mRNA的技术和平台之辩

1、目录兼主要结论041.1 mRNA平台之序列设计：Enhancer & Stabilizer1.2 mRNA平台之递送系统：核心是特异性、稳定递送递送系统选择：从鱼精蛋白到LNPs、LPPs递送系统修饰：增强递送效率、克服免疫原性递送系统生产：确定最优成分及组装工艺1.3 mRNA平台之规模生产：具有延展性，供应链很重要1.4 总结：平台型技术需要平台型布局，管线是结果，平台技术贯穿是核心第一章：mRNA技术平台：基石&瓶颈第二章：mRNA公司商业化能力：杠杆&保障第三章：国内mRNA Biotech公司：星火燎原，快速突破2.1 商业化：寻找技术之外影响速度的核心变量2.2 商业化之合作伙伴

2、：加速临床、打破生产瓶颈2.3 商业化之技术合作：技术授权与研发杠杆2.4 商业化之生产能力搭建：灵活性与供应链保障2.5 技术平台型Biotech进化论：技术壁垒+商业化合作缺一不可涉及公司：艾博生物、斯微生物、深信生物、美诺恒康、嘉晨西海、星亢原、蓝鹊生物、 海昶生物、天境生物、丽凡达生物、深圳瑞吉生物、厚存纳米等第四章：投资建议供需边际变化：大规模应用下，mRNA技术跑通了 工艺、改善了认知、加速了管线推进，为后续在 递送系统、序列优化边际创新铺平了道路。超预期变量及催化剂：核心是技术和管线，关注临床管线推进进度、LNP技术迭代等。寻找什么公司：我们看好平台型技术布局、具有 较成熟商业化

3、合作网络的mRNA Biotech公司，尤 其关注成功推进的管线越多的平台型公司。此外， 我们也看好mRNA疫苗/疗法快速推进背后上下游 材料和“卖水人”超预期增长的机会。mRNA Biotech方面， 建议关注艾博生物（ 未上 市）、斯微生物（未上市）、深信生物（未上市） 等；mRNA产业上下游机会方面，建议关注药明生物、 金斯瑞生物科技、键凯科技、兆维科技（未上市） 等。第五章：风险提示技术快速更迭风险；核心原材料供应短缺风险； 医药政策变化风险；临床进度不及预期风险等。mRNA技术平台： 基石 & 瓶颈0151.16资料来源：BioNTech官网，浙商证券研究所5UTR区的结构特征是影响

4、mRNA翻译效率的主要因素。Cap结构与mRNA的稳定性密 切相关，且Cap可通过与真核 翻译起始复合物eIF4F结合影 响mRNA翻译效率。3UTR是mRNA不稳定因素的集中区域，在合成 时避免不稳定的序列，同时引入稳定原件，可 以显著提高mRNA的稳定性，延长其半衰期。在大部分真核细胞内， 3 端 Poly(A)尾结构是除了5端Cap 结构以外对mRNA稳定性最重 要的结构。大多数的mRNA降 解是从Poly(A)尾开始的。mRNA通过刺激Toll样受体TLRs（TLR3、TLR7、 TLR8）能激活细胞先天免疫系统。含有核苷酸类似物的mRNA（例如：目前主要使用尿嘧啶类似物进行修饰）在体

5、内仍可翻译时： 可以保证TLR被激活； 可解决mRNA作为抗原的免疫原性过高的问题； 以核苷酸类似物为原料的mRNA可以抵抗核酸 酶对mRNA的降解。mRNA平台之序列设计：Enhancer & Stabilizer基石&前提Moderna公司通过对编码区的设计，赋予了mRNA技术如同“软件”的特性（Moderna称之为The “Software of Life”），节省了疫苗研发的时间，不同候选疫苗具有相同的基本组件（5UTR区和3UTR区等），不同的是编码抗原蛋白的ORF。BioNTech公司针对传染病的mRNA设计技术有3种类型：含尿苷的mRNA（uRNA）、核苷修饰的mRNA（modR

6、NA）和 自扩增mRNA（saRNA）。每种类型都可编码靶病原体的特异性抗原，激活免疫反应。CureVac公司为提高mRNA的稳定性，分析了大量的自然序列，建立了一个丰富的核酸序列库，以最佳的方式组合mRNA片段，以满足治疗的需要，而不必依赖额外化学修饰。斯微生物建立了IVT mRNA平台，可稳定合成各种长度和功能的mRNA，通过修饰核苷、优化模板及编码区密码子来提 7高mRNA的翻译效率。资料来源：BioNTech官网，浙商证券研究所BioNTech在专利中使用了2个球蛋白（-globin）串联的3UTR，大大地增强了mRNA的稳定性。CureVac在不改变蛋白质序列的前提下消除部分核酸酶的

7、酶切位点，使得mRNA的稳定性提高了1万倍。Moderna公司有一系列保护RNA核苷酸的修饰方式1.1mRNA平台之序列设计：修饰方法对疫苗&治疗影响极大从编辑、修饰平台看龙头的技术差异8资料来源：医药评价研究，浙商证券研究所mRNA疫苗需要进入细胞质发挥作用，如何将其特异性地递送至细胞是 mRNA发挥作用的关键技术。胞外屏障：mRNA分子非常容易被酶降解，所以在全身给药时需要保护其不受胞外血清中的RNA水解酶（RNase）影响，从而保证mRNA可以顺利到达靶细胞。内体逃逸：指mRNA需要从内体小泡中释放出来，进而跟宿主细胞核糖体结合被翻译成抗原蛋 白，抗原蛋白经过修饰后被分泌出细胞从而发挥作

