风湿病与孕妇定义和表现

1、风湿病与孕妇定义和表现内 容女性风湿病患者的妊娠和哺乳生物制剂使用-在怀孕前,妊娠期,哺乳期环磷酰胺导致的卵巢衰竭的防治妊娠使风湿病复杂化妊娠改变免疫系统使胎儿存活风湿病与妊娠有相互作用正常妊娠变化可类似风湿病正常妊娠可加重风湿病妊娠高血压类似结缔组织病复发孕前评估风湿病很重要妊娠改变免疫系统使胎儿存活细胞免疫降低抗体分泌细胞增多特异性蛋白抑制淋巴细胞功能:- 胎蛋白,-2-球蛋白等Th2细胞因子增高:IL-1,IL-3,TNF-,INF-,GM-CSF风湿病与妊娠的相互作用妊娠诱导免疫功能改变影响风湿病: 狼疮发病风险增高, RA缓解2. 风湿病的自身免疫影响母体或胎儿: 抗磷脂抗体增加流产

2、风险3.自身抗体通过胎盘直接影响胎儿:抗SSA和SSB抗体诱发新生儿狼疮4. 母体病情严重影响母体或婴儿:慢性肾病或重度病情活动正常妊娠变化可类似风湿病面部潮红或褐色斑和手掌红斑狼疮皮疹或皮肤血管炎贫血和血小板低(因血液稀释)血细胞降低血沉升高(因纤维蛋白原高)疾病活动白细胞升高(中性粒细胞)疾病活动或感染关节广泛疼痛及积液(因韧带松弛)活动性关节炎正常妊娠可加重风湿病血容量增加(3050): 加重肾衰和心衰肾小球滤过率增加50%: 蛋白尿增多高凝增加血栓风险: 促凝蛋白增高和纤维蛋白系统活性降低;静脉淤滞,子宫压迫,卧床休息胃食管返流增加: 如系统性硬化症牙龈肿或出血:如干燥综合症妊娠或哺乳

3、:致可逆性骨质疏松妊娠对结缔组织病的病情影响影响不大：局限型SSc；MCTD改善: RA；AS外周关节症状及葡萄膜炎；SSc雷诺现象；不全型、完全型或关节炎与眼部病变型BS加重：SLE；SS；PM/DM；PAN；可疑型或皮肤黏膜型BS；AS的腰痛妊娠高血压类似结缔组织病复发先兆子痫(高血压和蛋白尿)狼疮肾炎、硬皮病肾危象、血管炎复发子痫(癫痫,罕见中风)狼疮或血管炎复发HELLP综合症(血小板低、肝功异常和腹痛)狼疮复发风湿病患者孕前评估项目脏器损伤程度疾病活动性药物因素相关自身抗体对保证产妇和胎儿安全至关重要孕前评估脏器损伤程度疾病严重损害不应怀孕严重心脏病:心力衰竭,瓣膜病,动脉瘤严重肺病

4、:间质性肺炎,肺动脉高压肾病(肾衰或炎症慢性肾病)最近有动脉血栓形成曾有危及生命的子痫或HELLP综合症孕前评估疾病活动度大多数风湿病,孕期病情持续活动(或即将怀孕的几个月内)不利于产妇或胎儿:孕期SLE高活动度可降低活胎率和足月分娩机会、增加围产期死亡率孕期新发病,预后差: 孕期新出现PAN,死亡率高*推迟妊娠(安全有效避孕),积极治疗,病情稳定月后再孕治疗目标:孕前缓解;孕期保持缓解 孕前评估药物因素许多抗风湿药对妊娠患者不安全确保药物低风险,并与患者协商如高风险药:药量逐渐减少至停药,或改为低风险药,随访个月保证病情稳定FDA妊娠风险等级体系类别说明%A女性对照研究无风险,对胎儿伤害可能

