注射剂药学进展

1、关于注射剂的药学进展第一张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月内容前言常见注射用辅料的安全性和功能性新剂型无菌和无菌保证结语第二张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月一、前言临床意义：皮下、皮内、肌肉和静脉注射。近年来，新机型发展微粒：埋植用微球在临床中具有重要意义；脂质体：控释、缓释、靶向给药；纳米制剂：靶向制剂的重要支撑。注射给药的关注：无菌性热原或细菌内毒素第三张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月给药途径和生物利用度AbsorbtionPlasma waterMetabolismExcretionSite of ActionTissueoralintramuscula

2、rsubcutanoustopicalintravenous第四张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月5注射途径示意图Intravascular IntramuscularSubcutaneousIntradermalIntraarticularIntraspinalIntrathecalIntracardiacIntrasynovialIntravaginal Intraarterial第五张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月常见注射部位视图 subcutanouslyintramuscularlyintravenously第六张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月皮下注

3、射Absorption depending on blood flowConstant & slow absorptionProlonged effectDrugsInsulinHeparin第七张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月皮下注射的部位腹部大腿三角区第八张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月肌肉注射Absorption depending on blood flowRapid onset & shorter duration ShockDrugsGlucagonAdrenaline第九张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月肌肉注射第十张，PPT共一百零七页，创作于

4、2022年6月Intramuscular Injection Sites第十一张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月Intramuscular Injection Sites第十二张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月肌肉注射的优缺点LimitationsNeurovascular damageBleeding (eg anticoagulant therapy)PainInfectionDelayed absorption in shockInterpretation of diagnostic tests第十三张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月静脉注射Rapid im

5、mediate onsetPermits titrationAdminister slowlyDrugsMidazolam第十四张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月静脉注射部位PeripheralCentral第十五张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月静脉注射的缺点LimitationsMay be more difficult to obtainIncreased risk of adverse effectsRequires intravenous accessInfectionPain第十六张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月过敏反应DefinitionImmun

6、ologically mediated reaction to antigen causing systemic symptomsPotentially life threateningFrequent AntigensAntibioticsLatexAnaesthetic agents Colloid fluids第十七张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月过敏反应DiagnosisCollapseDifficulty breathingWheezeAngio-oedemaUrticaria第十八张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月对付过敏PreventionAvoid unn

7、ecessary drugs particularly ivTake drug historyAdequate staff training and facilities 第十九张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月措施 1Remove trigger agent Stop injection or infusion of drug Remove triggering materials Remember latex allergy Chlorhexidine Summon assistance 第二十张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月措施2 Basic life suppor

8、tCheck airway, breathing, circulationOxygenGive adrenaline (0.5-1mg im) Elevate legs(Give intravenous fluids)第二十一张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月继续措施Antihistamines Chlorpheniramine ivSteroids Hydrocortisone ivIntensive care unitImmunological Testing第二十二张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月注射剂的危害和风险无法预测：不溶性微粒、特殊反应、过敏生产、使用带入：

9、细菌、内毒素药物、辅料选择第二十三张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月注射剂的处方设计要点1、溶解度2、稳定性3、配伍4、安全性5、无菌和内毒素6、。第二十四张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月注射剂处方设计很大程度是辅料的选择1、注射用辅料的分级：聚山梨酯802、选择可以使用的辅料：PEG、Cremophor、Poloxamer、Polysorbates、Solutol3、功能性辅料的设计：靶向性和缓释第二十五张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月二、注射剂常用辅料的功能性和安全性溶解、增溶功能辅料安全性是首要的第二十六张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同来

10、源聚山梨酯80的综合考察建立聚山梨酯80较明确的物质基础建立物质基础与安全性之间的关系第二十七张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同来源聚山梨酯80的综合考察物质基础检测方法：紫外分光光度法；红外分光光度法；MALDI-TOF-MS法；安全性检测方法：溶血性实验；-氨基己糖苷酶释放实验；物质基础与安全性关系第二十八张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同来源聚山梨酯80的综合考察 聚山梨酯80紫外吸收图谱Fig. 1 UV-vis spectral of Polysorbate 80第二十九张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同来源聚山梨酯80的综合考察聚山梨酯80

