奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果

1、奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果研 究 题 目奥先达联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌的多中心、随机、开放、平行对照探索性研究 研究总负责人：丰有吉 教授 曹泽毅 教授 研 究 单 位： 中华医学会妇科肿瘤学分会统计分析单位：南京医科大学流行病与卫生统计学系奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果研 究 背 景 疾病背景 卵巢癌 发病隐匿、晚期发现、复发率高、死亡率高 手术病理分期中上皮癌多、化疗敏感 标准治疗：肿瘤细胞减灭术加TC(TP)联合化疗 药物背景 奈达铂 作用机制与DDP相似、肾毒性和胃肠道反应低、 骨髓抑制较CDDP轻、单药对

2、实体瘤有效 （日本期临床实验：宫颈癌41%、卵巢癌37% ） 奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果研 究 目 的比较奥先达联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌患者的安全性和疗效 研 究 设 计采用多中心、随机、开放、平行对照 的研究方法 奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果研究中心负责人研究单位丰有吉 教授上海市第一人民医院（组长单位）陈春玲 教授清华大学附属第二医院王建六 教授北京大学人民医院廖秦平 教授北京大学第一医院吴令英 教授中国医学科学院肿瘤医院郑建华 教授哈尔滨医科大学附属第一医院孔北华 教授山东大学齐鲁医院吴强 教授江苏省肿瘤医院谢幸 教授浙江大学医学院附属妇产科医院

3、马丁 教授同济医学院附属同济医院李力 教授广西省肿瘤医院彭芝兰 教授四川省华西二院李力 教授重庆市大坪医院研 究 单 位奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果试 验 对 象受试人群：病理学或细胞学确诊的期以上卵巢上皮癌患者受试者数量（总例数）： 试验组 100例 对照组 100例 （各研究中心竞争入组）奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果研 究 目 的比较奥先达联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌的安全性和疗效 。主要目的：比较奥先达联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌的客观疗效和生存受益（包括CA-125下降满意率、PFS、OS）。 比较奥先达联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢

4、上皮癌的安全性和耐受性。 次要目的：比较奥先达联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌的生活质量（QOL）变化情况。奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果入 组 标 准经病理学或细胞学确诊的期以上卵巢上皮癌；行满意的肿瘤细胞减灭术(残余瘤的最大径小于1 cm)后需进行辅助化疗的患者（肿瘤细胞减灭术前采用本研究规定化疗方案进行先期化疗者也可入组）；一般状况评分KPS评分60分；预期生存时间6个月以上；年龄18-70岁；骨髓造血功能正常：白细胞计数4l09/L，中性粒细胞计数2.0l09/L，血红蛋白计数90 g/L，血小板计数100l09/L；奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果入 组 标

5、 准肝肾功能无明显损害：天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶（ALT）低于正常值上限的倍，血清总胆红素不超过正常值上限的倍； 血清肌酐不超过正常值上限的倍或肌酐清除率60 ml/min；心、肺、肝、肾功能等脏器功能基本正常，无严重内科疾病；无颅内及骨转移；签署知情同意书；依从性好，可定期随访，自愿遵守研究规定。奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果排 除 标 准 不符合上述入选标准；4周内参加过其他药物试验或其他药物治疗者；有严重未控制的内科疾病或急性感染者；合并第二种原发性恶性肿瘤；对铂类、紫杉醇或右旋糖酐过敏的患者；妊娠或哺乳期的妇女；有外周神经病2级。奥先达治疗卵巢癌多中心试验目

6、的和中期结果退 出 标 准 由于下述原因研究者提前结束研究：不符合治疗入选标准；不良事件；违背方案，例如患者使用研究药物或参加访视的顺应性太差，或患者使用方案禁用的药物治疗；研究者认为患者不能继续进行研究的其他事件。患者失访或要求提前退出 奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果入 组 程 序签署患者知情同意书完成所有检查并合格者方可正式入组中心化随机、竞争入组奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果奥先达联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌在线随机系统用户登陆地址： 奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果研 究 分 组研究分组： 试验组：奥先达 80mg/m2 d2 紫杉醇 135mg-175mg/m