5、性很小0.5%B1. 动物研究无风险,无人体研究数据2. 动物研究有风险,人体研究安全23%C1.动物研究有风险,无人体研究数据2.动物和人体都无可靠数据61%D胎儿有风险证据,但一些情况下,利大于弊6%X明确对胎儿有风险,风险大于任何益处9.5%孕期药物的使用药物FDA推荐/评论NSAIDsB或C不明确(避免),孕晚期用导致动脉导管过早闭合皮质类固醇强的松龙或甲强龙氟化激素:地塞米松B或CC几乎无胎盘转运(因胎盘代谢),前三个月服用有出现唇腭裂低风险透过胎盘:仅有效治疗胎儿抑制免疫:甲氨蝶呤环磷酰胺硫唑嘌呤环孢霉素霉酚酸酯XDDCD禁忌症禁忌症(孕中期和晚期罕见使用)广泛使用广泛使用禁忌症D

6、MARDsTNF抑制剂来氟米特柳氮磺毗啶BXB不明确,资料需证实(孕16周后有胎盘转运)禁忌症(孕前需洗脱药物)一般是安全(补充叶酸)孕期药物的使用药物FDA推荐/评论抗疟药羟氯喹C普遍使用,对于SLE妊娠安全有效秋水仙碱C可能安全,建议羊水穿刺排除染色体异常抗凝药:阿司匹林肝素、低分子肝素华法令DCX一般安全,晚期大剂量有动脉导管过早关闭风险安全,不穿过胎盘孕前三个月用产生胎儿畸形,孕中晚期很少使用IVIG利妥昔单抗贝利木单抗阿巴西普妥珠单抗CCCCC一般是安全的不明确,避免使用不明确,避免使用不明确,避免使用不明确,避免使用新生儿先天性畸形的病因%病 因65%多因素/不明确原因25%遗传4

7、%母体情况3%母体感染1-2%机械畸形(2次相隔12周)临床产科标准流产:孕10周内流产有3次或3次以上妊娠丢失:孕10周以上有1次或1次以上因先兆子痫而早产、宫内生长迟缓、胎儿窘迫(34周)临床血栓标准动脉、静脉或小血管血栓形成APS的产科并发症母亲:.流产: 经典的晚期流产(10周); 复发性自发流产.先兆子痫子痫: ( SLE +aPL)者高发 3. 母体血栓形成4. 抗磷脂抗体相关的其他问题:严重血小板减少症HELLP综合症(溶血,肝功升高,血小板低):常早期发生,严重,合并肝梗塞; 孕中期(而非孕晚期)有33%的肝梗塞,常合并其他血栓并发症APS的产科并发症新生儿.早产(尤其是SLE

8、 +aPL ).子宫内发育迟缓.胎儿或婴儿血栓形成(罕见):“胎儿APS”lgG -aCL经胎盘转运(30%)脑栓塞最常见,也有肠系膜、肾静脉、下腔静脉、大动脉,新生儿CAPS4.长期影响:增加学习障碍风险:4/1孩子来自lgG-aCL (+)母亲aPL妊娠患者不良妊娠的风险因素1. aPL谱:抗体型别和滴度：狼疮抗凝物；三种aPL阳性2. aPL情况: 抗体持续存在3. 存在其它促凝风险因素：血栓形成史；有SLE4. 其他风险因素：脐动脉多普勒测速异常；补体水平？(补体水平低预示孕妇APS发病; 补体低与SLE不良妊娠结局有关)PROMISSE研究:SLE和aPL阳性妊患者多中心观察研究研究

9、目的: 预测能识别SLE和aPL妊娠患者不良妊娠结局的影响因素研究方法: 入组700例患者(全球多中心),患者在OB/GYN和风湿科治疗Predictors of PRegnancy Outcome:BioMarkers In Antiphospholipid Syndrome and Systemic lupus Erythematosus狼疮抗凝物(而非抗心磷脂)预测APS患者不良妊娠结局狼疮抗凝物是不良妊娠结局最大影响因素多因素分析:年龄小、血栓史及SLE均与不良妊娠结局风险增高相关;aCL和抗2GPI状态并非不良妊娠结局的独立危险因素有产科APS并发症史的抗磷脂综合征患者的治疗1980

