中药现代化研究和新药开发1课件

1、第1页，共95页。第2页，共95页。第3页，共95页。第4页，共95页。第5页，共95页。 我国中药制剂年出口仅仅为1亿美元，然而“洋中药”进口量已经超过6亿美元！ 世界中草药市场年销售额已超过160亿美元，并以每年10%-20%的速度递增。中药产业是我国加入世界贸易组织后为数不多的具有自主知识产权的民族工业。 目前,我国中药出口贸易额仅占国际贸易总额的3%到5%左右，而且其中一半以上是中药材原料的出口。日本、韩国等国的植物药产品占据了90%的份额，而他们使用的原料主要来自中国。国人还要吃多久“洋中药” 人大代表谈中药业应对国际竞争第6页，共95页。 主要原因是药理作用不明确，工艺和标准太落后

2、。我国的中药以复方药物为主，是由多种药材组合而成的，具体哪味药起什么作用，谁也说不清楚。 不同产地的同一种药材，有效成分的含量是否一致；同一产地的同一种药材，不同的采摘时期，有效成分会有什么变化，没有哪个部门能给出确切的数据。这些没有有效成分含量的药品难以被发达国家接受。人大代表谈中药业应对国际竞争第7页，共95页。 中成药生产工艺的落后，导致中药一次服药的量大，让人觉得难以下咽。 中药的包装不讲究，从外观看显得很粗糙，不上档次，容易让不熟悉中药的外国人产生“这样的东西也能治病”的疑问。人大代表谈中药业应对国际竞争第8页，共95页。 要使我国的中药具有国际竞争力，首先要在生产工艺和标准上下功夫

3、，促进企业和科研单位的横向联合，充分利用现代技术和设备，形成有效成分提取、分离、纯化等先进的工艺和质量控制标准。其次是国家有关部门支持和发展一批具有自主创新能力和现代化生产条件的企业，尽快形成知名品牌，形成规模市场效益，这是中药现代化占领国际市场的关键。其三是国家有关部门和企业联合，投入足够的人力和财力进行科学研究，确定中药成分，制定中药标准。人大代表谈中药业应对国际竞争第9页，共95页。一、我国中药产业的现状二、中药现代化研究势背景和意义 三、中药现代化研究面临的良好机遇和 挑战 四、中药现代化研究的目标和对策五、中药现代化研究的开发途径和方法 六、中药有效成分的研究和质量评价七、中药指纹图

4、谱研究技术第10页，共95页。 中药现代化研究是一项功在民族，利在国家、造福人类，继往开来的伟大事业。 中医药学以其独特的理论和现实的疗效生存发展至今，保持了强大的生命力，足见其中有着深刻的科学内涵。 在21世纪生命科学的发展和回归自然的世界潮流中，中国传统医药学的突破，很可能成为中华民族对整个人类的新的重大贡献之一。第11页，共95页。一、我国中药产业的现状 我国中药资源丰富，现有中药资源种类已达12807种，其中药用植物11146种，药用动物1581种，药用矿物80种。 全国药材种植面积超过580万亩，药材生产基地600多个，常年栽培的药材达200余种。 野生变家种也取得了积极的成果，对珍

5、稀濒危野生动、植物品种开展了人工种植、养殖和人工替代品的研究。对进口药材的引种也取得了可喜的成绩。第12页，共95页。 迄今为止，我国中药还没有真正进入国际医药主流市场。 重要的原因是： （1）产品质量没有获得国际主流市场的认可； （2）在药效学和安全性评价、生产工艺、质量标准、制剂技术、临床研究等方面还比较滞后； （3）高效、速效、 长效（三效），体积小、单剂量小、毒副作用小（三小）以及贮存、携带、服用方便（三方便）的优质大品种不多；第13页，共95页。 （4）基础性的科学研究比较薄弱； （5）在产业化的过程中对现代工程技术研究应用不够； （6）在专业标准规范如GLP、GMP、GSP、GCP