7、2 d1 每3周重复，共6个周期。 对照组：卡铂 AUC=5 d2 紫杉醇 135mg-175mg/m2 d1 每3周重复，共6个周期奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果入组前的检查 研究结束后的检查随 访 时 间研究期间的检查CRF表奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果评 价 标 准CA-125的下降情况化疗后30天CA-125下降一半,化疗后60天CA-125下降至正常范围( 35 U /L)视为CA-125下降满意。奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果评 价 标 准无进展生存期（PFS）无进展生存期是指患者随机入组给药时至任何有记录的病变进展之日或任何原因引起的死亡之日的时间

8、。观察方法：自患者入组给药之日开始，每2-4个月定期随访一次,以观察患者的PFS。如发生患者失访、原因不明的死亡或又采用其它抗肿瘤治疗，则PFS计算到此时为止。奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果评 价 标 准肿瘤复发时间诊断复发或未控的指标有: CA-125升高，出现胸腹水，体检发现肿块，影像学检查发现肿块，不明原因肠梗阻，只要存在上述中的1项就要考虑肿瘤复发，出现2项可能性更大。复发的诊断最好有病理学的支持。观察方法：自患者治疗6个疗程结束开始，每2-4个月随访一次，观察上述指标存在1项就要考虑肿瘤复发。计录肿瘤复发的时间。奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果评 价 标 准生存时间

9、中位生存时间（MST）： 又称半数生存期，表示恰好有50% 的研究 对象个体尚存活的时间。观察方法：自患者随机入组给药之日开始计算，直到死于各种原因 为止。1年生存率：指经过1年时段仍然存活的研究对象个体的百分率。2年生存率：指经过2年时段仍然存活的研究对象个体的百分率。总生存时间（OS）：研究对象个体从研究开始到死亡或失访的时间。奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果评 价 标 准生活质量评价 根据肿瘤病人的生活质量（QOL）评分表每3周评价一次。 奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果安 全 性 评 价 AE的记录及随访 AE及其程度判断标准 ：不良事件根据版抗癌药毒性分级标准严密观察

10、和分级。AE与试验药物关系的判断 ：肯定有关 可能有关 可能无关 无 关 无法判定 奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果安 全 性 评 价严重不良事件(SAE)：死亡；有生命危险；导致住院治疗或住院治疗时间延长；永久或严重致残；导致畸形、缺陷。奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果安 全 性 评 价 发生在临床试验过程中或是接受最后一次治疗后30天内发生的任何SAE，不论其是否与该药有关，都应在24小时之内立即 报告组长单位负责人（PI）、申办单位和医院伦理委员会，填写SAE报告表；并由申办者及时向国家药品监督管理局（SFDA）汇报。对于SAE，应当及时处理，密切追踪，直至妥善解决。奥先

11、达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果剔除、退出和失访病例及其处理 剔除病例：不进入疗效分析，但在不良事件分析中仍应包括；退出病例：进行意向治疗分析(Intention-to-treat， ITT)包括的这部分病例；失访病例：采取登门预约、 、信件等方式，尽可能与受试者联系，询问理由，完成所能完成的评估项目。奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果统 计 分 析统计分析：各种常见毒副作用的发生率、CA125下降情况、手术后肿瘤缓解的时间、复发率、及1年生存率差异统计学意义的检验分别采用2 和t 检验来进行分析。用Kaplan-Meier生命统计法绘制生存曲线。为有统计学意义。 奥先达治疗卵巢癌多

12、中心试验目的和中期结果研 究 时 间 本研究拟于2010年8月1日入组开始，2011年4月30日入组结束，2011年6月30日中期总结；2013年6月30日实验结束。 奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果统计比较的类型：差异性检验主要目的：说明试验药奥先达（注射用奈达铂）联合紫杉醇 在临床上治疗卵巢上皮癌后的骨髓抑制(白细胞减少)发生率低于对照药卡铂联合紫杉醇次要目的：试验药在临床上治疗卵巢上皮癌的疗效非劣于对照药奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果样 本 量 估 计样本量计算依据：根据化疗后白细胞减少发生率。假设：试验组（奥先达联合紫杉醇）化疗后白细胞减少发生率低于对照组（卡铂联合紫