10、s:高剂量强的松+低剂量阿司匹林75%成功率,但是母体和胎儿发病率高(糖尿病、早产、胎膜早破和高血压)1990s:肝素(普通肝素)/低阿司匹林有效,发病率较低2000s:低分子肝素使用越来越多目前aPL阳性并习惯性流产患者的标准治疗:小剂量阿司匹林+小剂量肝素肝素+小剂量阿司匹林较阿司匹林单用更有效(75%对40%)疗效争论:早期流产vs 晚期流产,普通肝素vs低分子肝素抗磷脂抗体阳性孕妇的治疗孕 妇治 疗低滴度aCL, 无流产史不处理,或低剂量阿司匹林中高滴度aCL/LAC阳性,0-2次早期流产小剂量阿司匹林aPL阳性、高血压或肾功异常,或SLE小剂量阿司匹林(预防先兆子痫)aPL阳性,3次

11、早期或1次晚期流产小剂量阿司匹林+预防性肝素aPL阳性、先兆子痫/宫内生长迟缓/胎盘梗死、其它促凝风险因素或特殊情况(高龄或试管受精)小剂量阿司匹林+预防性肝素aPL阳性,曾有血栓史小剂量阿司匹林+治疗量肝素尝试怀孕时用治疗量肝素(不用华法林)aPL阳性,小剂量阿司匹林与肝素无效小剂量阿司匹林+肝素+免疫球蛋白胎儿监测:电子监护/胎儿超声/子宫动脉多普勒。产后抗凝6-12周妊娠期间风湿病患者的怀孕抗磷脂抗体(aPL)或抗磷脂综合征(APS)系统性红斑狼疮(SLE)类风湿关节炎(RA)干燥综合征(SS)系统性硬化病(SSc)多肌炎或皮肌炎(PM/DM)系统性血管炎SLE患者的妊娠母体和胎儿并发症

12、发生率较高555例狼疮患者:高血压、肾病、先兆子痫、早产、剖腹产、产后出血、血栓形成、胎儿发育迟缓、死胎发生率增高(p4,血清学异常)肾炎史或活动期肾炎(蛋白尿,第一次就诊就有高血压)抗磷脂抗体(aPL)血小板减少症,血尿酸高PROMISSE研究中患者的妊娠合并症评价组完成妊娠患者数合并症比例新生儿死亡死胎宫内生长迟缓早产先兆子痫1. aPL+/SLE-9525.5%0.0%10.2%9.2%13.3%12.2%2. aPL+/SLE+5139.2%2.0%13.7%19.6%19.6%15.7%3. aPL- /SLE+33015.5%1.2%2.7%8.5%6.4%6.7%1,2,3组47

13、920%1.0%5.4%9.8%9.2%6.8%4. aPL-/SLE-1823.3%0.0%0.5%2.2%1.1%1.6%SLE妊娠时的复发孕前至少6个月病情稳定者,妊娠时复发风险最低孕前6个月内,有肾炎或SLEDAI4预示母体不良妊娠结局过去研究评估疾病复发率13-60%,风险因素有争议: 复发难以评估,妊娠数据规模小;不同地区的狼疮差别大,无合适对照组PROMISSE研究的病情复发333例狼疮孕妇总体来说,严重复发风险低20周32周轻中度发作10.2%7.8%严重发作2.1%2.4%SLE妊娠的肾病正常妊娠的Ccr增加50%肾病是严重肾功恶化和胎儿不良结局最重要风险因素有过肾病者:10

14、%恶化,2-6%严重或永久性恶化(取决于初始肾功状态)狼疮肾炎女性:蛋白尿、高血压和抗磷脂抗体预示胎儿不良结局;而孕时肾病不活动预示母体结局良好区分SLE肾炎恶化与合并先兆子痫困难提示SLE肾炎恶化: SLE活动性临床表现,抗ds-DNA增高,红细胞管型以下表现不能鉴别:蛋白尿高低、有无高血压、高尿酸血症、血沉高或血小板减少通常两者均治疗 :SLE患者发生先兆子痫风险增高(尤其是抗磷脂抗体阳性者)狼疮新生儿(NLE)取决于抗Ro或抗La抗体,而非所患疾病(SLE,SS,RA)以上抗体阳性母亲生育新生儿狼疮风险:20%先天性心脏传导阻滞风险:2-3%( 复发 :17%)临床表现光敏性皮疹, 肝炎