11、红外吸收图谱Fig. 2 IR spectrum of 3200nm-2000nm第三十张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同来源聚山梨酯80的综合考察聚山梨酯80 MALDI-TOF-MS图谱Fig. 3 MALDI-TOF-MS of sample 1第三十一张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同来源聚山梨酯80的综合考察Fig. 4 MALDI-TOF-MS of sample 3第三十二张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同来源聚山梨酯80的综合考察Fig. 5 MALDI-TOF-MS of sample 4第三十三张，PPT共一百零七页，创作于2022

12、年6月不同来源聚山梨酯80的综合考察Fig. 6 MALDI-TOF-MS of sample 7第三十四张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同来源聚山梨酯80的综合考察不同来源聚山梨酯80溶血性结果Fig. 7 The profile of the hemolysis rate(%)第三十五张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同来源聚山梨酯80的综合考察不同来源聚山梨酯80 -氨基己糖苷酶释放率考察结果 Fig. 8 The beta-hex release based on three concentrations of Polysorbate 80第三十六张，PPT共

13、一百零七页，创作于2022年6月不同来源聚山梨酯80的综合考察小结：紫外光谱对聚山梨酯80鉴别能力较强红外光谱对聚山梨酯80鉴别能力较弱聚山梨酯80的MALDI-TOF-MS图谱的峰型基本呈两个“钟罩型”分子峰，但分子量分布呈显著差异。不同来源聚山梨酯80溶血性和致敏性具有差异低分子量物质与聚山梨酯80的溶血性和致敏性存在相关性。第三十七张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80的鉴别和表征不同母体结构聚山梨酯80的安全性考察不同母体结构聚山梨酯80的功能性考察第三十八张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合

14、考察（R=CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH）w+x+y+z=20Fig. 9 Synthesis of Polysorbate 80Fig.10 Structures of cyclic sorbitol-derived ethers第三十九张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察1H-HMR法UV-vis法MALDI-TOF-MS法HPLC法不同母体结构的鉴别与表征第四十张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80的紫外吸收图谱Fig. 11 UV-vis spectral of poly

15、sorbate 80 base on different matrix structures第四十一张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80的MALDI-TOF-MS检测结果Fig. 12 MALDI-TOF-MS of the POI（2#）第四十二张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig. 13 MALDI-TOF-MS of the POS（3#）第四十三张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80的1H-NMR检测Fig.14 1H-N

16、MR of POS（3#）第四十四张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig.15 1H-NMR of POI（2#）第四十五张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80的HPLC考察Fig. 16 HPLC of sample 2#第四十六张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig. 17 HPLC of sample 3#第四十七张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig. 18 HPLC of sample 1#第四十八张

17、，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig. 19 HPLC of sample 4#第四十九张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察溶血性致敏性细胞毒性不同母体结构成分的安全性第五十张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80的溶血性考察Fig. 20 The profile of the hemolysis rate第五十一张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80致敏性考察Fig.21 The beta-hex

18、 release of POI&POS at 1% and 3% concentration第五十二张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80细胞毒性考察Fig. 22 Cytotoxicity of the POS and POI第五十三张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察增溶特性比较最大载药量比较CMC值测定不同母体结构功能性考察（CQAs）第五十四张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80增容特性考察Fig. 23 1H-NMR spect

19、ra of Docetaxel第五十五张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig. 24 1H-NMR spectra of POS-Docetaxel第五十六张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig. 25 1H-NMR spectra of POI-Docetaxel第五十七张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80最大载药量考察m(ps-80):m(DTX)Loading RatePOSPOI5：127.53%25.1%15：189.28%68.92%25

