特发性矮身材诊断和治疗

1、关于特发性矮身材的诊断与治疗第一张，PPT共四十二页，创作于2022年6月ISS定义身高：低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的2个标准差 (即 -2SD)GH激发试验：正常（峰值10 ng/ml） - GHD出生时身高、体重处于同胎龄儿的正常范围 - SGA排除： 系统性疾病 内分泌疾病 营养性疾病 染色体异常 心理情感障碍等N Engl J Med 2006;354:2576-82J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93(11):42104217第二张，PPT共四十二页，创作于2022年6月ISS是病因未明的导致身材矮小疾病的总称排除了GHD、小于胎龄儿等其它内分

2、泌疾病，以及其它确定的因素导致的矮小还包括体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等ISS的发病率为2.1%ISS在所有矮小症中所占比例在70%左右基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志 2013年6月第51卷第6期第三张，PPT共四十二页，创作于2022年6月小儿内分泌学 第2版 颜纯、王慕逖主编病因未明的身材矮小 家族性身材矮小有矮身材家族史，生长速率正常，生长曲线与正常儿童平行年龄与骨龄一致。青春发育按正常年龄出现体质性青春期发育迟缓骨龄、促性腺激素和性激素水平均低于同年龄的正常值第四张，PPT共四十二页，创作于2022年6月ISS发病机制1. Williams textboo

3、k of Endocrinology 12th edition2. 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志 2013年6月第51卷第6期 ISS是排它性的疾病，病因不明，可能的机制包括下面2个方面：下丘脑垂体前叶肝长骨GHRIGF-1RGH-IGF1轴相关基因异常1GHR基因突变1GHBP水平低1SHOX基因缺陷2其它GH信号途径遗传缺陷等1GH-IGF1轴外异常2例如，一个未表征的软骨发育 障碍1第五张，PPT共四十二页，创作于2022年6月ISS的诊断排他性诊断病史体格检查实验室检查特殊检查第六张，PPT共四十二页，创作于2022年6月病 史-出生及母孕期情况出生时的身长、

4、体重；胎龄 -SGA，比例是否匀称母孕期情况 宫内生长迟缓-SGA 宫内感染-影响胎儿生长 臀位产，黄疸时间延长-垂体功能障碍J.M. Wit et al. Growth Hormone & IGF Reserch 18 （2008）89-110第七张，PPT共四十二页，创作于2022年6月病 史-发育情况既往生长资料 -生长曲线有助于正确评价是否存在生长异常性发育开始的时间及进程 -CPP 快进展型青春期营养情况 -营养不良，情感障碍，神经性厌食智力落后 -综合征、染色体疾病、代谢病第八张，PPT共四十二页，创作于2022年6月病 史-既往史既往疾病或手术史 颅咽管瘤术后、中枢肿瘤放疗史、中

5、枢神经系统感染史 慢性肝肾疾病、先天性心脏病、肺结核、糖尿病等药物史 如糖皮质激素的长期应用 第九张，PPT共四十二页，创作于2022年6月病 史近亲 -遗传代谢病父母身高 -家族性矮身材母亲初潮年龄；父亲阴毛出现时间、生长加速的年龄、生长持续时间家族史 -自身免疫性疾病、甲状腺疾病、生长异常、骨骼疾病、 内分泌疾病第十张，PPT共四十二页，创作于2022年6月实验室检查常规实验室检查血常规、尿常规 -感染、贫血生化检测 -肝肾疾病、钙磷代谢障碍、吸收障碍血气分析-肾小管酸中毒甲状腺功能 第十一张，PPT共四十二页，创作于2022年6月骨龄（BA）是评估发育情况的良好指标左手腕、掌、指骨正位X

6、线片目前国内外使用最多的方法：G-P法（Greulich&Pyle）正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在1岁之间，落后或超前过多即为异常 第十二张，PPT共四十二页，创作于2022年6月特殊检查GH-IGF1轴功能测定IGF1、IGFBP3测定其他内分泌激素的检测下丘脑、垂体的影像学检查染色体核型分析 第十三张，PPT共四十二页，创作于2022年6月ISS的内分泌特征-GHGH激发试验：GH峰值10ng/mlGH自主分泌轻度降低 与正常儿童相比： 基础GH水平 -0.48 SDS GH峰值 -0.36 SDS 总的GH分泌 -0.76 SDS Europesn Journal of Endoc

