口服降糖药分类和临床应用

1、口服降糖药分类和临床应用一些亚太地区国家20-79岁人群中糖尿病的患病率International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 2nd ed. 2003.糖尿病的患病率（%）02468101214AustraliaHong KongPRCFijiIndonesiaJapan Korea (South)MalaysiaPhilippinesSingaporeTaiwan2000年和2025年糖尿病患者人数最多的三个国家Diabetes Care 1998; 21(9): 1414-1431糖尿病人数 （百万）糖尿病的危害糖尿病带来的巨大问题： 发达国家

2、第三位死因 中国城市人口第四位死因 用于糖尿病及并发症治疗的费用逐年增加糖尿病的流行：亚洲危机“What AIDS was in the last 20 yearsof the 20th century, diabetes and its consequences will be in the first 20 years of this century”Paul Zimmet.Time, December 2002糖尿病可导致多种并发症1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102。2Molitch ME, et al.

3、 Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79. 糖尿病视网膜病变成年人致盲的首要原因糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒 中危险性增加2-4倍3糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的主

4、要原因5外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5135791113156789101112视网膜病变肾脏病变神经病变微血管病变相关危险性HbA1cSkyler: Endo Met Cl N Am 1996糖尿病并发症的进展与HbA1c水平的相关性Based on DCCT Data血糖控制的益处 DCCT1 Kumamoto3 UKPDS4HbA1c 9% to 7 9% to 7% 8% to 7% 视网膜病变 63% 69% 1721%糖尿病肾病 54% 70% 2433%神经病变 60% 大血管并发症 21%* 16%*Not statistically significant

5、in intervention analysis.1DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977986.3Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103117.4UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) 33: Lancet.1998;352:837853.华东五城市降糖治疗市场分析磺脲类 46%双胍类 18.21%a-糖苷酶抑制剂 21.17%胰岛素 14.5% 其它口服药 4.2%引自 2001年糖尿病会议口服治疗糖尿病药物分类磺脲类双

6、胍类：二甲双胍 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖 胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂磺脲类和氯茴苯酸双胍类噻唑烷二酮类药物口服治疗糖尿病药物分类磺脲类双胍类：二甲双胍 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈磺脲类分类第一代磺脲类甲磺丁脲T

7、olbutamide, D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类格列本脲(Glibenclamide,优降糖)格列齐特(Gliclazide,达美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵、瑞易宁)格列喹酮(Gliquidone,糖适平)格列波脲(Glibornuride,克糖利)第三代磺脲类格列美脲(亚莫利)刺激胰岛细胞分泌胰岛素,降低空腹和餐后血糖磺脲类作用机理 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 SU与细胞膜上的SUR结合 胰外作用磺脲类药物的作用机制 磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞

8、膜，并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K+通道关闭GLUT-2胰岛素Ca2+通道开放胰岛素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K+通道关闭糖酵解K+ATP去极化K+磺脲类药物磺脲类药物的受体磺脲类口服降糖药特点作用迅速，强力降糖，HbA1c降低12%既可降低餐后血糖又可降低空腹血糖多用于胰岛功能尚存的非肥胖T2DM大多数2型糖尿病开始治疗时有效，随着疗程延长，效果渐差，出现继发性失效，每年约有10%的患者失效一般餐前30分钟服用中重度高血糖：大胆应用及时减量轻度高血糖：尽量避免使用，如应用从最小剂量 开始非肥胖患者应用效果好，BMI90%的病例会出现肾功能衰竭)当天使用任何造

9、影剂严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒肺功能衰竭、高龄患者（80岁）临床应用总结 无论轻中重度高血糖，可广泛大胆应用 足量应用，全程应用 2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少 心血管疾病的发生（UKPDS） 对肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效，肥胖者效果尤佳 对糖耐量异常的病人有效，有预防作用 由于胃肠道副作用常见，应餐中或餐后服用口服治疗糖尿病药物分类磺脲类双胍类：二甲双胍 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈多糖被消化分解的模式图-淀粉酶双糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖扩散毛细血管微循环系统微绒毛粘膜细胞-葡萄糖苷酶

10、抑制剂商品名倍欣拜唐苹、卡博平分类选择性双糖水解酶抑制剂多糖酶抑制剂化学名伏格列波糖Voglibose阿卡波糖Acarbose片剂量0.2mg50mg作用机制选择性抑制双糖水解酶抑制多糖酶，双糖酶a-糖苷酶抑制剂单药疗效 空腹血糖下降20-35mg/dl糖化血红蛋白下降0.6-1.0%a-糖苷酶抑制剂的特点作用机制独特单独应用不引起低血糖、不增加体重最佳的餐后血糖控制仅12经肠道吸收入血，对肝、肾 影响小，无严重不良反应禁忌症少，药物相互作用少副作用和注意事项服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻；减少、减轻发生率的关键为由小剂量开始,缓慢加量,以逐渐诱导整个小肠-糖苷酶,从

