新药设计和开发

1、关于新药设计与开发第一张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 新药设计与开发的学习要点 1. 基本概念 非特异性结构药物、特异性结构药物，生物靶点及种类， 药物的选择性和特异性，动力学时相、药效学时相； 先导化合物，。 2. 基础知识（结合实例学习） （1）影响药效的两个基本因素（406页） （2）构效关系（药物的化学结构与活性的关系） 药物理化性质对药效的影响（溶解度、P值、解离度）， 药物立体结构对药效的影响。（几何异构、光学异构） （3）药物与受体相互作用的几种化学键： 氢键、 共价键、离子键。 （4）发现先导化合物的途径（414页） 第二张，PPT共二十四页，创作于2022年6月

2、概 述 一. 药物化学的根本任务发现和设计新药。 药物的发现、研究与发展的历史，经历了由粗到精、 由经验性的试验到科学的合理设计的三个阶段： （一）发现阶段（19世纪末20世纪30年代） 阶段特征从动物、植物体内分离、纯制和测定许多 天然活性产物，直接被用作药物等等。 如： 吗 啡（1804年）、奎 宁（1820年）、 可卡因（1860年）、利血平（1918年） （二）发展阶段（20世纪3060年代） 阶段特征药物发现的黄金时期 如：磺胺药、抗生素、氮芥类抗肿瘤药、抗精神病药、 吲哚类非甾体抗炎药、受体激动剂和拮抗剂、 内源性生物活性物质的分出甾体激素结晶等。 第三张，PPT共二十四页，创作于

3、2022年6月（三）设计阶段（20世纪7090年代）药化研究 显著特点多学科性、综合性。 新理论、新技术以及相关学科的交叉渗透， 促进了药物化学的 发展（如：靶药）。重大发展有：氟喹诺酮的研究（合成抗菌药重要里程碑）， DNA拓扑异构酶抑制剂、新生血管抑制剂， 基因药等。 继续寻找内源性活性物质，发现了许多活性 多肽 和细胞因子，如：、内皮舒张因子（EDRF） 心房肽（ANF） 药物设计的目的寻找高效低毒、结构新颖的新化学实体。 从而减少了盲目性、降低了消耗、缩短了周期。 例如：链霉素的（Pc）经验性随机筛选，氟尿嘧啶的设计。 第四张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 新药发现过程是一艰

4、巨、复杂、周期长、风险大的过程。据国际上统计，一个全新药物从研发到上市，平均需要花费1012年时间，耗资35亿美元，并且这一费用正以每年20%的速度递增。因此，如何提高研发速度。降低投入费用，缩短开发周期以为学术界和企业界最为关注的问题。 焦点问题研发新药：提高速度， 降低成本， 缩短周期。第五张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 二. 药物的构效关系、药物作用方式 构效关系（SAR）药物的化学结构与活性的关系 药物从给药到产生药效的过程可分为 药剂相、药物动力相和药效相三个阶段， 药物的结构对每一相都产生重要影响， 1 . 非特异性结构药物 其药理作用主要受药物理化性质的影响，与化学结

5、构关系较小。 一般认为是通过物理化学过程起作用，稍改变其结构化学结构， 对药理作用的影响不明显。 (404页) 例如： 全麻药。 根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型第六张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 2. 特异性结构药物（多数药物） 其药理作用依赖于药物特异的化学结构及特异的空间结构。 通常需与机体内三维结构的受体 契合而 产生药理效应。 化学结构稍加改变，就会直接影响其药物活性（如：电子分布、 分子构型构象等起着决定性的作用）。 例如： 甾体激素、镇痛药等。 第七张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 药物结构 决定 物理性质 结构类型 化学性质 立体结构 影响 决定

6、非特异性结构药物 特异性结构药物 生物活性 第八张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 三. 药 物 设 计 目 的： 提高寻找新药的合理性，减少盲目性， 加快新药研究的步伐。 研究内容： （1）开拓性研究 改进现有的药物或有效化合物。 （2）探索性研究 寻找新的先导化合物或设计 新的分子结构。 构效关系的研究是药物设计的基础。 本节重点讨论药物结构对药效的影响。第九张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 化学结构与药效关系（一）药物产生药效的决定性因素 1. 首先必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位。 2. 与作用部位的受体发生作用。 （407410页） 这两个因素都与药物的化学