7、rinology (2007) 157 S33-S37第十四张，PPT共四十二页，创作于2022年6月ISS的内分泌特征-IGF-1IGF-1 正常低限或降低GHBP相对正常或降低IGF生成试验：IGF-1和IGFBP3降低 Europesn Journal of Endocrinology (2007) 157 S33-S37第十五张，PPT共四十二页，创作于2022年6月ISS的遗传特征GHR： 有GHR基因突变的报道，5% 大多数ISS患者的GHR编码区无突变发生STAT5bALS Europesn Journal of Endocrinology (2007) 157 S33-S37第

8、十六张，PPT共四十二页，创作于2022年6月ISS治疗首要目标: 达到正常的成年身高第十七张，PPT共四十二页，创作于2022年6月对特发性身材矮小JL童诊断和治疗的共识声明 J Clin Endocrinol Metab，2008，93：4210-4217 治疗方法治疗目的rhGH改善身高IGF-1对GH治疗无效的少数ISS患儿可选用IGF-1以改善身高GnRH拟似物(GnRHa)与GH联用延缓骨龄进展以改善身高芳香化酶抑制剂与GH联用延缓骨龄进展以改善身高蛋白同化激素改善体质性生长发育延迟男童的身高心理咨询帮助患儿适应其矮小身材，加强应对压力的能力ISS发病机制不同，治疗方法和目的也有所

9、不同第十八张，PPT共四十二页，创作于2022年6月生长激素为什么可以促进ISS儿童生长？/hbooks/pathphys/endocrine/hypopit/gh.html通过给予超生理剂量的外源性rhGH 促进生长下丘脑垂体前叶肝长骨rhGH的间接作用：通过促进肝脏IGF-1合成而促进软骨细胞增殖rhGHrhGH直接促进软骨细胞的增殖第十九张，PPT共四十二页，创作于2022年6月rhGH治疗ISS的指征身高3cm/年 或身高增速SDS1Horm Res 2009:71(suppl 1): 70-74第二十六张，PPT共四十二页，创作于2022年6月GH治疗的安全性骨龄糖代谢IGF-1肿瘤

10、第二十七张，PPT共四十二页，创作于2022年6月GH长期治疗ISS未加快骨成熟 -两组骨龄变化无差异 J Clin Endocrinol Metab 89:3140-3148,2004第二十八张，PPT共四十二页，创作于2022年6月GH长期治疗ISS血糖无升高 J Clin Endocrinol Metab 89:3140-3148,2004 第二十九张，PPT共四十二页，创作于2022年6月GH治疗对非GHD糖代谢的长期影响一项30例非GHD（其中15例为ISS、8例SGA）长期（GH治疗期4-11年）的研究显示GH治疗期间，由短期胰岛素释放试验来评价的胰岛素敏感性较正常对照组显著降低。

11、但停止治疗后，胰岛素敏感性和胰岛素抵抗显著改善。1例患儿在治疗期间发展为糖耐量受损，其余患儿血糖水平均保持正常。结论：对非GHD患儿，长期GH治疗可能引起胰岛素抵抗，但通常不造成糖耐量受损。Bareille P et al. Clin Endocrinol 1999:51:347第三十张，PPT共四十二页，创作于2022年6月GH治疗中对糖代谢的监测GH治疗中需密切监测用药患儿的糖代谢相关指标治疗前筛查空腹血糖、胰岛素及HbA1c对筛查异常者进行OGTT治疗起始阶段每3月监测糖代谢指标对高风险人群（如TS、SGA、肥胖者、糖尿病家族史者）需加强监测，治疗前行OGTT第三十一张，PPT共四十二页

12、，创作于2022年6月GH治疗中糖代谢异常的处理处理原则轻度血糖或胰岛素升高，增加随访率，密切观察，暂不停药血糖明显升高时，GH停用观察，必要时OGTT对有糖尿病高危因素的患儿应根据适应症来权衡利弊，在充分知情同意的前提下决定是否进行GH治疗第三十二张，PPT共四十二页，创作于2022年6月GH长期治疗后IGF-1的变化 治疗组与对照组一样，大部分受试者的IGF-1处于2SDSIGF-1+2SDS的例数两组相近 J Clin Endocrinol Metab 90:5188-5196,2005第三十三张，PPT共四十二页，创作于2022年6月如何规避肿瘤发生的风险治疗前详细询问病史、规范诊治、

