再谈EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的全程管理

1、再谈EGFR突变阳性患者的全程管理EGFR突变阳性患者为何需要进行全程管理？晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代2010以致癌驱动基因为靶点*亚裔腺癌突变发生率腺癌鳞癌EGFR 野生型EGFR 突变鳞癌MET+EGFR 突变KRAS 突变ALK+其他野生型鳞癌NSCLC的治疗演变2004今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌Wu JSMO 2011Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.晚期NSCLC患者的治

2、疗选择越来越多 2005年之前，含铂双药化疗是晚期NSCLC标准治疗方案 2005年之后，随着吉非替尼为代表的靶向药物改变了晚期NSCLC治疗格局1995 2005 2015顺铂1978卡铂1989多西他赛1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994培美曲塞2004吉非替尼2005厄洛替尼2007埃克替尼2011阿法替尼2016克唑替尼2013TKI给突变患者的生存带来质的飞跃1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551

3、.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4.Rosell R, et al. N Engl J Med 2009;361:958-67;ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3SCLG特罗凯二线(N=104)4中位生存期 (月)8.011.817.427 05101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者EGFR敏感突变患者EGFR突变阳性患者如何进行全程管理？P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.0

4、1Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.EGFR-TKI上市后EGFR突变患者的总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍1.00.80.60.40.2001224364860时间 (月)生存概率1999-2001(n=58)2002-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.2Mitsudomi T, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. 15Pt): 485s (Abs. 7521)然而，并无证据显示先用TKI还是先用化疗OS会更长Mitsudomi T, et al. 201

5、2 ASCO Abstract 7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：中位OS 35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS 45.4个月仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月P=0.223时间 (月)OS (%)WJTOG3405研究OS分析对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存关键是TKI和化疗都要用上EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗选择TKI化疗TKI化疗TKI化疗TKI化疗ORTKI与化疗的合理组合，是全程管理的方向主要原因PS差(58%)一线治疗疗效差

6、(24%)合并症 (24%)病变范围 (22%)29% 仅接受 BSC 接受一线治疗的患者100%54% 接受二线治疗的患者来自306位欧盟医师的资料 46% 未接受二线治疗 17% 死亡TNS Healthcare, Brand Tracking Study, December 2007100806040200来自306位欧盟医师的资料近50%患者无法进入二线治疗 EGFR-TKI普及之后，情况是否还是这样？我们需要解决的主要矛盾A保证EGFR突变阳性患者能够用上TKI不让任何EGFR阳性患者错过TKIB积极探索TKI耐药后治疗策略使EGFR突变阳性患者能够接受包括TKI、化疗、局部治疗在内

7、的全程治疗我们需要解决的主要矛盾B积极探索TKI耐药后治疗策略使EGFR突变阳性患者能够接受包括TKI、化疗、局部治疗在内的全程治疗EGFR TKI获得性耐药的可能机制超过一半的耐药与T790M突变有关T790M突变HER2扩增c-MET扩增转换为小细胞癌PIK3CA突变BRAF突变部分病人可能出现多种抑制机制Thress K, et al. 2014 ASCO Abstract 8092.新药化疗继续EGFRTKI化疗获得性耐药的治疗策略局部治疗放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL 表达Cheung HW et al Cancer Disco

8、very 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR突变型 NSCLC耐药EGFR TKI T790M MET扩增 HGF过表达 其他吉非替尼吉非替尼 +培美曲赛/铂类培美曲赛/铂类主要终点： PFS伴EGFR 突变的晚期NSCLCN=265根据RECIST的PDPI：T ony Mok吉非替尼+化疗(N=133)化疗(n=132)HR95%CI; P值中位PFS (月)5.45.4HR 0.86 (0.65-

9、1.13)P=0.273 OS不成熟14.817.2HR 1.62 (1.05-2.52)P=0.0292012年第1季度开始入组；入组人群来自欧洲/日本/亚洲2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究）TKI耐药后TKI+化疗并不优于单纯化疗NCCN根据耐药模式决定后续治疗策略NCCN指南2014版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后： 有症状的患者： 局部复发：局部治疗+继续使用TKI 全身多处复发：化疗继续使用TKI 无症状的患者：继续使用TKINCCN 2015 V3局部治疗+继续使用TKI继续使用TKI化疗继续使用TKI新药化疗持续EGFRTKI化疗获得性耐药的治疗策略局部

10、治疗放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL 表达Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR突变型 NSCLC耐药EGFR TKI T790M MET扩增 HGF过表达 其他T790M不可逆EGFR-TKI突变特异性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HG

11、F AB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制剂Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009靶病灶自基线最大变化 (%) T790M+患者, 扩大队列 N=107ORR=64% (69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QD20mg40mg80mg160mg240mgN (50)102934286ORR (%)5062686483AZD9291：T790M+耐药患者的缓解率 (I期研究)CO-1686: T790M+耐药患