csco阿帕替尼治疗胃癌临床应用专家共识46p

1、阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识解读CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会第1页，共46页。提纲CONTENTS阿帕替尼专家共识解读背景与概述阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议总结第2页，共46页。指导临床有效、安全的应用阿帕替尼阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会* 【摘 要】 甲磷酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制剂新药，主要通过高度选择性地抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。上市前的一系列临

2、床研究表明阿帕替尼具有一定的客观有效性和明显的生产获益，严重不良反应的发生率低，患者耐受性良好，已于2019年10月17日经国家食品药品监督管理局（CFDA）批准作为国家1.1类新药上市，用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。为了更好地指导临床上合理、有效地应用阿帕替尼，中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物安全管理专家委员会组织了相关领域的多学科专家学者，根据阿帕替尼上市前、后的国内用药情况，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，共同讨论，多次修改，最终形成了本共识，以供临床医师参考。【关键词】 阿帕替尼； 晚期胃癌； 靶向治疗； 合理应用； 安全管理*秦叔逵，李 进 执笔第3页，

3、共46页。胃癌是全球性常见肿瘤CA Cancer J Clin最新发表的2019年癌症统计报告胃癌：2019年全球新发95.2万例东亚地区最多见男 女Torre LA, et al. CA Cancer J Clin, 2019, 65(2):87-108.第4页，共46页。GLOBOCAN 2019 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2019 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Internet.Lyon, France: International Age

4、ncy for Research on Cancer; 2019. Available from:globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year中国是胃癌发病率最高的国家之一全球每年新增952,000病例其中，亚洲占73.5%，而中国占47%中国的胃癌具有三大特点：“晚，难，差”好发部位：胃窦部是最常见的发病部位胃食管结合部有升高的趋势中国胃癌高发难治第5页，共46页。IncidenceMortalityLungStomachLiverBreastColore ctumOesophagusCorpus uteriCervix uteriProstate

5、LeukaemiaOvaryBrain, nervous systemKidneyPancreasBladderASR(W) rate per 100,000IncidenceMortalityBreastProstateLungColorectumCervix uteriStomachLiverCorpus uteriOvaryOesophagusBladderNon-Hodgkin lymphomaLeukaemiaKidneyPancreasASR(W) rate per 100,000胃癌发病率和死亡率均高全球：发病率第6位 死亡率第4位我国：发病率第2位 死亡率第3位GLOBOCAN

6、 2019 (IARC)仅供内部培训使用第6页，共46页。聚焦中国,形势严峻世界卫生组织（WHO）公布的全球癌症报告2019中国胃癌的新增病例和死亡人数均全球的40%中国年新发胃癌病例超过42万例发病率22.7/10万；死亡率17.9/10万，均居第3位65%-70%的胃癌患者就诊时已是中晚期，5年生存率仅27.4%全国肿瘤登记中心公布的2019年中国肿瘤登记年报1. WHO. Health statistics and information systems: WHO mortality database.2. 2019 年中国肿瘤登记年报. 第7页，共46页。AJCC分期中国美国日本Ia9

7、3.7%78%95%Ib80.2%58%86%II65.7%34%71%IIIa44.8%20%59%IIIb23.1%8%35%IV10.8%7%17%总的5年生存百分率40%28%61.4%胃癌的5年生存率胃癌的分期与预后第8页，共46页。NCCN指南:二线治疗后缺乏有效药物NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer (Version 2.2019). 二线后 空白药物 ？方案 ？治疗现状 尽管已有多种化疗药物可用于晚期胃癌一线或二线治疗，但二线治疗失败后，缺乏有效的的治疗药物和方案第9页，共46页。化疗靶向治