6、等实施方面与国际先进水平差距较大。 因而影响了中药产品的市场竞争能力，这是中药打入国际主流市场的最大障碍之一。第14页，共95页。 国内现状： 有些产品还处于低水平重复，还没有完全冲破“丸、散、膏、丹”的传统用药剂量形式，有的还是大锅汤、总提取物等。 因为真正的有效部位、有效成分还没有完全搞清楚，很难讲清楚中药的化学成分与药效和作用机理之间的关系。 另一方面，中药的质量标准评价是影响中药发展以及进入国际市场的重要原因。 有的很难制订质量标准，有的即使制订了质量标准也很难控制其质量，有的质量标准控制的不一定是有效成分（指示性成分），达不到真正控制药品质量的目的。第15页，共95页。 中药要想全面

7、进入国际市场： 必须达到“安全、有效、稳定、可控”； 必须展开中药的现代化研究； 必须靠实实在在的产品质量； 必须建立一整套科学规范化的中药质量保证体系。第16页，共95页。 目前，“洋中药”就以每年300%的速度进入我国。我国虽为中医药大国，但在世界中医药市场上，我国仅占160亿美元份额的3%，97%为日、韩、台、西欧等国家和地区占有。 西药仿制已不再可能，而自行研制则费用高、周期长、成功率低。 “洋中药”大量涌入，国家甚感形势的严峻，国家成立了中药现代化领导小组，将中药新药的研发列为科研的重中之重。 二、中药现代化研究背景和意义第17页，共95页。国家对中药现代化的举措国家科技部制定中药现

8、代化科技产业行动计划（2019）国家多个部委局将中药现代化列入到相关计划中将中药现代化汇入西部大开发战略中，带动了西部10余个省市将中药现代化作为新的经济增长点东部8个省市将中药现代化作为本地区的支柱产业予以支持国务院发布了中药现代化发展纲要2019-2019 年（2019）启动了 863 计划“十五”期间启动了“创新药物和中药现代化”国家重大专项国家中长期科技发展规划（2019-2020）“创新药物”重大专项实施计划第18页，共95页。 国家于2019年7月提出了中药现代化科技产业行动计划。 2019年12月8日向国务院有关领导作了专题汇报，得到了中央领导以及18个部委领导的肯定，同时在海内

9、外引起了强烈的反响，得到了社会各界的广泛支持。 在2019年召开的两院院士大会上，中国工程院医药卫生学部的14名院士联合发出了开展现代中药系统工程及可持续战略研究的建议。第19页，共95页。 国家中医药管理局、国家自然科学基金委员会也分别对中药现代化研究给予了专项经费支持。 新组建了国家中药制剂工程技术研究中心，以促进中药现代化研究成果和技术向现实生产力转化。第20页，共95页。 国家科技部于2019年提出了中药现代化研究发展战略，并制定了“中药现代化研究与产业化开发”的实施方案，该方案作为国家重中之重的项目于2019年5月正式实施。 科技部确定四川、宁夏、吉林等五省区为国家中药现代化科技产业

10、基地。第21页，共95页。 科 学 技 术 部 卫 生 部 国家药品监督管理局 国家中医药管理局 中 国 科 学 院 四 川 省 人 民 政 府国科发农社字201976号第22页，共95页。中药现代化发展纲要（2019-2019年）国家科技部国家计委国家经贸委国家卫生部国家药品监督局国家中医药局中国科学院国家知识产权局第23页，共95页。中药现代化研究平台建设中药新药研发和评价技术平台药效学评价技术平台药物代谢动力学技术平台药物安全评价技术平台中药标准研究平台中药生产关键技术平台专业化企业新药研究技术平台第24页，共95页。 中药现代化研究总体目标: 在继承和发扬中医药优势和特色的基础上，充分

11、利用现代科学技术的方法和手段，按照国际认可的医药标准规范，研究开发能够正式进入国际医药市场的中药产品； 初步建立我国中药研究开发和生产的标准规范体系，并争取使之成为国际传统药物研究开发的标准规范； 培育一批跨国中药企业集团，增强中药的国际竞争力，将我国中药在国际中草药市场的占有率从目前的3提高到15，使其成为我国新的经济增长点，进而推动中医药产业向我国支柱性产业方向发展。 第25页，共95页。 目的和意义: 1.中药现代化和国际化，对于推动我国经济、社会、文化和科学技术发展具有重大的意义。 2.中药现代化研究和开发，可以将我国中医药历史文献资源和中药材资源转变成现实生产力，形成新的经济增长点，