20、：19762%87.95%Tab. 1 Maximum loading rate inspection of polysorbate 80第五十八张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察山梨醇母体结构聚山梨酯80的CMC考察Fig. 26 CMC of the POS第五十九张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察小结对不同母体结构聚山梨酯80进行了成分的鉴定和分析异山梨醇酐母体结构组分具有极强致敏性和溶血性山梨醇母体结构组分功能性未受影响第六十张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月不同母体聚山梨酯80的综合考察山梨醇为

21、母体结构的聚山梨酯80山梨醇为母体结构聚山梨酯80更适合用于注射致敏性低溶血性低较低细胞毒性增溶特性良好最大载药量更高CMC值与市售相似第六十一张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月聚山梨酯80致敏机制的初步探讨渗透压差异与蛋白质络合产生异常胶束行为第六十二张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月聚山梨酯80致敏机制的初步探讨Fig. 27 The osmotic pressure results of six samples第六十三张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月聚山梨酯80致敏机制的初步探讨Fig. 28 Grain size of the POS第六十四张，PPT共

22、一百零七页，创作于2022年6月聚山梨酯80致敏机制的初步探讨Fig. 29 Grain size of the BSA第六十五张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月聚山梨酯80致敏机制的初步探讨Fig. 30 Grain size of the POS-BSA第六十六张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月聚山梨酯80致敏机制的初步探讨Fig. 31 Two possible “necklace and bead” structures of protein-surfactant complexes第六十七张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月聚山梨酯80致敏机制的初步探讨小

23、结聚山梨酯80引起的不良反应并非由渗透压差异导致聚山梨酯80引起的不良反应可能是由于其与蛋白发生相互作用而导致。第六十八张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月三、新剂型的无菌保证和细菌内毒素满足基本要求稳定性和无菌的平衡第六十九张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月微粒或纳米制剂灭菌技术特点和要求：必须除去所有微生物可控性：需要论证对药物无影响（稳定性和质量）技术、方法包括：热压灭菌辐射灭菌过滤除菌第七十张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月滤过除菌优点：无需过多的热量和辐射产生的不可逆的破坏缺点：受微粒的大小限制。当微粒大于200nm是就不适合这种方法,200nm一下认为合

24、适。同样对于粘性的微粒也不适合 第七十一张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月热压灭菌 灭菌可靠。主要可能会影响活性成分或微粒材料的降解。多聚体纳米粒倾向于降解，在升高的温度下其较低的玻璃转化温度和包含一些表面修饰物。纳米粒会导致粒径的增加。热导致的凝结和絮凝，与辅料及表面修饰的分散介质在其昙点（the cloud point of surfactant）以上直接有关。第七十二张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月g射线辐射灭菌优点：已被欧洲药典接受的一种有效的方法。主要优点是高的穿透能力和均匀的热量分布尤其对于对热敏感的材料。同样可以确保灭菌的均一性，常用来有包装的产品，这样可以

25、避免进一步的细菌感染 。缺点：可能会对药物传递系统产生不良影响。能量在转移过程会导致共价键的断裂和自由基的产生，反过来导致材料的降解或产生有毒的物质。第七十三张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月射线灭菌在微囊、纳米囊灭菌中的应用（一）射线灭菌法：什么是射线灭菌射线灭菌的原理射线灭菌的优点射线灭菌适用于哪些材料的灭菌第七十四张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月射线灭菌法射线灭菌是以放射性同位素（60Co或137Cs）放射的射线杀菌的方法。 灭菌原理是射线具有较高的能量，能使受辐射物质内部的原子和分子产生电离，从而产生一系列直接和间接的物理、化学和生物反应。这些反应使生物分子的内部