15、,血小板减少症：4-6个月后母体自身抗体清除, 症状缓解先天性心脏传导阻滞(不可逆):死亡率 20%,多数生存者需装起搏器狼疮新生儿(NLE)的处理推荐高风险者,孕16-26周每周,孕27-34周每2周检测胎儿回声如有房室传导阻滞:地塞米松4mg/d(无数据支持)静脉注射免疫球蛋白并不能预防羟氯喹可能有保护作用(OR 0.46)狼疮妊娠:处理初始评估和孕前咨询疾病损伤有无妊娠禁忌症？病情活动等至稳定期？肾功能评估/讨论增加风险目前使用药需要改变？检测抗体(aPL, 抗Ro抗体)讨论增加风险,推荐治疗方案狼疮孕期的治疗活动性SLE用激素,但并不能预防:高剂量激素增加母体和胎儿的高血压、糖尿病、感

16、染、骨质疏松、早产和胎膜早破风险低风险药:激素、羟氯喹、硫唑嘌呤和环孢素依据抗体状态和肾功能等监测妊娠期间风湿病患者的怀孕抗磷脂抗体(aPL)或抗磷脂综合征(APS)系统性红斑狼疮(SLE)类风湿关节炎(RA)干燥综合征(SS)系统性硬化病(SSc)多肌炎或皮肌炎(PM/DM)系统性血管炎类风湿关节炎与妊娠总体来说,RA患者怀孕对病情有益：70-75%病情活动一定程度缓解(50%在孕头3个月),但从经验上看,产后6周-6月再度恶化但实际情况没有以前那样乐观前瞻性研究(200例):48%改善(DAS28),41%产后复发RF阴性者更可能孕期改善(75% vs 39%)缓解原因不明确:与性激素相关

17、？与细胞因子有关(Th2)？有过妊娠或哺乳可降低发生RA风险，产后期发生RA风险最大妊娠期RA的活动性类风湿关节炎与妊娠结局: 病情控制良好者与一般人群相似,但低体重儿和早产风险稍增高(常在正常范围内),围产期死亡率较高,剖腹产比例较多治疗: 低剂量激素优于NSAIDs; 一旦发现妊娠,终止抗TNF抑制剂; 孕前需停甲氨蝶呤至少3个月分娩: 分娩前评估颈椎稳定性和臀部活动度; 加大激素剂量; 如关节置换应预防性用抗生素其它炎性关节炎与妊娠银屑病关节炎与RA类似AS与RA相同或更坏一点(背痛恶化)妊娠期间风湿病患者的怀孕抗磷脂抗体(aPL)或抗磷脂综合征(APS)系统性红斑狼疮(SLE)类风湿关

18、节炎(RA)干燥综合征(SS)系统性硬化病(SSc)多肌炎或皮肌炎(PM/DM)系统性血管炎干燥综合征与妊娠40-50岁高发,很少妊娠报道16例患者的病例对照研究(Malmo, Sweden): 生育力正常;胎儿流产或早产风险不增高;母亲分娩年龄偏高;出生体重偏低;剖腹产多见抗Ro抗体与抗La 抗体是新生儿狼疮的主要风险因素,对所有患者均需评估偶有严重并发症报道系统化硬化症与妊娠妊娠报道比SLE和RA少:发病年龄较大, 疾病少见妊娠对疾病的影响早期研究:因高血压、肾衰和心血管病,母体死亡率高(10%)目前研究:高血压和肾功不全经治疗后结局较好；雷诺好转(40%),反流性食管炎恶化(24%)；妊