8、用。胞内免疫：当外来mRNA被递送到细胞质中时，能够激活天然免疫系统，同时通过不同的细胞 因子来促进mRNA免疫后的细胞或者体液反映，从而作为良好的自佐剂。但是胞内免疫也会限制 mRNA发挥作用，TLR家族中的模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs）、RLRs和 NOD样受体（NOD-like receptors, NLRs）能够特异性检测双链mRNA（dsRNA）或者单链mRNA（ssRNA），并且能够在它们转化为有治疗作用的蛋白质之前使其降解。mRNA疫苗递送面临的3个难点胞外屏障、内体逃逸及胞内免疫理想的递送载体： 不被核糖核酸酶降解 可被靶

9、细胞特异性摄取 进入细胞质后能及时从内涵体中释放1.2mRNA平台之递送系统：核心是特异性、稳定递送难点&核心9资料来源： Precision NanoSystems，浙商证券研究所科学家对于脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNPs）的研 究已有几十年，更清楚其属性和特点，这也是在本次新冠 疫苗选择LNPs作为载体的原因之一。高分子聚合物：聚乙烯亚胺（polyethyleneimine, PEI）是用于基因递送常见的 聚合物，但PEI的高分子量也带来了高的细胞毒性研究者对PEI进行了化学修饰，在低分子量的PEI支链上添加了-环糊精，可通过鼻滴的方式帮助mRNA穿过上皮细

10、胞屏障到达淋 巴组织纳米乳剂：Novartis公司研制了一种用于递送SAM的纳米乳剂，在小鼠、兔和非人灵长类动物试验 中，两次肌注后均获得了高水平的中和抗体。 但由于其包含水、油两种不相溶的成分，稳定性 较差，包裹RNA后很难形成小而均一的结构。其他递送技术：鱼精蛋白：临床试验已证明了其安全性，并 能在一定程度上提高T细胞免疫水平。但由于鱼 精蛋白与mRNA结合过于紧密，而使蛋白的表达效 率降低。（上文所述内体逃逸）CureVac采用了这种方法来生产狂犬病疫苗候选药物（CV7201），是一种冻干、温 度稳定、使用未修饰mRNA的疫苗；由编 码狂犬病病毒糖蛋白的游离mRNA和鱼精 蛋白与mRNA

11、的复合物组成。脂质纳米颗粒的一般结构LNPs的使用情况：Moderna公司的mRNA-1273（与NIH合作开发的新冠疫苗） 就是采用自研LNP进行递送。BioNTech公司从Genevant拿到Arbutus专利授权，新冠疫苗BNT162b2同样使用LNP技术进行递送CureVac公司与流行病防范创新联盟基于The RNA Printer平 台，应用LNP技术合作开发了COVID-2019 mRNA疫苗。The RNA Printer是可移动的快速提供mRNA的平台，可在几周内 提供几克基于LNP递送技术的mRNA。新型递送系统的发展：BioNTech公司：脂质体运载（lipoplexes,

12、 LPX）技术和聚合 物运载技术（polyplexes)。公司重要的产品均利用LPX平台 实现递送；聚合物运载技术目前被用于前沿项目开发之中。斯微生物：开发的LPP纳米递送平台具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。eTheRNA Immunotherapies公司：通过其鼻腔疫苗递送平台 将mRNA疫苗递送至鼻黏膜， COVID-2019 mRNA疫苗项目 正在进行临床前研究。合成的LNPs的组成成分、所带电荷、颗粒直径及颗粒排布等直接影响疫苗的药代动力学特性和免疫效果；规模化生 产制造工艺复杂。Arcturus Therapeutics公司：通过STAR

13、R技术技术平台可把 自我复制的COVID-19 mRNA与脂质介导的LUNAR纳米颗粒 递送系统结合在一起具有以极低的剂量引起免疫应答的特点。1.2mRNA平台之递送系统选择：从鱼精蛋白到LNPs、LPPs从递送系统的选择、设计看龙头的技术能力mRNA平台之递送系统修饰：增强递送效率10资料来源：Nature Reviews，ACS Nano，浙商证券研究所尽管LNP递送系统具有优势，但未经修饰的LNP药物递送系统具有 明显的局限性，例如缺乏靶向选择性、血液循环时间短和体内不 稳定性。改进的LNP配方旨在克服以上这些缺点。mRNA专利优化方向统计靶向配体目标受体靶向癌症叶酸受体转铁蛋白受体GM

14、-CSF受体细胞粘附分子，如整合素氨肽酶N (CD13)血管内皮生长因子受体VEGFR (FLK1)ERBB2（成红细胞癌基因B2）受体CD20，B细胞表面抗原 CD22，B细胞表面抗原过度表达叶酸受体的癌症 过表达转铁蛋白受体的癌症 白血病爆炸实体瘤中的血管内皮细胞实体瘤中的血管内皮细胞实体瘤中的血管内皮细胞过度表达ERBB2 受体的癌症，例如乳腺癌和卵 巢癌非霍奇金淋巴瘤、B 细胞淋巴增生性疾病 非霍奇金淋巴瘤、B 细胞淋巴增生性疾病CD33，唾液黏附分子，白细胞分化抗原 急性髓系白血病叶酸转铁蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽） NGR

15、（Asn-Gly-Arg 三肽）抗VEGFR 抗体抗ERBB2 抗体（曲妥珠单抗）抗CD20 抗体（利妥昔单抗、Ibritumomab tiuxetan）抗CD22 抗体（依帕珠单抗） 抗CD33 抗体（吉妥珠单抗）抗CD25 抗体（Denileukin diftitox） 抗肌腱蛋白抗体抗MUC1 抗体 抗TAG72 抗体白细胞介素2受体细胞外基质蛋白在许多肿瘤中过度表达 MUC1，一种异常糖基化的上皮粘蛋白 TAG72，癌胎抗原肿瘤相关糖蛋白-72皮肤T 细胞淋巴瘤 胶质瘤、乳腺癌 乳腺癌和膀胱癌结直肠癌、卵巢癌和乳腺癌抗CEA抗体癌胚抗原(CEA)结直肠癌、小细胞肺癌和卵巢癌“隐性”脂质