12、有利于医药产业和产品的结构调整，增强出口创汇能力，振兴我国民族医药工业。 3.中药材规范化、规模化种植，有利于带动地方经济的发展，提高农民收入，扶助贫困地区，改善生态环境，同时保证中药产业的可持续发展。第26页，共95页。 4.建立国际认可的传统药物标准规范体系，创制具有自主知识产权的现代中药。 5.开展中医药应用基础研究，通过跨领域联合攻关，带动多学科的发展，提高整体创新能力。 第27页，共95页。三、中药现代化研究面临的良 好机遇和挑战 随着现代社会文明的发展和科技的进步，人类对疾病的认识正在发生变化，医疗模式已由单纯的疾病治疗转化为预防、保健、治疗、康复相结合的模式。 此外，化学药品的毒

13、副作用大，抗药性及其药源性疾病增多，研究开发周期长、投入高、风险大，迫使人们从不同角度去寻找新的治疗方法和药物。第28页，共95页。 相对而言，天然药物毒副作用较小，对疑难病、慢性病、老年病具有特殊疗效，越来越受到人们的欢迎，从天然药物中寻找新的有效药物已成为全世界医药学界的研究热点。 目前，全世界已有124个国家与地区建立了各种类型的中医药机构，世界各大制药公司也纷纷设立天然药物研究开发机构。 中医药在东南亚、日本、韩国等国家已有广泛的应用。 第29页，共95页。 欧美一些国家也逐步改善对中医药的看法与限制。美国政府近期专门制定了“植物药在美上市批准法”，开始接受植物药复方制剂作为治疗药物。

14、 国际上申请中药及其它植物药的专利数量在迅速增长，中医药在世界范围逐步得到接受。 从天然产物中研究开发新药已成为一种必不可少的重要途径。 第30页，共95页。 中药现代化科技产业行动计划已作为国家科技部“十一五”规划的重中之重项目组织实施。 已经纳入攻关计划、攀登计划和启动的国家重大基础研究规划开始组织实施。 国家863重大课题创新药物与中药现代化 。 河北省创新药物与中药现代化重大专项（六个技术平台）。第31页，共95页。 另外，我国对中药知识产权问题研究和重视不够，致使许多中药知识财富流失。 国外无偿利用我国中药获取了巨大财富和利益，还抢占了国际中成药市场，甚至还向我国出口“洋中成药”。

15、一方面要鼓励发明创造，提高创新意识，拥有自己的名牌产品和自主知识产权； 另一方面要健全知识产权保护法规，提高中医药知识产权保护的意识和水平。第32页，共95页。河北省创新药物与中药现代化重大专项药理毒理技术平台药物制剂与技术平台创新药合成与筛选平台中药有效成分研究平台药学院承担河北省创新药物与中药现代化重大专项第33页，共95页。医大药学院河北省中药现代化应用基础研究基地；河北省药学重点学科；河北省药理毒理学研究重点实验室；河北省创新药物与中药现代化重大专项。第34页，共95页。四、中药现代化研究的目标和对策 基本目标是：“十二五”期间开发出一批符合国际市场需求的现代中药，争取其中3-5个产品

16、进入国际市场，同时建立和完善我国中药现代研究开发体系和标准规范体系。 到2015年基本建成我国中药的研究开发体系，形成国际认可的中药现代标准和规范体系，提高我国中药在国际市场的占有率。第35页，共95页。 研究开发符合市场需求的现代中药，进行优质品种的筛选与评价，加强基础性研究，进行中药复方的二次研究与开发。 制定和完善质量标准，建立中药现代评价体系，进行现代中药新剂型研究和以国际市场为导向的产品开发，形成我国科技先导型中药产业。第36页，共95页。 “十二五”期间，选择一批疗效确切、使用方便、国际需求、药味相对简单、有一定科学研究基础的代表性中药复方为研究对象， 进行复方组成药材和有效成分的