13、完善辅助检查有肿瘤既往史儿童，综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态，慎用GH颅咽管瘤术后2年，方可考虑GH治疗无肿瘤既往史儿童 了解有无肿瘤家族史，尤其是有遗传倾向的肿瘤家族史如消化道肿瘤 如必要可行实验室检查肿瘤相关指标（如CEA、AFP、CA199等） 第三十四张，PPT共四十二页，创作于2022年6月如何规避肿瘤发生的风险常规检查垂体MRI首诊后未即刻用药的患儿，或停药后再次用药的患儿，如果间隔一年以上，需复查垂体MRI治疗中严密随访采用GH治疗的儿童每36月应接受专业人员检查一次 如视野、视力改变，颅内压升高症状等 第三十五张，PPT共四十二页，创作于2022年6月rhGH治疗ISS的安全性

14、NCGS：接受rhGH治疗的ISS患儿发生并发症的风险最低所有NCGSIGHDOGHDTSCRIISS其它n54,996 23,393 8,351 5,127 1,778 9,778 6,569AE (%)6.2 4.4 12.0 7.6 10.93.67.3SAE(%)2.41.26.81.96.50.73.1死亡(%)0.30.11.00.11.20.00.5恶性肿瘤(%)0.10.00.10.00.00.00.0颅内肿瘤复发(%)0.30.01.80.00.10.00.0白血病 (%)0.00.00.00.00.00.00.0二次肿瘤(%)0.10.00.50.00.10.00.0AI(

15、%)0.00.00.10.00.00.00.0糖尿病(%)0.10.00.10.20.20.10.2颅内高压(%)0.10.10.20.20.30.00.1SCFE(%)0.10.10.40.20.30.00.1脊柱侧弯(%)0.40.20.50.70.10.20.6胰腺炎(%)0.00.00.00.10.00.00.0 IGHD: 特发性GHD; OGHD :器质性GHD; TS: 特纳综合征; CRI: 慢性肾功能不全; AI:肾上腺皮质功能不全; SCFE: 股骨头骨骺滑脱;J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(1):00000000第三十六张，PPT共四十

16、二页，创作于2022年6月rhGH治疗ISS的安全性NCGS数据: 长期使用rhGH治疗ISS患儿是安全的J Clin Endocrinol Metab. 2005 ,90(9):5247-53.在NCGS 收录的8018例ISS患者中这些严重不良事件都与GH的用药无关严重不良事件 53例次(0.7%)： 死亡2例 Burkitt淋巴瘤1例 抑郁自杀1例第三十七张，PPT共四十二页，创作于2022年6月NCGS数据库8018例ISS患者中，未观察到特殊的与安全性相关的新的信息某些严重不良事件的发生率与相关普通人群流调结果进行了比较：rhGH治疗ISS的安全性NCGS数据: 长期使用rhGH治疗

17、ISS患儿是安全的J Clin Endocrinol Metab. 2005 ,90(9):5247-53.=严重不良事件发生率与死亡风险长期使用GH的ISS普通人群长期使用GH的ISS患者不良事件谱与GH缺乏症患者类似第三十八张，PPT共四十二页，创作于2022年6月rhGH治疗ISS过程中定期监测下列指标类别监测指标监测频率 生长发育指标1身高、体重、性发育情况 每3月 2生长速率 每3月 3身高SDS每6个月1年 实验室检查指标 1甲状腺功能 每3月复查 若治疗过程中生长速率降低，及时复查 2血清 IGF1 、 IGBP-3 每36个月 3空腹血糖、胰岛素 每3个月 若出现空腹血糖受损，及时行糖耐量试验 4肝肾功能、肾上腺皮质功能、HbA1C等 每612个月，或根据病情 5骨龄 每12个月 青春期，必要时可半年复查 6垂体MRI GHD首诊后未即刻用药或停药后再次用药的患者，若间隔一年以上，需复查头颅MRI 安全性监测 1不良反应每3月以及每次就诊 其它1其它根据患儿病情而定 第三十九张，PPT共四十二页，创作于2022年6月国内外ISS诊疗指南观点治疗监测GH治疗期间每3个月监测身高、体重、青春期发育和不良反应治疗一年后通过计算生长速