16、体：虽然免疫脂质体对特定细胞类型具有高度选择性，但它们会被吞噬细 胞迅速从血流中去除。为了解决这个问题，生物相容的惰性聚合物被用于包被脂质体。各类脂质体示意图LNP中脂质的毒性：LNP主要由天然脂质组成，因此被认为在药理学上无活性且毒性最 小。然而，在某些情况下，LNP不是免疫惰性的而LNP成分是非天然化合物，可能对人 体细胞有毒。在某些情况下，阳离子脂质会减少细胞的有丝分裂，在细胞的细胞质中形成液泡，并对关键的细胞蛋白质（如蛋白激酶C）造成不利影响。Moderna 最初使用的脂质体技术会激活强烈的炎症反应和肝毒性 (特别是在重复注射 时)，直接导致了早期产品线的失败。靶向脂质体：表面附着的配

17、体识别和结合到细胞上的特异性受体。通常，靶向脂质体是 通过将小分子配体、肽或单克隆抗体结合到LNP表面来制备的。LNP的除肝脏以外器官靶向能力一直是业内未能克服的难题，这也给mRNA药物研发市场设立了一个隐形 的天花板。当系统性给药时，LNP能否选择性靶向某些特定的器官，甚至是更进一步靶向到这些器官的特 定细胞？这一衡量指标是整个递送技术想要达到的终极目标。有研究表明：用IgM配体修饰的脂质体的特异性效率比未修饰的脂质体高100倍。A：脂质体；C：用靶向配体功能化的免疫脂质体；B：包裹疏水性和亲水性药物的脂质体；D：空间稳定（“隐形”）脂质体（用惰性聚合物（如PEG）功能化）1.2龙头公司怎样

18、优化LNPs系统？11资料来源：Nature Reviews，Journal of Controlled Release，Google Patent，浙商证券研究所BioNTech CEO Uur ahin：mRNA 编码的蛋白质、细胞因子和抗体的免疫原性是研发过程中最大的挑战。外源性mRNA可为细胞表面、核内体或胞质的免疫应答受体识别，在体内产生免疫刺激；这种免疫既可驱动T细胞和B细胞产生强烈的免疫应答，但也可能抑制抗 原的表达。克服免疫原性依赖不同创新技术的成熟递送系统（脂质纳米颗粒本身及新的递送技术）、编码的蛋白质等等；当前技术仅支持少次注射，反复注射数月/数年仍在进行研究，发展空间甚至

19、大于传染病疫苗及癌症疫苗。Moderna发现小直径LNP有利于降低mRNA免疫原性BioNTech通过降低mRNA分子中U（尿苷酸）的含量降低mRNA免疫原性1.2mRNA平台之递送系统修饰：克服免疫原性龙头公司怎样优化LNPs系统？12资料来源：Vaccines，浙商证券研究所LNP组装工艺示意图LNP四大组成成分相对固定：胆固醇，磷脂，聚乙二醇接枝脂，阳离子脂质阳离子脂质是灵魂，兼具充分包裹mRNA分子和促进细胞吸收两重作用；目前对于脂质体微结构、各组分之间的相互作用知之甚少，市面上成功的 mRNA公司（Moderna, Translate Bio, Intellia, Arbutus,

20、Acuitas, Arcturus ）无 一不是在阳离子脂质的发掘上做高通量筛选；本次新冠疫苗中， Moderna 和BioNTech 基本成分一样， 阳离子脂质（Moderna）与聚乙二醇脂质（BioNTech）结构极其相似，各组分比例近似；LNP递送技术具有路径依赖；这既可能是从成分/组成比例突破专 利的切入点，也可能是限制未来mRNA递送新技术成熟的阻碍点。LNP组装工艺：在微流控或T型混合器中快速混合四种脂质（胆固醇、磷脂、聚乙二醇接枝脂、阳离子脂质） 与mRNA在接近pH=4的水缓冲液中；当阳离子脂质遇到水相时，它在pH值5.5时成为质子，该pH值大约是缓冲液和阳离子脂质 的pKa的

21、中间值；阳离子脂质随后在静电作用下与mRNA的阴离子磷酸盐骨架结合，在疏水性的作用下继续 推动囊泡的形成和mRNA的封装；在最初的囊泡形成后，通过稀释、透析或过滤提高pH值，使阳离子脂质中和，使其更加疏 水，从而驱动囊泡融合，阳离子脂质与mRNA进一步封存到固体脂质纳米颗粒的内部。聚 乙二醇接枝脂含量的不同为LNP提供不同程度亲水的外表，从而控制/阻止融合过程，进而 决定了其热力学上稳定的尺寸，形成的磷脂双分子层就存在于这个PEG层之下。 国内外龙头mRNA创新企业拥有独有组装工艺，工艺水准究竟几 何，还应密切关注制成品的电镜图像/粒径组成、以及药物的毒性 和有效性。1.2mRNA平台之递送系

22、统生产：确定最优成分及组装工艺龙头公司怎样优化LNPs系统？13资料来源：CDC，浙商证券研究所核酸提取病毒RNA全长cDNA含有S、N、E基因S基因新冠病毒逆转录分子克隆重组质粒T7启动子酶 切 线 性 化S基因T7启动子转录得到 S基因5 Cap特异引物PCR 扩增S基因体外转录 加帽加尾纯化/脂质体包被注射S蛋白表达mRNA疫苗生产流程，以新冠疫苗为例生产平台具有较强的延展性，mRNA疫苗生产供应链更重要。我们认为，mRNA疫苗或治疗品种的放大生产具有较强的可复 制性，核心是成功的序列修饰和递送系统组装。但放大生产产业链更重要，仅以原料为例，就涉及酶、核苷酸、脂质体等上 百种，其中具有合