17、基础研究 制备工艺研究 剂型改造研究 质量标准和稳定性研究 安全性评价研究 给药方案研究 临床药理学和药效学研究 毒理学研究等。 第37页，共95页。 将中药或复方中药开发成高效、优质的现代中药产品，在制剂工艺水平和质量标准上超过现有同类产品水平，力争达到进入国际医药主流市场的要求。第38页，共95页。五、中药现代化研究的开发途径 和方法 目前,中药开发研究基本上有两条途径： 一是从单味中药或植物中提取有效成分（单体化合物）或提取物（有效部位）开发成新药。前者是提取有效单体，或再经结构修饰，制成一系列的药物。 二是中药复方制剂的二次开发研究，这是中医药发展的主流。第39页，共95页。中药开发疗

18、效的疑惑1千多种常用中药材1万多种中成药20多万个方剂合理的疗效评价安全性的疑惑是否有过长期安全性的追踪长期安全性评价有效成分的疑惑化学成分研究是否与药效结合？是否与中药药效结合？中药药效相结合的有效成分研究体内过程的问题天然产物体内顺应性，代谢快，大分子、高极性成分难吸收药代动力学研究代谢产物的活性研究多成分、多靶点作用的疑惑如何去证实？方法学的思考质量控制的疑惑质控的意义如何建立有效的质量控制方法和体系发现新药的疑惑直接来源于天然产物的单体化合物有多少结构改造与构效关系研究系统研究？第40页，共95页。中药、天然药物活性成分研究基于天然资源的药物先导化合物或新药的发现：中药、天然药物中药化

19、学成分及其生物活性的阐明：第41页，共95页。中药天然药物活性筛选活性提取物TLC或HPLC分析化合物分离与结构鉴定衍生物合成与结构沟通活性筛选活性化合物动物试验作用机理研究系列化合物NMR规律研究MS规律研究中药或著名植物药定量分析指纹图谱研究DAD、LC-MS分析DAD、ELSD、CAD比较分析高含量化合物HSCCC药代动力学体内代谢研究单味中药、天然药物研究思路第42页，共95页。 中药复杂体系的物质基础与作用机理研究思路单味中药中药复方化学成分研究LC-DAD-MS分析构建化学组分库拆方试验模型动物药理学试验基因组学蛋白组学含药血清体外活性试验基因组学蛋白组学药代动力学药效试验机理研究

20、LC-DAD-MS分析构建化学组分库活性评价阐明化学组学与基因组学、蛋白组学的关系阐明中药复杂体系的物质基础、药理作用、作用机理阐明药理作用、作用机理第43页，共95页。高效植物单体新药感咳双清胶囊 1. 传统的植物提取物植物有效部位 植物中提取的一组成分的总称，不是单一成分，并每种成分含量不确切。 （如：川琥宁、鱼腥草等）. 植物内提取化学结构式明确，含量能准确测定，纯度高的单一成分。 （如：黄连素、甘草甜素等）第44页，共95页。感咳双清胶囊的成分高效植物单体新药 主要成分：黄芩苷（植物单体成分,150mg/粒） 协同成分：穿心莲内酯（植物单体成分,37.5mg/粒）分子式为C20H30O

21、5分子量为350.457-葡糖醛酸，5，6-二羟基黄酮分子式是C21H18O11分子量为446第45页，共95页。感咳双清胶囊的成分特点与西药相比1、不同点：天然植物中提取。2、相同点：同样是量化了的成分，并且有明确的化学结构式。与传统中成药相比1、不同点：成分量化，化学结构式明确，成分药代动力学研究充分，作用机制清楚。2、相同点：原料为天然植物药。高效植物单体新药第46页，共95页。 目前，国内外对中药复方化学成分的研究，主要是对中药复方进行药味的拆分研究，证明其配伍的合理性。 或采用总提取物和分提取物，或测定中药复方中的几个化学成分的粗略做法，较少开展药效学与化学成分相结合的研究。 根本问