13、杉醇）。 试验参数设定：按，Power=80%，根据文献报道：卡铂联合紫杉醇化疗后白细胞减少的发生率约为80%，奥先达联合紫杉醇化疗后白细胞减少的发生率约为60%，根据两个率比较的样本量计算公式（PASS软件计算），试验：对照采用1：1设计，两组各需80例。 奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果样 本 量 估 计考虑到研究期间病例脱落，脱落率按20%， 试验组、对照组各入组100例，合计200例。 奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果疗 效 指 标CA-125 下降情况无进展生存期（PFS）总生存期（OS）生活质量（QOL）评分奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果安 全 性 指 标

14、骨髓抑制：白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少周围神经毒性：感觉异常、运动障碍、腱反射消失等消化道毒性：恶心、呕吐、腹泻、腹胀等肾毒性：血肌酐、肌酐清除率等膀胱毒性等其他不良反应指标参照NCI关于抗癌药物常见毒副作用反应分级标准（）进行评价奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果数 据 管 理病例报告表的填写与移交：病例报告表由医生填写，每个入选病例必须完成病例报告表完成的病例报告表由临床监查员审查后，第一联移交数据管理员，进行数据录入与管理工作数据的录入与修改：双份录入并校对 疑问解答表（DRQ）期中分析：奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果统 计 分 析统计分析数据集

15、：全分析集(Full Analysis Set,FAS) 符合方案集(Per-protocol Set,PPS)： 安全性分析集(Safety Analysis Set,SAS) 奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果统 计 分 析 方 法所有统计分析将采用统计分析软件编程计算。 所有的统计学检验均采用双侧检验P值将被认为所检验的差别有统计意义可信区间采用95%的可信度 奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果统 计 分 析 内 容各中心入组情况及脱落分析：主要采用描述性分析必要时对两组总脱落率和由于不良事件而脱落的比较将采用2检验或计算Fisher精确概率。 基础值的均衡性分析：采用t检验

16、、2检验或非参数检验来比较人口学资料和其它基础值指标，以衡量两组均衡性如何奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果期 中 统 计 结 果奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果随机化入组情况（截止时间6月10日）奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果1.入组情况（注：期中统计病例为截止到5月20日前治疗周期2个周期的病例） 中心编号中 心入组病例数期中统计病例数奥先达组卡铂组合计奥先达组卡铂组合计1上海市第一人民医院68140552清华大学第二附属医院2131123北京大学人民医院1121124北京大学第一医院77144375中国医学科学院肿瘤医院0110006哈尔滨医科大学附属第一医院24

17、60337山东大学齐鲁医院3472138江苏省肿瘤医院47110119浙江大学医学院附属妇产科医院9211921110华中科技大学同济医学院附属同济医院61218461011广西医科大学肿瘤医院201434851312四川大学华西第二医院111021731013第三军医大学附属大坪医院6612661214国际和平妇幼保健院11200015重庆市肿瘤医院437101合计8281163433780 表1.1 各中心入组病例及期中统计病例情况奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果表1.2 各中心期中统计病例数 中心编号中 心FAS病例数PPS病例数SS病例数奥先达组卡铂组合计奥先达组卡铂组合计奥先

18、达组卡铂组合计1上海市第一人民医院0550550552清华大学第二附属医院1121121123北京大学人民医院1121121124北京大学第一医院4374374376哈尔滨医科大学附属第一医院0330330337山东大学齐鲁医院2132132138江苏省肿瘤医院0110110119浙江大学医学院附属妇产科医院92119211921110华中科技大学同济医学院附属同济医院46104610461011广西医科大学肿瘤医院85138513851312四川大学华西第二医院73107310731013第三军医大学附属大坪医院66126612661215重庆市肿瘤医院101101101合计43378043

19、3780433780（注：FAS 全分析集，PPS 符合方案集，SS 安全性分析集） 奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果表1.3 两组病人完成周期数比较 组别治疗周期MeanSD统计量zP123456合计奥先达组37113811434.141.600.34670.7288卡铂组1539118374.301.41.奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果2.患者资料可比性分析两组病例一般资料无显著统计学差异指标奥先达 组（43） 卡铂组（37）组间比较年龄(岁)MeanSD51.3510.0152.1110.20t=0.34，P=0.7383Min-Max32-7723-67FIGO分期期