23、成壁垒的酶、脂质体等可能由少数供应商供应。根据发表在华尔街日报卫生板块下的一篇文章称：辉瑞/BioNTech完成下图所示的复制DNA、将DNA转为mRNA、脂质体包被、检测和包装等过程，需要辗转三地（密 苏里州马萨诸塞州密歇根州），工艺共计需64天。3 Poly A尾将携带S蛋白的DNA做成 质粒，转入大肠杆菌中； 培养繁殖大肠杆菌，然后 从大肠杆菌中收获质粒。质粒切开，只留下S蛋白 的DNA ， 然后将该DNA 转录成前mRNA加上5帽和尾巴形成mRNA； Moderna的mRNA还需要把 尿苷替换成假尿苷，以降低 免疫原性。合成四种脂质：可离子化脂质、PEG脂质、DSPC 脂质、胆固醇，每

24、一种都需要化学合成这一步极难，将4种脂质溶解在乙醇中、mRNA 溶解在酸性溶液中，然后将两种溶液通过特殊设 备，采用双流控技术进行混合，形成50-100纳米 大小均一的粒子，约为头发丝直径的1/1000。1.3mRNA平台之规模生产：具有延展性，供应链很重要龙头公司怎样突破放大生产的瓶颈？成立时间2000年2008年2010年上市时间2020年2019年2018年序列修饰未修饰mRNA修饰和/或未修饰mRNA修饰mRNA递送平台鱼精蛋白生理盐水脂质纳米球（自主研发）脂质纳米球（License-in）脂质纳米球（License-in）疾病类型传染病疫苗，罕见病，肿瘤免疫（瘤内注射）传染病疫苗，罕

25、见病，肿瘤免疫（瘤内注射），抗体（静脉，肝脏）传染病疫苗，罕见病，肿 瘤免疫（瘤内注射），抗 体（静脉，肝脏）产品管线14条产品管线；4个临床项目（29%）28条产品管线；13个临床项目（46%）24条产品管线；15个临床 项目（63%）当前市值*91.92亿美元793.03亿美元1419.80亿美元失之毫厘，谬以千里：序列修饰、递送平台技术的细微差异，对管线临床、上市的节奏影响巨大。*更新于2021年7月30日14资料来源：Wind，公司官网，浙商证券研究所1.4总结：平台型技术需要平台型布局什么拉开了mRNA“三巨头”的管线数量和市值差异？15资料来源：Biotechnology Adva

26、nces，CNABS，DWPI，浙商证券研究所Moderna专利技术演进2014年2015年2016年2017年CN106659803AmRNA疫苗制备方法CN108472309A水痘带状疱疹病毒mRNA疫苗CN110167587AH7N9/H10N8 mRNA疫苗WO2018170270A1水痘带状疱疹病毒mRNA疫苗CN108472355A单纯疱疹病毒mRNA疫苗WO2018075980A1人类巨细胞病毒mRNA疫苗WO2018170260A1呼吸道合胞病毒mRNA疫苗CN108472354A呼吸道合胞病毒mRNA疫苗CN109937253A高纯度RNA制备方法WO2018200737A1

27、单纯性疱疹病毒mRNA疫苗CN109310751A广谱流感病毒mRNA疫苗WO2019036670A2mRNA疫苗疫苗质量评价方法WO2017070626A3呼吸道病毒mRNA疫苗CN110520409A用于细胞内递送mRNA疫苗的化合物US20200197510A1 冠状病毒mRNA疫苗WO2019055807A1融合JEV信号肽的寨卡病毒mRNA疫苗核苷修饰技术Moderna在成立之初的重点之一，就是找到能够绕开假尿嘧啶专利的新的修饰方法找到了1-甲基假尿嘧啶，并在2014年获得了多项专利授权。（尿嘧啶是目前已知mRNA中唯一可修饰的碱基）递送技术LNP为目前工业界唯一广泛认可、运用的递送

28、系统；Moderna通过自研突破专利壁垒，是少数独立掌握递送技术的公司之一。规模化生产Moderna对传统体外转录mRNA技术进行提升（CN109937253A），具有较低的免疫原性，且具有翻译质量和数量更优的蛋白质的特性，并开 发了mRNA疫苗的质控评价标准（WO2019036670A2），其大规模生产能力已在新冠疫情中得到验证。1.4总结：平台型技术需要平台型布局贯穿上下游的技术平台布局是Biotech进化论的基础纵观Moderna的专利演进路线，涉及了载体、RNA合成方法、递送材料、抗原免疫性以及质控评价方法等多个 技术分支，各分支间又密切关联，相辅相成。16我们认为，mRNA疫苗及治疗

29、领域可能没有“先发优势”，但通过Licensed-in 等方式迭代（如LNP组装系统、基因编辑系统等）也可能弯道超车；管线数量及推进速度是技术平台质量的结果，公司选择上优选具有上下游技 术平台布局的Biotech，次选在某个利基领域具有独特优势的公司。资料来源：各公司官网，浙商证券研究所蛋白质替代疗法癌症免疫治疗传染病预防调节细胞命运/终点BioNTech产品管线图CureVac产品管线图传染病预防/癌症免疫传染病预防/癌症免疫/蛋白质替代疗法1.4总结：管线是结果，平台技术贯穿是核心平台管线，原因结果mRNA公司商业化： 杠杆 & 保障02172.1商业化：寻找技术之外影响速度的核心变量合作

30、伙伴、合作形式共同影响临床&上市速度从结果上看，BioNTech临床推进快、上市注册快，我们认为和公司较前瞻的合作方式有关。2020年2月2020年6月2021年8月2021年1月2021年4月2021年10月2021年4月注：红色为Moderna ， 蓝色为BioNTech ， 灰色为CureVac2020.7.8：临床二期试验 Completes Enrollment2020.9.29：开展临床2b试验2021.2.24：针对变异株的mRNA-1273.351开展临床试验2020.2.24：将新冠病毒 疫苗送往临床一期2020.4.27：正式在FDA递交临床二期试验2020.7.27：临床

