《抗恶性肿瘤药》教学课件

1、第40章抗恶性肿瘤药第1页，共35页。 第一节 概述 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病。病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术、放射、药物、免疫疗法, 或多或少能够起到缓解和延长生命的作用。第2页，共35页。2一.细胞增殖周期的基本概念一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细胞可分为二类细胞群：1.增殖细胞群：增殖周期的各期细胞,能周而复始地增生繁殖,使肿瘤不断增大。增长迅速的肿瘤,对药物敏感；增长缓慢的肿瘤, 对药物不敏感。第3页，共35页。32.非增殖细胞群：指静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞等三部分。静止(G0)期细胞:指暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发的

2、根源,对药物不敏感。第4页，共35页。4二)增殖周期中的细胞分期增殖周期细胞群在生长繁殖的过程中,可以发生一系列的生物化学和生物学的变化.据此分成为四期:1.DNA合成前期：G1期这一期为合成DNA的准备时期。第5页，共35页。52.DNA合成期：S期,DNA复制的时期；3.DNA合成后期：G2期,为有丝分裂作准备；4.有丝分裂期：M期,细胞一分为二。二.抗肿瘤药物的作用及分类(按细胞周期来分)一)周期非特异性药物：各期都有效第6页，共35页。6这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能：1）烷化剂：氮芥、环磷酰、噻替派、氮甲等；2）抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、博来霉素。第7页，共35页

3、。7二)周期特异性药物特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物：1）作用于S期的药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、 5-FU等；2）作用于M期的药物:长春新碱、长春碱、秋水仙碱等。第8页，共35页。8图1：细胞增殖周期及药物作用靶点第9页，共35页。9三、不良反应1、骨髓抑制：最常见最严重的不良反应（长春新碱、博来霉素较轻)；2、胃肠道反应：恶心、厌食等；3、抑制免疫功能；4、皮肤粘膜损伤、脱发；5、肝肾损伤；6、其他：环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱癌和白血病；阿霉素引起心肌炎。第10页，共35页。10 口 恶 呕 腹 白 血 脱 肝 神 出血 药物 腔 细减 小减 损 经 性膀 炎

4、 心 吐 泻 胞少 板少 发 害 毒 胱炎环磷酰胺 + + + + + + +噻替哌 + +马利兰 +甲氨喋呤 + + + + + + +巯基嘌呤 + + + + + + +氟尿嘧啶 + + + + + + + +阿糖胞苷 + + + + + + +羟基脲 + + + + + +放线菌素 + + + + + + + +博来霉素 + + + + +丝裂霉素 + + + + + +长春碱 + + + + + +长春新碱 + + + + 喜树碱 + + + + + + + + +表一 抗肿瘤药物不良反应第11页，共35页。11第二节 常用抗肿瘤药物一.影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）：结构和嘌呤（

5、嘧啶或叶酸）相似,能与之竞争酶；或以伪代谢物参加到肿瘤细胞的代谢中去；从而干扰核酸合成,不能合成DNA、RNA和蛋白质,阻止细胞分裂繁殖。 第12页，共35页。121、甲氨喋呤(MTX：抑制二氢叶酸还原酶)机理结构与叶酸相似，能抑制二氢叶酸还原酶,从而干扰核酸合成,不能合成核酸和蛋白质,阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。第13页，共35页。13临床应用主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌、头颈部癌、肢体癌亦有一定疗效。第14页，共35页。142、6-巯基嘌呤(6-MP：阻止嘌呤核苷酸形成)机理结构与次黄和腺嘌呤相似,入体内后转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA

6、合成。对S期细胞最好。应用急性淋巴性白血病、绒毛膜上皮癌。第15页，共35页。153、5-氟尿嘧啶(5-FU，阻止嘧啶核苷酸形成)机理在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧胸苷酸,从而阻止DNA的合成,抑制肿瘤细胞的繁殖。第16页，共35页。16应用 对胃肠道癌(结肠、直肠、胃癌) 乳腺癌较好；对卵巢、宫颈、绒毛膜上皮、膀胱癌等也有效。第17页，共35页。174、阿糖胞苷(抑制DNA多聚酶)机理在体内被磷酸化为磷酸阿糖胞苷后，抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成,也可掺入DNA中,干扰DNA的复制使细胞死亡。对S期细胞最敏感。应用急性粒细胞或单核

