通路治疗大看点新秀崛起课件

1、ALK通路治疗大看点：新秀崛起史美祺江苏省肿瘤医院每年新确诊75,000例以上病人7ALK+NSCLC概述ALK+ NSCLC多见于下列病人：非鳞癌2,8从不吸烟或曾吸烟者2,8年轻2,8女性2无EGFR 或 KRAS突变 2,8ALK+可见于约5%的晚期NSCLC15临床特征并不能预测病人是否为 ALK+ NSCLC，需做ALK检测证实9,10 肺癌组织学分型 6 1. Dearden, et al. Ann Oncol 2013; 2. Gridelli, et al. Cancer Treat Rev 20143. Hallberg, et al. Nat Rev Cancer 2013

2、; 4. Rikova, et al. Cell 2007 5. Soda, et al. Nature 2007; 6. American Cancer Society 2013 7. Torre, et al. CA Cancer J Clin 2015; 8. Perez, et al. Lung Cancer 2014 9. Lindeman, et al. J Thorac Oncol 2013; 10. Leighl, et al. J Clin Oncol 2014 短短几年：ALK通路的研究和药物快速发展1.1.Dearden, et al. Ann Oncol 2013; 2

3、. Gridelli, et al. Cancer Treat Rev 20143. Hallberg, et al. Nat Rev Cancer 2013; 4. Rikova, et al. Cell 2007 5. Soda, et al. Nature 2007; 6. American Cancer Society 2013 7. Torre, et al. CA Cancer J Clin 2015; 8. Perez, et al. Lung CancerALK+可见于约5%左右的晚期NSCLC病人每年新确诊75,000以上例患者*ALCL, anaplastic large

4、cell lymphoma,间变性大细胞性淋巴瘤*ORR 87% vs 46 %PFS 11.1m vs 6.8m一线治疗III期 PROFILE 1029(N = 207）ALK抑制剂：晚期ALK+ NSCLC的标准治疗(PROFILE 1007, PROFILE 1014 & PROFILE 1029) ORR 66.0% vs 20%PFS 7.7m vs 3.0m2线 or 3线III期 PROFILE 1007 (N = 173）ORR 74 % vs 45%PFS 10.9m vs 7.0m一线治疗III期 PROFILE 1014(N = 343）1. Shaw AT, et a

5、l. N Engl J Med. 2013;368:2385-2394, 2. Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:2167-21773. Lu, et al. ASCO 2016二代、三代ALK抑制剂Lorlatinib4N=54Design/AssessmentPhase IIInvestigatorPS 2 Brain Mets72%Previous RxORR50%CNS ORR31 %N=32mPFS11.4（3.4-16.6）二代ALK抑制剂三代ALK抑制剂1.Kim,Lancet Oncol,2016. 2.Ou, JCO, 201

6、63. Kim, ASCO 2016, #9007 4.Solomon BJ, 2016 ASCO#90091、一代克唑替尼耐药后,无论二代还是三代均显示了很好的疗效； 2、对脑转移患者的疗效也有不同程度的改善；3、一线治疗的地位值得期待克唑替尼治疗ALK+ NSCLC：安全性特征Solomon, et al. N Engl J Med 2014; Shaw, et al. ASCO 2016; Lu, et al. ASCO 2016; Nokihara, et al. ASCO 2016PROFILE 1007(n=172)PROFILE 1014(n=171)PROFILE 1029(n

7、=104)AE, %所有级别3/4级所有级别3/4级所有级别3/4级视力异常620711560腹泻620612590恶心611561呕吐521462530便秘482432转氨酶升高381636146912AE导致剂量中断14治疗中止61218克唑替尼治疗ALK+ NSCLC：转氨酶升高发生频率和严重程度高，治疗中止率高克唑替尼治疗ALK+NSCLC：中位PFS不到1年，CNS进展发生率高CNS 进展发生率46%克唑替尼 42%Ceritinib17%AlectinibSolomon, et al. N Engl J Med 2014PFS（月）10.9月7.0月克唑替尼含铂化疗克唑替尼一线治疗

8、后通常在1年内出现疾病进展克唑替尼治疗后CNS进展的发生率高一代ALK抑制剂一线治疗小结：奠定ALK+ NSCLC一线治疗标准，但依然存在瓶颈：较高的CNS进展率较严重的副作用中位PFS不足1年ALK+ NSCLC一线治疗瓶颈能否突破？Alectinib：高效、高选择性ALK抑制剂口服、小分子ALK抑制剂 Sakamoto, et al. Cancer Cell 2011Kinoshita, et al. Bio Med Chem 2012; Kodama, et al. Mol Cancer Ther 2014; Gadgeel, et al. Lancet Oncol 2014CH3H3C

9、NNCOOCH3NNALK高特异性： IC501.9nM（疗效、副作用？）AlectinibIC50：半抑制浓度；Ctrough：血浆谷浓度ALKKDRSRCINSREGFR2ABLIGF1RPDFGRMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCRaf-1AKT1PKC1AuroraAJAK1CDK2PKC2ROS1RETIC50 (nM)10,0001,000100101克唑替尼METROS1ALKKDRSRCINSRFGFR2ABLIGF1RPDFGRMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCRaf-1AKT1PKC1AuroraAJAK1CDK2PK

10、C2ROS1RETIC50 (nM)AKT2AKT310,0001,000100101AlectinibCSF中Alectinib浓度（nmol/L）血浆未结合型Alectinib（nmol/L）CSF中外推Ctrough：2.69nmol/L 全身未结合型 Ctrough：3.12nmol/LCNS中Alectinib高浓度（脑转移控制？）未接受ALK抑制剂治疗的ALK+NSCLCTamura, et al. CMSTO 2014; Ohe, et al. ASCO 2015 Gadgeel, et al. Lancet Oncol 2014 日本AF-001JP II期结果03050100

11、CRPRSDNE较基线变化 （%）北美AF-002JG I期结果ORR 55% （包括所有剂量组）克唑替尼经治ALK+NSCLC30 20100102030405060708090100300mg460mg600mg760mg900mg较基线变化 （%）n=42Alectinib治疗ALK+NSCLC的I期、II期结果Alectinib（300mg BID）（n=46）PFS概率时间（月）0636241230181.00.80.60.40.20ORR 93.5%中位 PFS 未达到，估计29个月Alectinib一线治疗ALK+NSCLC III期研究J-ALEX：研究设计数据截止：2015.

