制剂的主要内容（一）处方、制备工艺、辅料等处方 药物的规格和各种附加剂的名称、配比组成制备工艺 制备方法、工艺条件参数辅料 辅料规格、来源、质量要求处方和工艺的筛选 单因素影响试验、优化设计（二）稳定性试验加速试验长期存放试验 （三）质量检查各种剂型的一般检查项目（四）溶出度或释放度试验溶出度：指在规定条件下药物从普通固体制剂中溶出的速率和程度。释放度：缓控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂。需要进行溶出试验的情况：难溶或难吸收的药物；治疗量与中毒量接近的药