20、13(30.23%)11(29.73%)z=-0.40，P=0.6869期27(62.79%)26(70.27%)期3(6.98%)0(0.00%)初复治初治40(93.02%)36(97.30%)确切概率P=0.6197复治3(6.98%)1(2.70%)基础疾患或合并症无36(83.72%)30(81.08%)确切概率P=0.7765有7(16.28%)7(18.92%)手术治疗无18(41.86%)16(43.24%)确切概率P=1.0000有25(58.14%)21(56.76%)放射治疗无43(100.00%)37(100.00%)有0(0.00%)0(0.00%)化疗无34(79.

21、07%)31(83.78%)确切概率P=0.7750有9(20.93%)6(16.22%)生物治疗无43(100.00%)37(100.00%)有0(0.00%)0(0.00%)药物过敏史无40(93.02%)35(94.59%)确切概率P=1.0000有3(6.98%)2(5.41%)病理学/细胞学诊断浆液性癌29(67.44%)20(54.05%)确切概率P=0.6423粘液性癌2(4.65%)3(8.11%)透明细胞癌2(4.65%)1(2.70%)子宫内膜样癌3(6.98%)6(16.22%)其它7(16.28%)7(18.92%)ECOG评分026(60.47%)26(70.27%)

22、z=-0.80，P=0.4218117(39.53%)10(27.03%)20(0.00%)1(2.70%)表2.1 两组病人一般资料的比较（FAS）奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果表2.2 两组病人入组时体格检查的比较（FAS）指标组别nMeanSDMinMMax统计量tP体重(Kg)奥先达组4355.299.1335.0055.0071.000.770.4430卡铂组3656.868.8832.0059.5075.00身高(cm)奥先达组43157.146.01146.00156.00170.000.820.4154卡铂组36156.144.59144.00157.75165.00

23、体表面积（m2）奥先达组431.540.141.211.531.810.540.5910卡铂组361.560.131.151.601.81心率（次/分）奥先达组4383.286.5164.0082.00102.003.000.0036卡铂组3778.976.2670.0078.0094.00呼吸（次/分）奥先达组4319.071.2416.0019.0022.000.150.8806卡铂组3719.110.9918.0019.0021.00体温（）奥先达组4336.620.3236.0036.6037.500.060.9506卡铂组3736.620.3636.0036.6037.40收缩压（m

24、mHg）奥先达组43121.6716.6491.00120.00163.000.520.6036卡铂组37119.7815.6192.00120.00165.00舒张压（mmHg）奥先达组4376.0010.1454.0077.0098.000.001.0000卡铂组3776.009.0460.0078.0090.00奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果表2.3 两组病人用药前体力状况和生活质量情况分析指标组别nMeanSDMinMMax统计量tPKPS奥先达组4390.099.1260.0090.00100.000.290.7735卡铂组3789.518.7560.0090.00100.

25、00生活质量奥先达组4356.9812.6938.0058.00100.000.900.3712卡铂组3754.739.6135.0055.00100.00奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果表2.4 两组病人用药前CA-125(U/ml)情况分析组别nMedianQuartile (MQ)MinMax统计ZP奥先达组40181.01451.977.804983.000.810.4206卡铂组37113.11295.188.444566.40（注：考虑到统计数值中CA-125 离散性大，采用中位数四分位数间距（MQ）来代表总体标志值的一般水平，以避免数值中极端值的影响） 奥先达治疗卵巢癌多

26、中心试验目的和中期结果表3.1 两组病人治疗前后CA-125(U/ml)变化情况分析时间组别nMQ组内比较组间比较统计量SP统计量ZP第2周期奥先达组33140.24300.60271.500.00010.720.4718卡铂组29100.60307.10205.500.0001第3周期奥先达组30169.25338.00224.500.00010.500.6180卡铂组25101.80247.82154.500.0001第6周期奥先达组8178.941036.6717.000.01560.520.6025卡铂组7197.494199.8914.000.0156治疗结束后4周奥先达组5147.