7、结构关系密切， 是构效关系研究的重要内容。 有的药物体外试验具有强烈活性（符合受体要求），但体内几乎无效，说明其结构并不一定具有转运过程 所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故 体内几乎无效(药效与理化性质有关)。 有的药物虽易转运到达作用部位，但与受体嵌和不良,同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切)。50左右%无效原因第十张，PPT共二十四页，创作于2022年6月(二）理化性质对药效的影响 口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。 药物的药代动力学（吸收、转运、分布、代谢、排泄）会对药物在

8、受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学性质是由药物的理化性质决定的。 药物在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。 药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的有效浓度，从而影响活性（如：青霉素）。 此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。 理化性质中，对药效影响较大的主要是 溶解度、分配系数、解离度。 第十一张，PPT共二十四页，创作于2022年6月1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响 药 物 一定 水溶性 一定 水溶性 （亲水性） （亲脂性） 扩散转运 通过脂质生物膜 血液或体液 进入细胞内 （至作用部位） 适宜、合适的P（脂

9、水分配系数）必须具有第十二张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 药物在体内转运、扩散进入血液循环，达到有效浓度，需要一定的水溶性（亲水性）。通过各种脂性细胞膜与作用部位（受体、DN、酶）结合生效，又需要有一定的脂溶性（亲脂性）。所以：药物必须既具有一定的水溶性又具有一定的只溶性才能产生药效，否则无效。 口服药物强亲水性或强亲脂性都将显著降低药效或无效。第十三张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 例如： 抗疟药 血液循环 需脂溶性 红细胞膜、 疟原虫膜 疟原虫DNA 生长、繁殖 抗疟药效进入穿过作用干扰产生需水溶性第十四张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 例如： 巴比妥类药物

10、 名称 结构 离子型 分子型 巴比妥酸 99.9% （无效） 三乙基苯 基巴比妥 100% （无效） 第十五张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 苯巴比妥 50% 50% （离子型） （分子型） 有效第十六张，PPT共二十四页，创作于2022年6月例如： 抗精神失常药 药 名 R 脂溶性 药 效 异丙嗪 H 镇 静 氯丙嗪 C l 抗精神失常 三氟丙嗪 CF3 强效抗精神失常 改变药物的结构（先导化合物的优化）， 可改变其脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度）， 从而改变了药物的作用，或 影响了药效的强弱。 RR（副作用）418页第十七张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 分子的结构取

11、代基对脂水分配系数P 影响： 基 团 P 值 引入 ： 羟基 5150倍 脂氨基 2100倍 卤素原子 420倍 甲基 24倍 羧基成甲酯 24倍 第十八张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 2. 解离度对药物的影响 有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。 药物以脂溶性的分子通过生物膜， 在膜内解离成离子，以离子型起作用。 （1） 穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 （2） 与受体结合、相互作用需要离子型。 （3） 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。 第十九张，PPT共二十四页，创作于2022年6月例如： 磺胺药的解离常数与制菌强度有关 （

12、1）解离常数在6.57.2之间，抗菌活性最强。 （2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。 事实上，许多较好的磺胺药（SD、SMZ等）的 解离常数均在67.4之间。 磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。 第二十张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 例如： 巴比妥类药物 药 名 解离常数 分子型% 药效 无取代类 巴比妥酸 4. 12 0. 052 无效单取代类 5-苯基巴比妥 3. 75 0. 022 无效 乙基巴比妥 7. 0 50. 00 + 苯巴比妥 7. 4 50+ + 丙烯巴比妥 7. 7 66. 6 1 + 异戊巴比妥 7. 9 75. 97 + 戊巴比妥 8. 0 79

13、. 92 + 己琐巴比妥 8. 4 90. 00 + 1，3，5-三乙基 - 5-苯基巴比妥 0. 0 100. 00 无效5，5-双取代类五取代类第二十一张，PPT共二十四页，创作于2022年6月 A 型 试 题 例题1、 甾体药物按结构特点可分为 A 雌甾烷类、 雄甾烷类、孕甾烷类 B 雌甾烷类、谷甾烷类、雄甾烷类、 C 谷甾烷类、雄甾烷类、孕甾烷类 D 胆甾烷类雌甾烷类、孕甾烷类 E 谷甾烷类、胆甾烷类雄甾烷类 A第二十二张，PPT共二十四页，创作于2022年6月A. B 型 试 题 1 - 4 A.黄体酮 B.甲睾酮 C. 雌二醇 D.苯丙酸诺龙 E.甲地孕酮 1. 用于治疗雄激素缺乏症的甾体激素 2. 用于恶性肿瘤手术前后或骨折后不愈合 3. 临床以注射剂应用的孕激