31、三期 COVE试验开展2020.11.30：完成临床三 期COVE主要终点且在 FDA申请紧急使用2021.3.15：新一代抗新 冠疫苗mRNA-1283开始 临床一期试验2020.3.16：NIH正式开展临床一期试验2020.5.29：临床二期First Participants dosed2020.10.22：临床三期 COVE Complete Enrollment2020.12.10：开展青少年 临床2/3期试验2021.3.16：儿童用新冠 疫苗临床2/3期Completes Enrollment2021.5.25：新冠青少年 临床三期COVE试验达到 主要终点2020.3.16：与

32、复星医药 展开战略合作2020.4.22：正式在欧洲 开展临床一期2020.7.13：进入FDA快速审核通道2020.11.9：临床三期中 期结果达到临床终点2021.2.18：开展怀孕妇 女新冠疫苗临床2020.3.17：与辉瑞开展 共同开发的战略合作2020.4.29：德国临床1/2期正式用药2020.7.27：全球2/3期 Pivotal临床试验开展2020.11.20：在美国申请 紧急上市2021.3.31：青少年新冠 疫苗临床三期结果有效 率100%2020.1.31：与CEPI合作研发新冠疫苗2020.9.12：全球关键临 床试验扩大2020.12.9：在英国上市（全球第一）202

33、1.1.7：与拜耳开展新 冠疫苗合作2020.6.17：在德国和比 利时开展临床一期试验2020.12.11：美国紧急使 用获批（美国第一）2021.2.12：在EMA提交Rolling Submission2020.7.20：与GSK开展战略合作2020.12.20：欧盟上市获 批（欧盟第一）2021.3.22：加强对临床2b/3结果的变异株分析18资料来源：公司官网，浙商证券研究所2.2商业化之合作伙伴：加速临床、打破生产瓶颈商业合作伙伴网络是Biotech进化论的加速期。良好的合作网络和分成方式是推动管线快速上市的加速期，BioNTech和Moderna各有所长。临床前临床期辉 瑞 ：

34、季 节性流感 ，辉瑞及复星：新冠疫苗，royalties & milestones毛利润5/5分成比尔盖茨基金会：HIV及再生元：FixVac Melanoma，肺结核，发展中国家权益各公司各产品100%权益Genevant： 5 个罕见病净基因泰克：iNeST拥有5/5利润5/5分成净利润分成宾夕法尼亚大学：最多10Genmab：Bispecific mABs个传染性疾病适应症opt-拥有5/5净利润分成in权益赛诺菲：Intra-tumoral mRNA拥有净利润分成放大生产辉瑞：用多个厂区生产新 冠疫苗阿斯利康：心脏代谢疾病及癌症 默克：疫苗及被动免疫治疗Vertex：囊性纤维化治疗 比

35、尔盖茨基金会：HIV预防19资料来源： 公司官网，浙商证券研究所2.3商业化之技术合作：技术授权与研发杠杆专利授权和合作是加速研发上市的杠杆mRNA疫苗技术相关专利的网络关系mRNA新冠疫苗的专利网络分析mRNA新冠疫苗研发的背后是复杂的技术授权合作：三巨头的LNP技术来源于自宾夕法尼亚大学开始的复杂专利授权活动；Moderna、CureVac、BioNTech都披露，他们的候选疫苗中使用的mRNA编码了NIH开发的稳定版本的刺突蛋白；COVID-19 mRNA疫苗的快速开发和临床成功可以归功于发明者和创新者之间有机的联系。关键技术进步多在学术研究实验室或小型生物技术公司中发明的，然后授权给大

36、公司进行产品开发。落实到公司上， 建议关注公司与科研院所、Big pharma的合作网络。20资料来源： Nature Biotechnology ，浙商证券研究所LNP专利递送系统专利争夺：Moderna与ArbutusModerna对Arbutus三项专利申请知识产权（US-9404127/US-9364435/US-8058069），赢得一项，部分胜利一项，失去对Arbutus的LNP递送技术的专利（069）关键性专利：US-8058069, Lipid Formulations for Nucleic Acid Delivery（用于核酸递送的脂质制剂）Arbutus的069专利保护的

37、是制备LNP的成分，可以通过选择不同成分绕过专利；在专利纠纷中，Moderna宣称已完成自有LNP技术的研发。21资料来源： Nature Biotechnology，USPTO，浙商证券研究所mRNA三大巨头递送系统格局Arbutus LNP 技术背景概览Arbutus US-8058069专利原文2.3商业化之技术合作：技术授权与研发杠杆技术合作VS专利纠纷22资料来源：Moderna，BioNTech，浙商证券研究所Moderna在美国和全球市场拥有独立且完整的供应链Moderna：2021年6月，公司宣布与龙沙公司签订新的药物生产协议， 新协议将帮助Moderna在2021年第四季度前

38、增加欧洲的药物产量，每 年将新增产3亿剂疫苗。2022年全年产量预计在20亿剂（100g剂量）至30亿剂（50g剂量）之间独立的供应链2021年预计供应7亿10亿剂（总和）BioNTech和辉瑞、复星医药达成合作，共同推进新冠疫苗产品共 同研发与商业化进程。Moderna在美国和全球市场拥有独立且完整的供应链工艺流程灵活，可迅速应对变异株2021年全年产量预计至30亿剂2022年全年预计供应30亿剂Moderna艾博生物BioNTech艾博生物与沃森生物就共同开发新冠病毒mRNA疫苗达成合作协议。7 月21 日， 沃森生物在中国临床试验网登记一项mRNA疫苗ARCoVaX（ARCoV）的III