22、题在于中药复方无法说明其药效的整体性和成分的复杂性。二是中药复方制剂的二次开发研究第47页，共95页。 中药复方是一个复杂体系，起疗效作用的物质基础，应是广义的化学成分，包括无机物、小分子有机化合物（如挥发油、生物碱、黄酮、皂苷、有机酸等）及生物大分子（如肽、蛋白、糖肽、多糖等）三大类。 中药复方依赖这些化学成分，起到有主次的多靶点、有机的整体协同的治疗效果。第48页，共95页。 开展有中药复方物质基础和药效、作用机理相关性研究，应采用“一个结合、二个基本讲清、三个化学层次、四个药理水平”这样一整套研究体系和引进现代化学、分子生物学、信息科学等先进的技术来解决相应的方法学问题。 要科学阐明中药

23、复方的疗效，必须坚持化学成分研究和药理学研究相结合。第49页，共95页。 离开药效学指导的化学成分研究将变成为单纯的学术研究，而缺乏化学成分研究的药理学研究也只能是不知其因、重复性差的低水平研究。 实现二者的结合，就能做到基本讲清中药复方的化学成分，基本讲清中药复方的药效物质基础和作用机制。 第50页，共95页。 中药复方少则四、五味，多则十几味中药材，化学成分少则几十种，多则上百种。 单味药材的化学成分尚在不断增加，何况全部说清中药复方中全部化学成分根本是不可能。 第51页，共95页。 结合药理学研究找出起药效作用的那些有效化学部位、有效化学成分，即可基本讲清中药复方的化学成分。 结合化学成

24、分研究从药效和作用机理方面就可说明各有效化学部位和有效化学成分所起的有主次的多靶点、有机整体协同的治疗效果。第52页，共95页。 阐明中药复方的复杂性和整体性，有必要在药物（药材、复方）、有效部位和有效成分三个化学层次上进行高效、现代的分离、分析及鉴定研究。 并结合整体动物试验、组织器官、细胞亚细胞及分子生物学四个药理学水平上的药效和作用机理研究。 研究“君臣佐使”各有效部位和“君臣佐使”各有效成分，阐明中药复方配伍理论的化学物质基础（药效物质基础）。第53页，共95页。 确定各有效部位的药效作用之后，再将有效部位分离成各个单一的化学成分，进行第三层次的研究。 从某有效部位分离所得各化学成分，

25、结合该部位的药理作用，再次开展四个药理水平的药效、作用机理研究。 确定各个成分所起的作用及相互配伍的规律、协同作用等，即确定出“君臣佐使”有效成分。第54页，共95页。 中药复方化学成分的研究，从药味、有效部位、有效成分三个化学层次上进行综合研究，是一条较现实的基本讲清化学成分和药效、作用机制的研究之路。 在此基础上，进行适当简化，确定出简化的指纹图谱和指标成分，又是最合理的中药复方质量控制方法。第55页，共95页。 实施这个研究体系，有效部位和有效成分的提取需要用到超临界萃取、超滤、逆流色谱、双水相萃取等现代技术。 特别是满足药理试验所需的大量样品时，要借助现代化学工程学进行制备分离。分离与

26、分析科学中的新方法、新技术，如现代各种色谱及波谱技术。第56页，共95页。六、中药有效成分研究和质量评价 强化中药质量监督，加强中药质量标准化、规范化管理，建立一整套科学规范的中药质量保证体系是中药走出国门的关键。 科学技术研究手段的局限性 中药（尤其是中药复方）有效成分的复杂性 中医药理论的特殊性 目前，中药材生产、药效研究、安全评价、临床试验等方面，还没有形成一个国际共同认可、使用的标准规范。第57页，共95页。 而今，新技术新方法特别是高效液相色谱/毛细管电泳-质谱/质谱联用（HPLC/CE-MS/MS）可对其十几种乃至几十种化学成分进行指纹图谱分离鉴定，再从指纹图谱中选择四、五种有效成