19、娠后皮肤增厚(69%稳定); 肾危象(3例)都发生在早期弥漫型; 妊娠不增加硬皮病肾危象风险系统性硬化症与妊娠妊娠结局长期弥漫型的流产率增加胎儿结局:早产(25%)和足月产胎儿小的机率增高严重先兆子痫风险不增高治疗早期弥漫型推迟妊娠？控制高血压,但避免ACEI,除非有致死性肾危象孕前替换为其他降压药,使血压稳定监测肾功能和血压多肌炎/皮肌炎与妊娠病例少,常中年发病(或童年),胎儿结局通常好发病时间/活动性影响胎儿结局孕期新发病:38-50%胎儿活产疾病处于缓解:80%胎儿活产,25%病情复发治疗孕前病情不活动很重要激素,硫唑嘌呤免疫球蛋白可能安全有效系统性血管炎肉芽肿性多动脉炎(GPA)嗜酸性

20、肉芽肿多动脉炎(EGPA)结节性多动脉炎显微镜下多血管炎(MPA)大动脉炎系统性血管炎患者的妊娠少有妊娠病例报道(平均发病年龄40岁,男性多于女性),除大动脉炎外流产和早产风险增高受孕时病情活动或孕期新发疾病,均导致母体与胎儿不良结局(新发疾病难以诊断和治疗)系统性血管炎患者的妊娠法国血管炎研究组( 12例,20次妊娠含GPA,PAN, EGPA, MPA)母体结局:30%病情稳定;50%轻中度复发;20%(4例)危及生命妊娠结局: 20%流产;33%胎膜早破;55%早产(平均32周)未见母体或围产期死亡治疗:激素,硫唑嘌呤, 免疫球蛋白,孕中和孕晚期CTX大动脉炎与妊娠常见于年轻女性文献综述

21、129次妊娠母体并发症44%,最常见高血压和先兆子痛85%妊娠结局较好,但宫内生长迟缓和早产风险增加(40%)孕妇死亡风险因素:主动脉瓣疾病和主动脉瘤风湿病患者的哺乳多数风湿病者可哺乳,至少可短期哺乳限制哺乳的情况病情重产后病情复发服用毒性药物：LEF和MTX等已有骨质疏松哺乳的益处母亲:可减少产后失血(催产素引起子宫收缩); 减轻体重; 乳房癌风险降低; 缓解紧张焦虑婴儿:消化功能好; 感染风险降低;减肥,降低心血管病和I型糖尿病风险经济效应:成本少;很少就诊(很少发病)哺乳期可用的药物强的松龙、甲强龙(20mg/d以上则服药后超过4h哺乳)布洛芬、阿司匹林、肝素、华法令(不入母乳)羟氯喹、

22、柳氮磺吡啶(观察婴儿腹泻)某些免疫抑制剂如硫唑嘌呤抗TNF抑制剂(有争议,可能安全)总结:母亲和胎儿预后良好的决定因素无疾病相关性严重损害孕前病情静止6个月以上孕前、孕中和孕后用药谨慎对相关自身抗体评估、监测和治疗密切监控风湿病和产科疾病预测和监控并发症包括分娩后内 容女性风湿病患者的妊娠和哺乳生物制剂使用-怀孕前,妊娠期,哺乳期环磷酰胺导致的卵巢衰竭的防治生物制剂治疗与妊娠许多制剂含lgG Fc成分的抗体/分子 -多数TNF抑制剂 -利妥昔单抗(抗CD20) -IL-6单抗 -IL-8单抗 -贝利木单抗胎盘对lgG抗体的转运lgG以时间依赖方式选择性通过胎盘 -孕早期(头3个月)很少通过 -

23、孕中期转运增多 -孕36周时与孕妇体内水平相同 -孕最后4周超过母体水平免疫球蛋白随孕龄穿过胎盘增加肿瘤坏死因子抑制剂肠胃病学国际会议:风险低,能够在怀孕和妊娠期间使用发表的RA研究: -与先天异常增加风险无关 -药物可在脐带血中检测到 -对疫苗反应正常依那西普英夫利西单抗阿达木单抗戈利木单抗赛妥珠单抗受孕期用TNF抑制剂很多关于RA患者不孕和生育能力低的报道孕早期(3个月): TNFi经过胎盘最小尝试怀孕的数月时间内没必要停药可用于怀孕前病情的改善FDA数据库回顾：VACTERL异常和TNFi用TNF抑制剂后,41名儿童有61种先天异常最常见:心脏,泌尿,唐氏综合症,其中1个婴儿7种异常-5