11、而减少达结肠的碳水化合物量大剂量(每日600mg),可引起转氨酶升高,不恒定伴有症状有肝损害、肝功能不良者慎用或不用 单独应用不引起低血糖，与胰岛素或胰岛素促分泌剂合用时可发生低血糖，出现低血糖时需要使用葡萄糖才能纠正 第一口饭时嚼碎服用 副作用较小，但价格较高-糖苷酶抑制剂总结应用范围广 可用于2型糖尿病的各阶段，可用于IGT的干预联合用药应用广 可与SU、二甲双胍、胰岛素、噻唑烷二酮合用，可进一步改善血糖代谢，尤其是餐后，加用阿卡波糖可使HbA1c下降0.5%继发失效率 目前尚未见继发性失效率报告 良好的合作者HbA1c治疗前治疗后6个月中国人尤其适合使用阿卡波糖阿卡波糖可使碳水化合物热卡

12、/总热卡50%患者HbA1c进一步降低1.5-2%Hara T, et al. Diabetes Care, 1996; 19(6): 642-646口服治疗糖尿病药物分类磺脲类双胍类：二甲双胍 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈噻唑烷二酮类-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉血浆FFA胰岛素敏感性 =葡萄糖转化、脂肪合成脂肪分解和FFA排出脂肪细胞数目脂连素和TNF-分泌(?) ?降糖机制：激活PPAR-减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝内糖原异生促进外周组织的葡萄糖摄取副作用：头痛、乏力、腹泻

13、部分患者体重增加，加重水肿可引起贫血和红细胞减少噻唑烷二酮类-胰岛素增敏剂 针对胰岛素抵抗Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）Ciglitazone（环格列酮）Troglitazone（曲格列酮）Englitazone （恩格列酮）噻唑烷二酮类药物的作用特点95%经过肝脏代谢药物半衰期在1634小时左右，每日服药一次即可可以降低空腹以及餐后血糖使HbA1C降低约1%极少引起低血糖噻唑烷二酮类药物的副作用体重增加。可加重水肿头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。可引起贫血和红细胞减少口服治疗糖尿病药物分类磺脲类双胍类：二甲双胍 糖苷酶抑制剂：阿

14、卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈非磺脲类促胰岛素分泌剂与磺脲类药物结构完全不同作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性瑞格列奈那格列奈瑞格列奈药代动力学 服药后时间(分钟)0100200诺和龙浓度 (mg/l)2520151050300400起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期： 1小时92% 经粪胆途径排出，小于8经肾脏排出苯甲酸衍生物作用特点控制餐后高血糖的效果更好细胞选择性较强主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用作用依赖于血糖浓度和药物

15、剂量，过低的血糖均不利于药物作用的发挥，低血糖发生率少与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌，因此，不导致细胞衰竭模拟胰岛素的生理性分泌口服后迅速吸收，15min起效，1小时内达峰值, 半衰期1小时左右，4小时后作用基本消失进餐时服药，服用方便苯甲酸衍生物代谢特点通过肝内P450肝药酶系统代谢成3种无降糖活性的代谢产物92%经过胆汁，由肠道经粪便排除，其余8%经过尿排泄缺点：可引起低血糖反应与多种药物有相互作用病人依从性因每日多次服药而受到影响降糖药的选用：安全性与耐受性1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303

16、. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853.3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.= 单一治疗中不常见= 治疗相关的不良事件安全性和耐受性低血糖的危险性1,2体重增加1,2胃肠道副作用1乳酸性酸中毒1水肿3降糖药-糖苷酶抑制剂胰岛素胰岛素促泌剂双胍类噻 唑烷二酮糖尿病可导致多种并发症1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102。2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S9

17、4S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79. 糖尿病视网膜病变成年人致盲的首要原因糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒 中危险性增加2-4倍3糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5糖尿病大血管病变和微血管病变发病及进展的危险因素 危险因素 大血管病变 微血管病变 高血糖 + + 糖化血红蛋白 + + 多元醇代谢亢进 + + 血小板凝集增高 + + 血清胰岛素高值 + + 血清胰岛素低值 + + 血清胆固醇增高 + + 血清HDL-C低值 + + 高血压 + + 肥胖 + +