27、分（特征成分）进行定量分析。 借助于计算机在中药质量评价中的应用与数学的应用相结合的手段，制订出符合现代要求的、科学的、规范的、为国际市场所接受、认可的质量标准。第58页，共95页。 总之，采用各种现代技术，进行中药复方化学体系研究，明确中药复方药效物质基础将是解决中药现代化的关键问题。是开拓具有创新药物的新思路、新途径和新方法。 种种信息表明，中药现代化研究已迫在眉睫，而中药工业生产现代化正是中药现代化研究的基础。 张兰桐，等:中药现代化研究与发展战略(综述),河北医科大学学报, 2000；21（4）：253第59页，共95页。随着中药现代化研究的进程，中药材、中成药（现阶段主要是中药注射剂

28、）质量已成为制约整个发展战略的首要问题，中药质量的可控性问题制约着整个中药产业的发展，制约着中药以药品名义进入国际市场的步伐。七、中药指纹图谱研究技术第60页，共95页。 目前，随着世界环保意识的增强，近年来涌现的回归自然的热潮，人们对“绿色中药材”（无污染中药材）的需求越来越大。 由于长期过度开采天然药材，造成野生资源已近枯竭，稀有药材缺乏，如何寻找替代品及稀有药材的引种问题已迫在眉睫。 中药指纹图谱将成为研究道地药材、稀有药材替代品，以及原药材真伪鉴别的依据。 第61页，共95页。 指纹图谱技术是在现有的技术条件下对中药材、中成药进行质量控制最好的解决办法。 指纹图谱能提供从原药材的栽培、

29、引种，中成药生产过程中生产工艺的规范与优化，到产品质量标准的制订提供全方位的质量保证。 第62页，共95页。 目前已被美国、欧洲、印度、日本等国家广泛应用，并被多个国家的药典所承认。 各种能真正反映中药材、中成药内在质量的指纹图谱的建立，是实现中药现代化的关键，是研制开发“安全、有效、稳定、可控”现代中药的必要手段。第63页，共95页。中药注射剂(已生产品种）指纹图谱研究的技术要求 为了加强中药注射剂的质量管理，确保中药注射剂的质量稳定、可控，中药注射剂在固定中药材品种、部位、产地、采收期以及加工工艺的前提下，需制定中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱。第64页，共95页。五固定固定中药

30、材品种、部位、产地、采收期以及加工工艺三种指纹图谱制定中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱第65页，共95页。主要内容 第一部分：中药指纹图谱研究技术 第二部分：中药注射剂(已生产品种） 指纹图谱研究的技术要求 第三部分：中药注射剂色谱指纹图谱 实验研究技术指南 第四部分：指纹图谱研究示例第66页，共95页。一、中药指纹图谱的定义及基本属性 1. 指纹图谱的定义 2. 两个基本属性 3. 指纹图谱研究的两个目的 4. 中药指纹图谱建立的意义与原则二、中药指纹图谱的研究方法 1. 常用指纹图谱研究的方法与技术 2. 液相色谱法指纹图谱研究的要求三、中药指纹图谱研究的关键问题第一部分第67页

31、，共95页。 一、中药指纹图谱的定义及基本属性 1. 指纹图谱的定义 是指中药材或中成药，经适当处理后，采取一定的分析手段，得到能够标定该中药材、中成药特性的共有峰的图谱。 运用现代分析技术对中药化学信息以图形（图像）的方式进行表征并加以描述。 现代分析技术：光谱、波谱、色谱、核磁共振、X-射线衍射和各种联用技术等。第68页，共95页。 2. 两个基本属性 两个基本属性，即整体性和模糊性。 所谓整体性：是指要把所得指纹图谱作为一个整体进行考察，而不是孤立地看其中单个峰的有无，高低来判断药材或成药的质量； 所谓模糊性：是指个体样品本身就存在着差异，难以精确的进行测量，绝大多数的指纹图谱本身也存在