24、6%有VACTERL综合征内单项的异常,一例诊断为VACTERLVACTERL=Vertabral abnl, Anal atresia先天性肛门闭锁, Cardiac defect,TracheoEsophageal, Renal, and Limb abnl)FDA数据库回顾存在的问题选择性报告给FDA:不包括生育的正常子女;不能囊括全部的先天异常回顾性报告没有分母:未告知异常的比例,不清楚是偶然还是真与疾病有关其它小规模妊娠用药研究无法复制利妥昔单抗批准治疗淋巴B细胞、慢淋白血病、RA正对自身免疫性血液病、多发性硬化和SLE研究超适应症治疗一些自身免疫病FDA妊娠标准“C”：无人体研究,

25、但动物研究有害医生建议女性在用药后12个月避免妊娠用利妥昔单抗后的妊娠结局数据来自全球安全数据库、临床实验及MedWatch适应症:淋巴瘤、RA、SLE、 MS、TTP153例妊娠结局90例活产:25%早产;12%出生时短期血液异常(无感染);4例新生儿感染33例自发流产28例自行终止妊娠1例母体死亡(严重ITP)证实怀孕后用利妥昔单抗严重母体疾病可能需紧急用药挽回生命18例报道(常为妊娠6-9个月,10例淋巴瘤新诊断/复发,8例严重血液病)所有病例活产3例在婴儿出生前12周用利妥昔单抗:利妥昔单抗在婴儿出生时的脐带血或婴儿血中可检测出来,未检测到B细胞;利妥昔单抗浓度降低速度与其半衰期相关孕

26、妇用贝利木单抗:二期&三期研究数据安慰剂组贝里木单抗(全量)全部妊娠695持续/不明确结局012已知结局683自行终止妊娠3(50%)20(24%)(均非先天异常)自然流产2(33%)23(占总数的27.7%)死产1(17%)2(2.4%)活产035(总数的42%,55%没有选择时间)先天性异常03(3.6%)(1例基因转位,但母亲也有)其它的生物制剂迄今为止,没有增加胎儿风险的迹象小规模系列报道在更多可靠数据之前要谨慎用药孕期用生物制剂有争议,但使用越来越频繁妊娠等级B或C在孕3月内几乎不穿过胎盘:至少孕前用可以;受孕前不需洗脱期孕34周是C/D级别,因胎儿体内浓度增加至今观察研究:与健康人

27、群比较,怀孕期用药未增加胎儿伤害风险用药风险/利益比需个体化生物制剂与哺乳产后阶段是RA复发易感期乳汁中检测出极低浓度的生物制剂乳汁给新生儿增加的是lgA抗体(而非lgG)口服生物制剂无生物利用度内 容女性风湿病患者的妊娠和哺乳生物制剂使用-在怀孕前,妊娠期,哺乳期环磷酰胺导致的卵巢衰竭的防治女性的卵泡持续消耗一些发展为成熟卵泡,排卵许多其他卵泡开始成熟,但消失了 -不管是否口服避孕药,以上过程持续 -仅一部分因促卵泡激素(FSH)促发成熟 粒层细胞 分泌雌激素围绕着成熟的卵母细胞环磷酰胺如何影响卵巢破坏粒层细胞: 降低雌激素,低雌激素促使促卵泡激素增高,可促进更多卵泡发育,破坏卵母细胞尤其对中等大小的卵泡有毒卵巢纤维化环磷酰胺引起绝经的风险研究N疾病途径%Boumpas199339SLEIV28%McDermott 199635SLEIV54%Mok 199954SLE口服30%16SLEIV16%Hu