8、疗免疫治疗最佳支持理应为全球多贡献，引领胃癌治疗的发展生存愿望强烈，体质能接受进一步的治疗，迫切需要新的方法和药物胃癌二线治疗失败后的抉择1中国胃癌领域专家2中国胃癌患者1. 中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见2. 胃癌诊疗规范(2019年版) 没有阳性数据 临床需求没 有满足仍在试验阶段新的重要选择第10页，共46页。HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗VEGF/VEGFR治疗：雷莫芦单抗Ramucirumab阿帕替尼Apatinib抗HER-2治疗：曲妥珠单抗Trastuzumab抗肿瘤血管生成是胃癌靶向治疗重要策略第11页，共46页。提纲CONTENTS阿帕替尼专家共识解读背景

9、与概述阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议总结第12页，共46页。甲磺酸阿帕替尼（Apatinib,艾坦）系列临床研究业已充分证明：阿帕替尼用于国人晚期胃癌三线及三线以上治疗是有效和安全的。II期研究III期研究新一代的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶高效抑制剂2019年11月获得CFDA批准作为1.1类新药上市第13页，共46页。阿帕替尼的作用机制靶点VEGFR2血管生成抑制剂获批指南推荐 雷莫芦单抗（大分子）FDANCCN二线方案 阿帕替尼（小分子）CFDA值得期待同期研发的针对VEGFR-2的大/小分子血管生成抑制剂第14页，共46页。阿帕替尼治疗胃癌的II期临床研究二

10、线及以上化疗失败后的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者(N=141)B：阿帕替尼850mg po qdC：阿帕替尼425 mg po bidA：安慰剂po qdR推荐阿帕替尼期临床研究剂量为： 850 mg qd6.383.713.03.21.4ORR(%)mPFS(月) 主要终点指标：PFS 次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性全分析集（FAS）Li J, et al. J Clin Oncol, 2019, 31(26):3219-3225.0第15页，共46页。主要终点：OS次要终点：PFS，ORR，DCR，QoL；安全性阿帕替尼治疗胃癌的III期临床研究mOS(月)mPFS(

11、月)ORR(%)DCR(%)生活质量评分安慰剂4.71.808.79-阿帕替尼6.52.62.8442.05-两药比较延长mOS 1.8月HR降低30%P0.0001P=0.1695P0.05疾病进展或二线及以上化疗失败后的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者(N=273)阿帕替尼850mg qd安慰剂850mg qd随访至死亡R全分析集（FAS）数据符合终止标准Qin SK. J Clin Oncol, 2019, 32(15 Suppl): a4003.第16页，共46页。阿帕替尼II/III期临床研究安全性小结期和期临床研究中：不良事件（AE）的类型和发生率基本一致；与已上市的其他同类药物相类

12、似，未出现非预期的AE。常见的AE，包括： 白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降； 高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻。可以预期、可以控制和可以逆转：多数不良反应通过剂量下调、暂停给药及对症处理，可以控制和逆转。第17页，共46页。提纲CONTENTS阿帕替尼专家共识解读背景与概述阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议总结第18页，共46页。阿帕替尼治疗晚期胃癌推荐剂量用法425 mg 425 mg推荐剂量：850mg， 1次/日+餐后半小时服用（每日服药时间,应尽可能相同）温开水送服注意事项：认真阅读说明书，重视患者教育，履行全面告知。甲磺酸阿帕替尼片说明

13、书第19页，共46页。阿帕替尼治疗规范剂量调整3/4级不良反应，暂停用药,待恢复至 1级；下调至750 mg 1/2级不良反应,维持原剂量水平850mg第一次剂量调整850mg qd如果剂量调整至250mg后患者仍不能耐受， 则应暂停或终止用 3/4级不良反应，暂停用药,待恢复至 1级；下调至500mg1/2级不良反应,维持原剂量水平750mg第二次剂量调整3/4级不良反应，暂停用药,下调至250mg1/2级不良反应,维持原剂量水平500mg第三次剂量调整第20页，共46页。体力状态评分ECOG2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从500