39、期临床试验；同时，共同研发的带状疱疹mRNA疫苗正 按计划推进中2.4商业化之生产能力搭建：灵活性与供应链保障23资料来源：浙商证券研究所mRNA领域Biotech公司的核心竞争力：技术壁垒最重要，自研与合作形成的壁垒同样重要。我们认为技术快速迭代的领域很难见到“先发优势”，Biotech核心技术&管理人员对新技术、新应用的敏锐性是持续超预期的关键。mRNA领域的核心技术壁垒：正如第一章我们详细讨论的，核心是序列优化、递送系统，细微的差异会对临床结果产生 巨大影响。相对于其他前沿医药技术，mRNA技术可能的差异包括：mRNA技术的平台型、延展性更强（无论从研发端还是生产 端），因此成功研发、商

40、业化经验很重要；不同步骤间Knowhow影响极大，打通上下游研发、工艺的壁垒更重要（即平台型布局）。寻找什么样的公司？我们看好平台型技术布局、具有较成熟商业化合作网络的mRNA Biotech公司，尤其关注成功推进 的管线越多的平台型公司。此外，我们也看好mRNA疫苗/疗法快速推进背后上下游材料和“卖水人”超预期增长的机会。mRNA Biotech公司的核心竞争力技术平台： 序列优化 递送系统生产能力搭建与合作技术&商业合作网络产品管线供应链2.5总结：技术平台型Biotech进化论技术壁垒+商业化合作缺一不可国内mRNA Biotech公司： 星火燎原，快速突破0324资料来源：公司官网，浙

41、商证券研究所平 台 价 值确定目标适应症测序、分析、序列设计、mRNA合成等扩大生产管 线 价 值晚期黑色素瘤 前列腺癌 骨髓瘤流感 狂犬病 艾滋病 寨卡病毒囊性纤维化 心脏病发作后健康iPS 细胞重编程技术 定向杀死肝细胞癌细胞 癌症免疫治疗传染病预防蛋白质替代疗法调节细胞命运/终点艾博生物斯微生物美诺恒康嘉晨西海星亢原蓝鹊生物蓝鹊生物厚存纳米深圳瑞吉生物丽凡达生物 25ModernaBioNTechCureVac（暂无产品管线）（暂无产品管线）天境生物天境生物星亢原设计递送系统深信生物海昶生物嘉晨西海3.1国内mRNA Biotech：星火燎原随着临床管线推进，国内Biotech公司有望从

42、平台价值，实现管线价值。26公司递送技术技术来源技术优势临床实践ModernaLNP自研蛋白表达增强36倍；免疫原性更低mRNA-1273BioNTechLNPGenevant授权蛋白表达提高BNT162CureVacLNPArbutus授权蛋白表达提高CVnCoV艾博生物LNP自研蛋白表达是其他公司的2.54倍；独有的动态精准混合技术ARCoV斯微生物LPP休斯顿卫理公会医院授权更好的包载、保护mRNA的效果，并能随聚合物的降解逐步释放mRNA分子新冠疫苗深信生物LNP自研成千上万种可离子化类磷脂库，从不同的设计思路来设计类磷脂（暂无）嘉晨西海LNP自研基于自复制mRNA技术平台降低LNP用

43、量及毒性新冠疫苗海昶生物QTsomeTM合作开发最大化药物负载；药物在细胞内有效递送小核酸药物丽凡达生物LNP自研一步法合成，工艺稳定；包封率95%；纳米颗粒分散系数0.3；批件一致性高新冠疫苗瑞吉生物靶向递送自研不需要载体的情况下实现mRNA的靶向递送-厚存纳米LLLRNA自研比病毒载体成本低，便于质量控制；比一般纳米载体转染效率高，毒性小、生物相容性好-资料来源：公司官网，CDE，国家知识产权局，浙商证券研究所由于动物环境和人体环境差异较大，递送系统在人体内效率、mRNA 稳定性等都需要大量临床实验予以进一步验证：CureVac在早期研究中，其制剂方式是一半的mRNA搭载于鱼精蛋白中，另一

44、半计量是游离的mRNA单体，从此开发新型狂犬疫苗。在动物阶段疫苗免疫原性尚可， 但其临床I期失败了，原因就是其免疫原性不够，疫苗免疫后血清阳转率最优条件下也仅有17/21（狂犬疫苗的阳转率必须达到100%才算成功）国内外mRNA企业纷纷进行自研递送系统尝试，体外/动物试验结果良好，递送系统免疫原性、稳定性、安全性等有待临床试验进一步 验证。3.2国内mRNA Biotech：快速突破从技术平台看，国内RNA公司在序列编辑、递送系统领域有所突破强调mRNA产业链上下游的投资机会27DNADNA冷 库 中 提 取（ 质 粒）DNA将 质 粒导 入 大 肠 杆 菌发 酵 大 肠 杆 菌 及 培 养

45、液 混 合 物采 集 并 净 化 质 粒DNA切 割 质 粒（ 线 性化）净 化 已 线 性 化 的DNA冷 冻 保 存或运 输DNA以为 模 板 合 成mRNAmRNA修 饰（ 加 帽 加 尾）冷 冻 保 存或运 输精 准 混 合 四 种 脂 质 准 备mRNA脂 质 包 裹片 段 制 脂 质 纳 米 颗 粒罐 装 疫 苗打 包、 冷 藏、 检 验打 包、 运 输 成 品 疫 苗冷 冻 保 存或运 输疫苗物质生产阶段递送系统生产阶段制剂、成品生产阶段mRNAmRNA检 测 环 节LNP质粒DNA（pDNA）、RNA聚合酶、限制性内切酶、mRNA修饰相关材料批量生产PEG2000-DMG 、