26、发生复杂的分解和聚合，破坏和改变了生物分子的内部结构（特别是DNA），从而起到了抑制或杀死微生物的效应。第七十五张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月射线灭菌的优点和适用范围由于射线的能量大，穿透力强等特点，辐射灭菌与高温湿热、环氧乙烷等其他医疗器械常用的灭菌方式相比，具有可在室温下进行，可用于热敏感材料，穿透力强，杀菌均匀彻底，灭菌无残留毒物，速度快，操作简便，稳定可靠，可连续作业，经济省力等特点 射线灭菌适合于维生素、抗生素、激素、肝素、羊肠线、医疗器械、高分子材料等的灭菌。第七十六张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月射线灭菌在微粒、纳米粒制剂中的应用微粒、纳米粒通常难以采用

27、热压灭菌，无菌操作代价高，而且不易保证。第七十七张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月PBCA(聚氰基丙烯酸正丁酯)纳米粒灭菌方法灭菌方法PBCA的性质产生的影响热压灭菌(121, 10 min)对热敏感聚集和沉降，对稳定性产生不可逆转的损害化学灭菌(60的甲醛气体)同上同上射线灭菌可耐受？过滤灭菌和无菌操作100 nm可耐受第七十八张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月射线灭菌对微粒、纳米粒的影响1、柔红霉素PBCA纳米粒粒径、聚合物分子量、主药的影响：第七十九张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月对PBCA分子量的影响以25 kGy的辐射剂量照射粒后，未见PBCA的分子量

28、分布有显著的变化。以35 kGy照射后，分子量从2000变3000。第八十张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月对主药柔红霉素的影响：在35KGY辐射下，未键明显杂质增加第八十一张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月2、对PLGA微球的载药率、粒径、聚合物、释放度的影响阿昔洛韦PLGA微球 平均载药率射线灭菌前 70.982.36% 射线灭菌后 70.862.15% 平均粒径 射线灭菌前 46.3812.79 m 射线灭菌后 45.4713.36 m 第八十二张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月对微球结构的影响第八十三张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月对阿昔洛韦P

29、LGA微球释放度的影响第八十四张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月相似因子计算结果第八十五张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月射线灭菌对PLGA微球的不利影响及解决方法射线对于PLGA聚合物的影响已有很多人进行了研究，最常见的影响是影响聚合物理化性质，如交联，链断裂，生成自由基以及分子量的降低研究发现：对分子量高的PLGA影响大；温度低时影响小。第八十六张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月 干冰可以保护PLGA微球免受射线灭菌的不利影响第八十七张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月第八十八张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月 未用干冰保护的样品在辐射时的玻

30、璃化温度(Tg) (35.28 C)明显要比保护的样品低(40.39 C)第八十九张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月第九十张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月热压灭菌和无菌操作在微粒制剂、纳米制剂中的应用主要用于耐热辅料在使用前的灭菌；卵磷脂稳定化修饰的固体脂质纳米粒；含有Poloxamer 类稳定剂的纳米粒采用121oC 灭菌时不适用，因为该温度接近其临界絮凝温度。第九十一张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月无菌操作无菌操作在纳米粒、微粒纳制剂中适用较多；成本高；脂质体生产：多泡脂质体微粒制剂和纳米制剂第九十二张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月多泡脂质体的

31、制备流程第九十三张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月滤过灭菌法在微粒和纳米粒制剂中的应用原理优点局限适用范围应用第九十四张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月原理滤过灭菌是通过一种物理截留的方法除去微生物的方法。它利用不同粒径的药物与微生物通过一定的孔径实现分离灭菌。第九十五张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月优点滤过灭菌法与蒸汽灭菌和射线灭菌相比优点：安全（无有毒物质产生）有效（不影响DDS）第九十六张，PPT共一百零七页，创作于2022年6月局限膜对纳米药物吸附：由于药物要通过滤过膜或其他滤过介质，其会对药物尤其是纳米微粒产生吸收，造成纳米粒的损失药物受限制：对于微粒粒径和微生物大小相似的药物，滤