14、mg qd开始服药，12 周后再酌情增加剂量。建议500 mg 起1-2周后耐受良好者升剂量至 750mg1/2级不良反应者维持 500mg3/4级不良反应者降至 250mg个体化采用起始剂量考虑安全性和依从性，符合以下条件者，推荐使用低剂量起始第21页，共46页。不良反应概述 阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应（发生率）包括：血液学毒性和非血液学毒性。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等）非血液学毒性（ 高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）专家共识建议：按剂量调整原则暂停药物或调整剂量注：a

15、第1次剂量调整为750mg qd，第2次剂量调整为500mg qd；如果剂量调整至250mg后，患者仍不能耐受，则应暂停或终止用药。分类NCI分级剂量调整原则血液学不良反应12级维持原剂量水平34级暂停用药，待不良反应恢复到1级，下调一个剂量后继续用药a非血液学不良反应12级维持原剂量水平34级暂停用药，待不良反应恢复到1级，下调一个剂量后继续用药a第22页，共46页。一般不良反应乏力：乏力常常与肿瘤的疾病本身以及肿瘤的治疗相关。阿帕替尼II/期临床研究中，乏力的发生率为17.94，其中34级乏力的发生率为2.69。对于12级乏力，无需剂量调整；34级乏力，则需进行积极对症处理和剂量调整。Ko

16、llmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2019, 1(2 Suppl):S41-S54.第23页，共46页。一般不良反应腹泻：通常腹泻发生比较早，服药后数日即可发生。阿帕替尼II/期临床研究中，腹泻的发生率为10.31，其中34级腹泻发生率为1.35。对于12级腹泻，一般无需调整剂量；其中2 级腹泻时，可酌情给予洛哌丁胺、复方地芬诺酯（苯乙哌啶）、胃肠道黏膜保护剂（如八面蒙脱石散）及黄连素等治疗。对于34级腹泻，应该积极止泻和支持对症治疗，注意补充水和电解质，维持水电平衡和防止酸碱紊乱，并补足营养；及时停用阿帕替尼，直至腹泻明显减轻或停止；再恢复用

17、药时需要适当降低阿帕替尼的剂量。Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2019, 1(2 Suppl):S41-S54.第24页，共46页。特别关注的不良反应高血压蛋白尿手足皮肤反应出血第25页，共46页。高血压是抗血管生成药物的常见不良反应“”.高血压高血压是肿瘤抗血管生成药物，特别是VEGF/VEGFRR抑制剂最常见的不良反应之一，可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hem

18、atol Oncol, 2019, 8(6):415-416.3. Kostas N, et al. Bio Drugs, 2019,25(3):159-169.第26页，共46页。阿帕替尼相关高血压的发生情况血压升高大多出现在阿帕替尼服药后2周左右，多数为轻至中度增高，一 般通过应用降压药可使血压得到良好原有高血压病患者血压控制不佳(150/100mmHg)，或有高血压合并血栓病史，需长期服用抗凝药物的患者应慎用阿帕替尼。高血压第27页，共46页。导致高血压的可能因素内皮细胞/血小板分泌NO/PGI2血管密度异常（小血管及毛细血管）血管僵硬内皮素功能紊乱高血压 抗血管生成抑制剂导致高血压的具

19、体机制尚不明确 晚期肿瘤患者心理、精神压力增加，也是发生高血压的不良因素高血压1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2019, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med, 2019,358(11):1129-1136.3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2019, 20(1):135-145.第28页，共46页。美国NCI推荐：监测血压应该贯穿VEGF/VEGFR 抑制剂治疗全过程明确基线血压治疗前保持血压稳定和尽可能140/90mmH

20、g治疗初期的2周内，每日监测血压治疗中高血压患者: 给予阿帕替尼前，预先控制血压 (902期轻度GFR下降，伴肾脏损害GFR:60893期中度GFR下降GFR:30594期重度GFR下降GFR:15295期肾衰竭GFR15或透析蛋白尿美国慢性肾功能不全（CKD）分期 肾功能不全的患者，服用阿帕替尼时需谨慎和密切监测； 肾功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼； 定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿 最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量 之后每4周检查1 次； 发生蛋白尿时，要及时就医。National Kidney Foundation. Am J Kidney