32、着模糊性。第69页，共95页。 不能保证在所得的指纹图谱中每一个峰都没有重叠，而且也不能保证所得的图谱包含了样品的所有特征，况且在不同的实验条件下所得的图谱可能会有较大的差异。 但是，只要能圈定图谱中关键部分，就可对样品进行质量控制。 第70页，共95页。 3. 指纹图谱研究的两个目的 (1) 对中药质量控制的补充和提高 理想的指纹图谱不仅能达到定性鉴别（因大部分色谱峰可达基线分离），也可进行定量分析。 (2) 控制中间体、成品的一致性，减少批间差异 中药生产的原药材，因土壤、气候等环境因素及采收加工的不同，实际使用时不能保证药材质量的稳定，经加工提取得到的中间体，每个批次在成分含量、成分组成

33、及各成分含量比例方面都不能保持一致。第71页，共95页。 4. 中药指纹图谱建立的意义与原则 中药指纹图谱的建立，应以系统的化学成分研究和药理学研究为依托，应体现系统性、特征性、重现性三个基本原则。 系统性:是指指纹图谱所反映的化学成分应包括中药所含大部分的种类，或指标成分的全部。 如中药人参中所含的有效成分多为皂苷类化合物，则其指纹图谱应尽可能多地反映其中的皂苷成分； 银杏叶的有效成分是黄酮和银杏内酯类，则其指纹图谱可采用两种方法针对这两类成分，分别分析，以达到系统、全面的目的。第72页，共95页。特征性：是指指纹图谱中反映的化学信息（表现为保留时间或位移值）具有高度的选择性，能特征地区分中

34、药的真伪与优劣，成为中药自身的“化学条码”。重现性：是指建立的指纹图谱，在规定的方法和条件下，不同的操作者、不同的实验室应能作出相同结果，其误差应在允许的范围内，这样才能保证指纹图谱的通用性和实用性。第73页，共95页。河北道地药材指纹图谱研究示例河北省自然基金课题我省主要的道地药材有黄芩、知母、北柴胡及酸枣仁等，尤以热河黄芩、西陵知母最为有名，且黄芩、知母乃我国常用的大宗中药材。但因药材产区不同，其化学成分的积累不同，药性和药效也有差别。第74页，共95页。西陵知母 热河黄芩 第75页，共95页。不同产地黄芩药材指纹图谱研究 1. 样品采集样品号样品来源样品号样品来源 1河北承德（热河） 7

35、吉林 2山西北部野生 8河北易县野生 3山西北部家种 9中国药品生物制品 检定所 4四川雅安 10河北安国家种 5甘肃 11河北易县家种 6内蒙古 第76页，共95页。 2 . 色谱条件色谱柱为DiamonsilTM C18柱（250mm4.6mm，5m）；乙腈-0.25%磷酸-四氢呋喃为流动相进行梯度洗脱，检测波长274nm，流速1ml/min，柱温30C，进样量10l，理论板数按黄芩苷峰计算应不低于10万，分离度大于1。梯度洗脱时间程序见表 1。第77页，共95页。时间（min）流动相组成（%）乙腈0.25%磷酸四氢呋喃02178114217811728711253168145396016

36、03960165306917021781表1 指纹图谱梯度洗脱时间程序第78页，共95页。S0102040306050min020604080120100mAU图1 热河黄芩指纹图谱第79页，共95页。0100200600300500400700mAU02030405060min7010图2 不同产地黄芩药材指纹图谱第80页，共95页。其它指纹图谱示例第81页，共95页。S030405010206070minABC图1 银杏叶药材、注射剂中间体和注射液指纹图谱A. 银杏叶药材 B. 注射剂中间体 C. 银杏酮酯注射剂 S. 芦丁峰第82页，共95页。图2 10批银杏酮酯注射液指纹图谱第83页，共95页。图3 银杏酮酯注射液与金纳多注射液指纹图谱 A. 银杏酮酯注射液 B. 金纳多注射液 S. 芦丁峰 第84页，共95页。030405010206070minSAB 图4 银杏酮酯注射液与舒血宁注射液指纹图谱A. 银杏酮酯注射液 B. 舒血宁注射液 S. 芦丁峰第85页，共95页。乌药乙醚部分HPLC-DAD图谱第86页，共95页。三七药材指纹图谱相似度