46、ALC- 0315 、 ALC-0159 、DSPC、胆固醇等辅料（氯化钾、磷酸二氢钾、氯化钠、蔗糖）；注射器、 西林瓶等海普瑞（赛湾生物）诺唯赞义翘科技百普赛斯生产设备生产设备（药机、无菌过滤器、一次性生物反应器系统）、冷冻柜、冷链运输等培养基/试剂/血清药用玻璃注射器冷链运输产品流通天华超净3.3资料来源：公司官网，浙商证券研究所国内Biotech核心技术在哪里？艾博生物28资料来源：公司官网，国家知识产权局， Cell，浙商证券研究所艾博生物专注于信使核糖核酸（mRNA）药物研发的创新型生物医药公司，通过mRNA的指令使 得人体成为自身蛋白药物的加工厂从而达到治疗或预防疾病的目的。国内唯

47、一具有mRNA药物工业化产业化和美国FDA申报经验的团队；特有的工艺可生产高纯mRNA，领先的加帽工艺保证mRNA分子稳定性及安全性；LNP绕过已有专利，特有的动态精准混合技术适用于递送系统工业化生产。深度掌握全流程技术细节，领跑国内新冠mRNA疫苗开发动态精准混合技术用于制备新冠疫苗接受免疫的小鼠体液免疫反应良好ARCoV mRNA-LNP电镜图片3.4国内Biotech核心技术在哪里？斯微生物斯微生物是国内领先的mRNA新药研发企业，拥有自主知识产权的mRNA全产业链技术平台和制剂结构专利LPP技术，斯微生 物自主开发了基于云计算技术的抗原分析、预测、序列优化平台，拥有完整的mRNA疫苗分

48、析及质控技术平台，以及年产亿 剂mRNA疫苗的大规模生产的关键技术和设备。两大技术特点：突出的mRNA合成平台，独特的LPP技术mRNA合成平台LPP纳米递送平台lipopolyplex（LPP）纳米递送平台是一种以聚合物包载mRNA为 内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。与传统的LNP相比，LPP的 双层纳米粒具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能随聚合 物的降解逐步释放mRNA分子。体外转录mRNA，又叫IVT-mRNA是一种利用DNA模板在体外 合成mRNA的一种新型技术。斯微生物是国内率先建立IVT- mRNA平台的公司之一。经过不断的工艺优化，斯微的IVT-mRNA平台已经可以稳定地合

49、成各种长度和功能的mRNA，并建立了完整的质量控制体系。29资料来源：Biomaterials，公司官网，浙商证券研究所斯微生物产品管线图LPP结构示意图3.4国内Biotech核心技术在哪里？深信生物30资料来源：Nature Biotechnology ，浙商证券研究所深圳深信生物科技有限公司（简称“深信生物”）成立于2019 年11月，创始人李林鲜在麻省理工学院（MIT）开展自己的博 士后研究，师从大名鼎鼎的Robert Langer，Robert Langer正是 Moderna公司的技术创始人。致力于解决mRNA疫苗/药物研发过程中面临的最大难题递送系统；三大巨头目前仍未得出最优解。

50、合成文库中所用的三种类磷脂（胺、异氰脲和酮）的结构，共有1080种组合三维组合合成库与传统的二维组合库相比的优势深信生物设计并构建成千上万种可离子化类磷脂库，从不 同的设计思路来设计类磷脂，在不同的应用场景去筛选， 从而找到LNP的最优解来完成mRNA的递送。对同时介导mRNA传递和通过STING途径提供靶向佐剂的脂质进行系 统性的研究，采用一步法“三组分反应”（ three-component reaction, 3-CR）这种策略增加了合成的脂质结构的多样性，并促进了结构-功能关系的 鉴定。公司创始人李林鲜博士 为共同第一作者3.4国内Biotech核心技术在哪里？美诺恒康太仓美诺恒康生物

51、技术有限公司（简称“美诺恒康”）成立于2013年，创始人为吴晨衍，曾任辉瑞资深首席科学家。美诺恒 康是一家肿瘤疫苗研发商，自主研发mRNA肿瘤疫苗产品，主要应用于胰腺癌、直肠癌和肝癌等领域。此外，美诺恒康还提 供DNA克隆、DNA提取、细胞培养、重组蛋白和重组抗体等研究服务。与其他的mRNA研发公司不同，美诺恒康以外包服务起家，在肿瘤疫苗逐渐成为生物技术热门领域后，于2018年开始转战研发mRNA肿瘤 疫苗，且仅在1年后就实现了mRNA肿瘤疫苗的概念验证。美诺恒康是国内首家从事通用治疗型mRNA疫苗的企业，且进步显著，可能媲美“mRNA三巨头”从肿瘤相关抗原（Tumor Associated

52、Antigen，TAA）寻找靶点，开发通用治疗型疫苗。下一步发展方向（重在量产及临床试验）：新建GMP实验室，制备mRNA疫苗，并将脂肪纳米颗粒制备工作外包；开展动物 31药效学实验，进行安全评估。资料来源：公司官网，国家知识产权局，浙商证券研究所确 定 靶 点通用治疗型覆盖更多癌症种类美诺恒康选定了三个癌症基因靶点，覆盖了33种癌症种类中的 28种，一旦研发成功，这种疫苗可以适用多个癌症种类，有着 良好的市场效益。技术突破（ 专利 CN110448689A ） ： 首次把KRas 、 Survivin和CEA这3个“不可成药”靶点的表位抗原联合 在一起制备出mRNA疫苗，达到抑制肿瘤生长的目

53、的；产生的抗体可以用于制备诸如直肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、纤维肉瘤、肾癌、白血病、肺癌、白淋巴瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓 瘤、神经母细胞瘤、浆细胞瘤和前列腺癌的药物；已完成直肠癌的小鼠动物试验，正探索mRNA胰腺癌疫 苗动物试验个性化治疗 V.S. 通用治疗型个性化疫苗的制备周期较长，通 常需要3到6个月；个性化疫苗设计出来的Epitope（表位抗原）没有经过实验验证，有30%至50%几率没有疗效； 基因突变的发生频率在黑色素瘤 中比较高，找到黑色素瘤专一新 生抗原可能性较大，而大多数癌 症基因突变发生频率较低，找到癌症专一新生抗原可能性比较小； 个性化疫苗价格昂贵，这也是它 的最大