7、细胞白血病。第18页，共35页。18二、破坏DNA并阻止复制药物一)烷化剂：氮芥、环磷酰胺,消瘤芥等。 机制烷化剂有活泼的烃基,进入体内后与核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等应,形成交叉联结,引起核碱配对错码或使鸟嘌呤与糖联结断开, 而使DNA链断裂,破坏DNA结构和功能，杀死肿瘤细胞。第19页，共35页。191、氮芥特点作用迅速,短暂,维持时间短 (数min)选择性低；局部刺激性大,必须静脉给药；抑制骨髓较久。第20页，共35页。20应用区域动脉内给药或半身化疗治疗头颈部肿瘤；恶性淋巴瘤的联合治疗。第21页，共35页。212、环磷酰胺又名癌得星,是氮芥与磷酰胺基结合而成的

8、化合物。体内过程进入体内后,主要在肝中受细胞色素P450作用,经氧化、裂环生成有效物醛磷酰胺，与DNA发生烷化形成交叉联结,影响DNA功能。第22页，共35页。22 应用 抗癌谱广,主要对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤,急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效。 第23页，共35页。233、噻替派机理 即三乙撑硫代磷酰胺结构中含有三个乙撑亚胺基,入体内后,把乙撑亚胺环打开,与DNA的碱基结合,影响细胞的分裂。应用 乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤。第24页，共35页。24 4、马利兰(白消安)对粒细胞有选择性抑制作用；主要用于慢性粒细胞性白血病；对骨髓有抑制作用,久用可致闭经或睾丸萎缩。

9、第25页，共35页。25二) 抗生素类 现常用的抗癌抗生素都来源于微生物培养基,其机制主要包括:与DNA发生烃化(自力霉素)；使DNA单键断裂(争光霉素)；插入DNA形成共价结合,阻止转录(更生霉素)。第26页，共35页。261、丝裂霉素C(自力霉素)机理与烷化剂同,可插入DNA两条互补链与鸟嘌呤发生共价结合,形成交叉联结,阻止DNA复制,也可使部分DNA断裂。应用肺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、胃癌、乳癌等.第27页，共35页。272、博来霉素(争光霉素)机理主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T）配对处与DNA结合,引起DNA单链断裂,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖。应用主要用于鳞状上皮癌(

10、包括皮肤、头颈、食管等)亦用于淋巴瘤和睾丸癌。第28页，共35页。28三、干扰转录阻止RNA合成药物放线菌素D(更力霉素)机理嵌入DNA双螺旋中鸟嘌呤和胞嘧啶碱基对之间，抑制RNA多聚酶,阻止RNA和蛋白质合成。周期非特异性药物应用恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌。第29页，共35页。29 四.影响蛋白质合成药物 1、长春新碱类 夹竹桃科长春花植物中提出的主要生物碱,有长春碱、长春新碱。机理 长春碱可与微小管蛋白的受体部位结合,阻止微小管形成纺缍线,从而抑制有丝分裂。第30页，共35页。30应用长春碱：急性白血病、何杰金氏病、绒癌；长春新碱：小儿急性白血病、淋巴瘤.第31页，共35页。312、喜树碱机理作用于S期,机制尚不清楚；可能碎裂DNA,抑制DNA的合成。应用 胃肠道、骨髓和肾脏浓度较高, 主要用于胃肠道癌，绒毛膜上皮癌,慢性粒细胞白血病。第32页，共35页。323、三尖杉酯碱机理抑制蛋白质合成（起步）, 而停止蛋白质的合成。应用主要用于急粒。第33页，共35页。33五、激素类：肾上腺皮质、雄、雌激素。仅对与激素有关组织的肿瘤有效，无细胞毒反应。1肾上腺皮质激素抑制淋巴组织，使