12、12.3根据IDMC推荐的第2次中期分析结果，进行本次分析。Nokihara, et al. ASCO 2016, abstract 9008.IIIB/IV期NSCLCIHC、FISH或RT-PCR检测ALK+未化疗过或仅接受过1线化疗ECOG PS 02(n=207)Alectinib 300mg PO BID每28天为1周期 (n=103)克唑替尼 250mg PO BID每28天为1周期 (n=104)PDPD次要终点OSORR药代动力学主要终点PFS（IRF评估）IRF:独立评审机构QoLCNS PFS安全性21J-ALEX研究：IRF评估PFS（ITT人群）NR = 未达到，预估2

13、9个月Alectinib (n=103)克唑替尼 (n=104) HR=0.34 (0.170.71)p20.329AF-001JP(n=46)90PROFILE 1014 (n=172)PROFILE 1029 (n=104)J-ALEX* (n=104)J-ALEX* (n=103)克唑替尼Alectinib百分比74%88%78.9%91.6%93.5%AF-001JP(n=46)J-ALEX研究：各亚组PFS一致获益Kim Y, et al. 2016 WCLC Abstract MA07.03.HR95% CI*0.340.21-0.540.330.20-0.531.410.08-2

14、3.570.300.17-0.560.390.18-0.830.490.18-1.300.310.18-0.520.280.06-1.190.340.21-0.560.500.28-0.890.180.08-0.420.080.01-0.610.390.23-0.640.300.18-0.500.800.22-2.900.310.17-0.570.350.16-0.77N1031012663724791291564714899676241事件252411510619322187124214169N10410226737267810946143297594106341事件585713523134

15、55533325164252637210/1201术后复发IIIB/IV7575从不过去/目前吸烟是否IHC和FISHRT-PCR女男全组ECOG PS既往化疗次数临床分期年龄吸烟状态基线脑转移ALK检测方法性别亚组Alectinib(N=103)克唑替尼(N=104)0.010.1110100Alectinib更佳克唑替尼更佳*未分层Kim Y, et al. 2016 WCLC Abstract MA07.03.10080604020001369121518212427无出现率 (%)时间 (月)Alectinib克唑替尼10080604020001369121518212427无进展率

16、(%)时间 (月)Alectinib克唑替尼至脑转移灶出现时间(基线无脑转移患者)至脑转移灶进展时间(基线有脑转移患者)Alectinib(N=89)克唑替尼(N=75)事件, n (%)3 (3.4%)11 (14.7%)中位, 月 95%CI- -,- 15.7,-P0.0019HR 95% CI0.17 0.05,0.60Alectinib(N=14)克唑替尼(N=29)事件, n (%)1 (7.1%)10 (34.5%)中位, 月 95%CI- -,- 8.3,-P0.0492HR 95% CI0.16 0.02,1.28J-ALEX: Alectinib不仅能有效控制脑转移灶， 而

17、且能有效预防脑转移Alectinib即便对于既往克唑替尼治疗失败的患者仍然能有效控制脑转移Alectinib 600mg BID可测量脑转移灶 (N=50)可测量和不可测量脑转移灶 (N=136)CNS ORR (%)(95%CI)64.0(49.2-77.1)44.1 (35.6-52.9) CR, n (%)11 (22.0)39 (28.7) PR, n (%)21 (42.0)21 (15.4) SD, n (%)13 (26.0)57 (41.9) PD, n (%)3 (6.0)12 (8.8)CNS DCR (%)95%CI90.0(78.2-96.7)86.0(79.1-91.

18、4)中位CNS DOR(月) (95%CI)11.1(7.6-NE)13.8 (11.021.5)Sai-Hong Ignatius Ou, et al. 2016 WCLC Abstract MA07.01.NP28673 + NP28761汇总分析ALK+ NSCLC患者既往克唑替尼治疗进展退出、长期随访或进展后治疗Alectinib 600mgBIDNP28673 (全球)和NP28761(北美)具有相似的研究设计：Alectinib单臂二线治疗J-ALEX：Alectinib具有更好的安全性不良事件，n (%)所有级别34级Alectinib(n=103)克唑替尼(n=104)Alec

19、tinib(n=103)克唑替尼(n=104)恶心11 (10.7)77 (74.0)02 (1.9)腹泻9(8.7)76 (73.1)02 (1.9)呕吐6(5.8)60 (57.7)02 (1.9)ALT升高9(8.7)3 (31.7)1 (1.0)13 (12.5)AST升高11 (10.7)32 (30.8)1 (1.0)5 (4.8)Nokihara, et al. ASCO 2016, abstract 9008.不良事件, %Alectinib (n=103)克唑替尼(n=104)任何AE97.110034级 AEs26.251.9治疗相关性死亡00严重AEs14.626.0AEs导致治疗中止8.720.2AEs导致剂量中断29.174.0主要不良反应不良反应总结J-ALEX研究：小结Tambo, et al. WCLC 2015. Nokihara, e