54、缺点。同时，通用治疗型 mRNA肿瘤疫苗性价比较高。3.4国内Biotech核心技术在哪里？嘉晨西海32资料来源：公司官网，国家知识产权局，中国生物工程杂志，浙商证券研究所嘉晨西海（杭州）生物技术有限公司致力于开发基于mRNA平台的创新型药物，公司基于自复制mRNA核心平台技术处于国际领先水平，可应用于包括肿瘤治疗药物、个性化肿瘤疫苗、传染病疫苗、罕见病治疗、医学美容等领域独特的自复制mRNA技术，解决mRNA半衰期短/表达量不足的问题。通用化工艺平台不同于常规mRNA，自复制mRNA不需要使用修饰核苷酸和非 常规5帽，绕开了相关专利壁垒。mRNA技术在国外相对成熟，主要公司在相关领域的专利布

55、局也已完成，使得 这两个技术存在很强的国际上的专利壁垒。绕过相关专利壁垒自复制mRNA及其递送载体的工艺过程也适用于非自复制 mRNA（而反之则不然），因而这个平台技术是向下兼容的， 因而在产业开发方面具有更大的灵活性。传统mRNA疫苗和自我复制型mRNA疫苗的对比以自复制mRNA技术为核心，掌握mRNA疫苗关键技术外显子测序并联质谱检测的分析平台以及配套生物信息软件，快速 准确地鉴定肿瘤新抗原；高效低毒的脂质体用于mRNA的保护和递呈；掌握mRNA大规模GMP合成、纯化、分析检测、质控等一条龙生产 工艺；海量的知识和临床前数据积累，便于快速推进到新药IND阶段；3.4国内Biotech核心技

56、术在哪里？星亢原星亢原是一家将人工智能（AI）与生物物理相结合，进行药物研发的生物高科技公司。星亢原专注大分子药物和多特异性分子药物研发，尤其是在肿瘤免疫治疗领域。针对治疗药物的早期发现，星亢原通过表征蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）开发了一个强大的研发平台。计算驱动药物研发的创业公司，将药物AI计算设计应用到三个细分领域：新 抗 原新抗原示意图图新抗原癌症疫苗设计过程脱离对数据量的依赖neoXTM高通量新抗原-TCR计算筛选平台可以脱离对数据量的依赖，从 单个癌症患者肿瘤细胞的基因测序和高通量单细胞测序数据中，建立 新抗原库和TCR库，预测其功能性（如免疫原性），找到最佳的个性 化癌症疫苗或

57、TCR-T细胞疗法图中左侧为癌细胞，右侧为免疫细胞，肿瘤新抗原通过MHC在细胞表面，并通过与TCR相互作用进而激 活免疫细胞）。如果能预测出新抗原，并把新抗原打入人体，就可能更强地激活人体免疫系统杀伤肿瘤 细胞，这就是“治疗型癌症疫苗”的机理。PROTAC药物理性设计PROTAC分子示意图不可成药靶点抗 体 设 计挑战不可成药靶点PROTACs技术最大的优势之一是 能够使靶点从“无成药性”变成 “有成药性”33资料来源：Science，ARVINAS 官网，浙商证券研究所3.4国内Biotech核心技术在哪里？蓝鹊生物34资料来源：公司官网，浙商证券研究所蓝鹊生物成立于2019年4月，专注于m

58、RNA药物早期创新研究，其一步式自动mRNA药物开发平台RNApeutics平台使蓝鹊生物在生产规模扩大和GMP质量保证方面具有一定优势。目前已经开发了从mRNA合成、新靶标的早期发现到快速扩展的产品线的简单、一步式的mRNA药物开发平台利用RNApeutics平台型技术开发mRNA药物RNApeutics 平 台蓝鹊生物产品研发管线图RNApeutics平台是一步式自动mRNA药物开发平台，该平台利用了公司生产的mRNA核心原料进行筛选和优化。RNApeutics平台保证了 mRNA药物开发每一生产链都只需极低的成本。公司有能力扩大生产规模，并确保生产的mRNA质量达到临床前和临床研究的GM

59、P级别。mRNA药物生产的过程公司目前的研发管线分布比较广，包含新陈代谢、肿瘤、疫苗、罕见病等；公司已经生产出用于加 帽、加尾和序列优化的 核心原料；公司选择了例如进行帽子结构的 改造，进行了修饰核苷酸的改造， 进行了酶的进化。公司平台技术能够在 短时间内以极低的成 本筛选出目标mRNA。3.4国内Biotech核心技术在哪里？海昶生物浙江海昶致力于创新制剂开发，专注于纳米粒开发；自成立以来，通过具有自主知识产权的QTsomeTM纳米级基因传递平台，专注在肿瘤领域建立了一条丰富的小核酸药物产品管线。自有专利基因传递技术QTsomeTM有望成为赛道上的一匹黑马35资料来源：公司公告，浙商证券研究

60、所QTsomeTM，从病毒得到启发QTsomeTM，在LNP基础上创新海昶生物产品管线，专注于肿瘤领域QTsomeTM通过引入带正电的脂质在特定条件可电离的脂质的结合，利用脂质体对外 环境pH的敏感性，以最大化药物负载并促进药物在细胞内递送。3.4国内Biotech核心技术在哪里？天境生物36资料来源：公司官网，浙商证券研究所天境生物聚焦肿瘤免疫领域差异化创新生物药的研发、生产和商业化。公司凭借领先的新药研发实力以及正在快速推进的GMP生产能力和商业化布局，公司正迅速从临床阶段生物科技公司成长为覆盖全产业链的综合性全球生物制药公司，在上海（总部）、北京、杭州、香港、美国马里兰州和加州圣迭戈均设