27、8061.897.500.06250.610.5403卡铂组4451.082399.825.000.12503.疗效分析治疗后两组患者CA-125明显下降，组间无统计学差异奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果表3.2 两组病人治疗前后KPS评分变化情况分析时间组别nMeanSD（疗前疗后）组内比较组间比较统计量tP统计量tP第1周期奥先达组38-0.319.050.220.83090.110.9097卡铂组31-0.514.120.700.4911.第2周期奥先达组34-1.209.220.760.45130.470.6407卡铂组31-0.344.310.460.6499.第3周期奥先达

28、组300.176.330.140.88630.120.9016卡铂组250.364.960.360.7197.第4周期奥先达组220.005.980.001.00000.190.8514卡铂组210.335.600.270.7877.第5周期奥先达组151.005.730.680.51030.001.0000卡铂组151.005.960.650.5266.第6周期奥先达组91.673.541.410.19500.170.8683卡铂组81.256.410.550.5983.治疗结束后4周奥先达组52.008.370.530.62130.080.9356卡铂组42.509.570.520.637

29、6.奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果表3.3 两组病人用药后生活质量评分变化情况分析时间组别nMeanSD（疗前疗后）组内比较组间比较统计量tP统计量tP第1周期奥先达组381.929.011.310.19660.990.3282卡铂组310.292.120.760.4510.第2周期奥先达组342.359.271.480.14851.120.2687卡铂组31-0.098.340.060.9489.第3周期奥先达组300.739.430.430.67340.030.9779卡铂组250.808.080.500.6250.第4周期奥先达组22-1.316.370.970.34301.1

30、80.2455卡铂组210.714.790.680.5019.第5周期奥先达组15-1.798.540.820.42780.360.7220卡铂组15-0.727.690.370.7176.第6周期奥先达组9-2.3210.140.690.50940.970.3467卡铂组82.007.950.710.4996.治疗结束后4周奥先达组5-1.197.290.370.73160.790.4570卡铂组43.008.760.690.5424.奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果表4.1 两组病人毒副反应发生率的比较（SS）4.安全性评价组别有无合计发生率（%）P毒副反应发生数奥先达组43043

31、100.000.4625卡铂组3613797.30、度毒副反应发生数奥先达组8354318.600.0147*卡铂组17203745.95奥先达组III、IV度毒副反应发生率明显少于卡铂组，具有统计学意义。奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果表4.2 两组病人治疗期间消化道反应发生情况分析（SS）症状组别毒副反应分级两组等级比较P发生率（%）P中重度发生率（%）P0合计恶心呕吐奥先达组1817710432.360.0182*58.140.0320*2.330.3310卡铂组717103037.81.08.8.11.腹泻奥先达组384100430.570.566411.630.74640.0

32、0卡铂组31510037.16.22.0.00便秘奥先达组348100430.360.719620.930.79160.000.4625卡铂组28800137.24.32.2.70.奥先达组恶心呕吐发生率明显少于卡铂组，具有统计学意义。奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果症状组别两组等级比较P发生率（%）P中重度发生率（%）P0合计WBC奥先达组9141820430.700.484379.070.77504.650.0734卡铂组614107037.83.78.18.92.PLT奥先达组337210432.480.0130*23.260.0367*2.330.0904卡铂组20575037

33、.45.95.13.51.粒细胞降低奥先达550.120467.441.00009.300.0240*卡铂组124106537.67.57.29.73.HB奥先达组8142010430.130.894481.400.78462.330.0904卡铂组812124137.78.38.13.51.表4.3 两组病人治疗期间骨髓抑制反应发生情况分析（SS）奥先达组血小板减少发生率、中重度粒细胞降低发生率明显少于卡铂组，具有统计学意义。奥先达治疗卵巢癌多中心试验目的和中期结果表4.4 两组病人治疗期间肝肾功能及周围神经系统毒性发生情况分析（SS）症状组别毒副反应分级两组等级比较P发生率（%）P中重度发生率（%）P0合计TBIL奥先达组430000431.880.06060.000.09460.00卡铂组3403003