21、Dis, 2019, 39 (2 Suppl 1):1-266.第34页，共46页。阿帕替尼相关蛋白尿的防治建议分级定义防治建议1级尿蛋白（+）或24小时尿蛋白定量3.4g暂停服用阿帕替尼；请肾脏内科专科医师会诊；进行药物干预； 蛋白尿恢复至2 级后，可降低剂量服用阿帕替尼；如果2 次减量后仍发生3级蛋白尿，则应永久终止阿帕替尼治疗蛋白尿蛋白尿分级标准(CI-CTC AE 4.0)和防治建议基于ACEI及ARB类药物可以降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，降低可能的心脏不良事件，可酌情使用第35页，共46页。手足皮肤反应是靶向药物最常见的皮肤毒性之一手足皮肤反应(HFSR)发生率总体27.35%

22、3级7.62%4级未见阿帕替尼/期临床研究中HFSR的发生率HFSR阿帕替尼引起的HFSR的特征: 发生率与同类药物相似； 多在服药后23周发生，通常为轻中度； 支持对症治疗常可减轻或缓解。1.McLellan B, et al. Dermatol Ther, 2019, 24(4):396-400.2.Qin SK. J Clin Oncol, 2019, 32(15 Suppl): a4003.第36页，共46页。防治建议：教育患者在服用阿帕替尼期间应该避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦。手足都应避免接触高热和直接日晒，使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤；避免进食辛辣、刺激性食

23、物。如发生中度的HFSR，可以采取一些必要的支持对症治疗，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁湿润，避免继发感染、压力或摩擦，使用温和的润肤霜或润滑剂；可局部外用去角质化的药物，如含尿素软膏或尿素霜、5%水杨酸制剂和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂等，必要时采取硫酸镁溶于温水中，浸泡患处皮肤；局部使用抗真菌或抗生素治疗；适当服用B 族维生素（B1、B6 和核黄素）以及塞来昔布等。如果有过度角化，足部皮肤持续增厚或起茧，可请足疗师帮助修剪治疗，防止继续加重；且足疗后立即使用保湿软膏。阿帕替尼相关HFSR 防治建议(1)HFSR1. Porta C, et al. Clin Exp Med, 2019, 7

24、(4):127-134.2. Manchen E, et al. J Support Oncol, 2019, 9(1):13-23.第37页，共46页。阿帕替尼相关HFSR 防治建议(2)分级定义防治建议1级轻微皮肤改变或皮肤炎（局部红斑、水肿、角化过度、无痛），但不影响日常生活继续服用阿帕替尼，一般无需剂量调整；症状初现时局部用药治疗2级皮肤改变明显（剥落、水泡、出血、肿胀、角化过度），疼痛，影响日常生活和活动继续服用阿帕替尼，可适当调整剂量；局部用药；口服族维生素和塞来昔布，可联合抗炎症或抗感染药物3级重度皮肤改变（剥落、水泡、溃疡、出血、水肿、角化过度），疼痛明显，个人自理能力受限暂停

25、服用阿帕替尼；镇痛处理和局部用药治疗；联合抗炎症或抗感染用药；如果症状缓解，可降低剂量服用阿帕替尼；如持续存在和加重，应终止服用阿帕替尼HFSR手足皮肤反应分级标准(CI-CTC AE 4.0)和防治建议第38页，共46页。阿帕替尼未明显增加出血倾向*一般在服药后第1周期内发生出血第39页，共46页。抗血管生成药物可能引起出血的机制抑制VEGF/VEGFR转导通路血管内皮细胞再生能力基质下的促凝血磷脂暴露，血小板功能出血或血栓形成抗血管生成药物出血Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.第40页，共46页。01020304胃部存在活动性消化溃疡病灶，且大便潜血（）者对于大便潜血（），且原发性胃肿