内科学课件：糖尿病

1、1 Diabetes Mellitus 糖尿病2OutlineMetabolism and Regulation of Blood Glucose（糖的代谢与调节）Definition and Classification （糖尿病的定义及分型）Etiology （糖尿病的病因与发病机制）Pathology and Pathophysiology （糖尿病病理及病理生理特点）Clinical manifestation (糖尿病的临床表现)Laboratory examination (糖尿病的实验室检查)Diagnosis and differential diagnosis (糖尿病的诊断

2、与鉴别诊断)Prevention and treatment (糖尿病的防治)3OutlineAcute complications of Diabetes 糖尿病急性并发症Diabetic ketoacidosis, DKA 糖尿病酮症酸中毒nonketotic hyperosmolar diabetic coma 糖尿病非酮症高渗性昏迷4Metabolism and Regulation of Blood Glucose 糖的代谢与调节5糖的种类与血糖糖的种类：单糖：葡萄糖、果糖、半乳糖双糖：蔗糖、乳糖、多糖：糖原、淀粉、纤维素其他：糖蛋白、蛋白聚糖血糖：主要是指血液中的葡萄糖浓度。正常人

3、血糖水平相对稳定，是机体在多种激素作用下糖的分解利用与合成代谢保持动态平衡的结果。6血糖来源食物中的碳水化合物经消化系统消化、吸收、分解而来肝内储存的糖原分解而来体内的脂肪、蛋白质分解转化而来，糖异生7Membrane Transport of GlucosePassive Diffusion 被动扩散Facilitated Diffusion 易化扩散葡萄糖通过葡萄糖转运子( GLUTs)携带,由高浓度到低浓度进入细胞膜的方式,不消耗能量GLUTs至少已发现7种,分布于不同的组织,对于葡萄糖有不同的亲和力。胰岛B细胞膜上表达GLUT2，而肌肉、脂肪细胞主要表达GLUT4Active Tran

4、sport 主动转运Na+/葡萄糖同向转运体等，存在于小肠及肾脏等组织中，需要ATP水解提供能量8细胞对葡萄糖的摄取与利用Insulin-mediated glucose uptake,IMGU 胰岛素介导性葡萄糖摄取在肌肉、脂肪等组织中，葡萄糖的摄取和利用依赖于胰岛素的作用，涉及GLUT4的表达和转位等Non-insulin-mediated glucose uptake,NIMGU 非胰岛素介导性葡萄糖摄取在脑和其他非胰岛素依赖组织中,对葡萄糖的摄取是按质量作用定律而增加的,不受胰岛素的调节9葡萄糖代谢途径糖酵解有氧氧化磷酸戊糖途径多元醇途径合成糖原：肝糖原、肌糖原合成脂肪与蛋白质10正常

5、血糖代谢为机体所必需葡萄糖代谢是机体能量的主要来源，机体所需能量的50%-70%来自糖代谢。特别是脑、肾、红细胞、视网膜等组织合成糖原能力极低，几乎没有糖原贮存，必须不断由血液供应葡萄糖。当血糖下降到一定程度时，也会严重妨碍脑等组织的能量代射，从而影响其功能。糖类是结构成分，糖蛋白、蛋白聚糖是结缔组织、软骨、骨基质及细胞膜的构成成分。还有一些具有特殊功能的糖蛋白，如激素、酶、免疫球蛋白等。11Regulation of Glucose Metabolism 正常人血糖的变化受神经系统及内分泌系统的精确调节升血糖的因素：胰高糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长激素、交感神经兴奋降血糖的因素：胰岛素、

6、运动和体力活动两方面的因素相互矛盾、互相制约，使血糖维持在正常水平12不同状态下的糖调节空腹状态：升血糖激素增加，如生长激素、胰高糖素；胰岛素分泌减少，有效的维持人体的生命活动，特别是使大脑得到充分的血糖供应餐后状态：胰岛素分泌增加，抑制肝糖原分解及糖异生，促进葡萄糖在肌肉、脂肪组织的利用，从而控制血糖升高的程度应激状态：在某些情况如感染、外伤时，肾上腺素分泌增加，交感神经兴奋，加速糖原分解，促进糖异生，使血糖升高13Pancrea正常胰腺外分泌腺内分泌腺：约有一百万个胰岛胰岛内包含至少种细胞A细胞：分泌胰高血糖素B细胞：分泌胰岛素，是体内唯一降血糖的激素D细胞：分泌生长抑素PP细胞：分泌胰淀

7、粉样多肽(IAPP, amylin)141516胰岛素分泌的模式17正常人的胰岛素分泌合成的胰岛素储存在b细胞囊泡内，通过细胞胞吐过程，释放入血液营养物质、神经递质和激素共同调节b细胞的分泌基础分泌：约24U，进餐刺激分泌：24U左右胰岛素分泌为搏动式,进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内18双相模式第1时相胰岛素分泌 或急性(快速)胰岛素释放 (AIR)与第2时相胰岛素分泌IVGTT 与高血糖钳夹试验早期时相胰岛素分泌与后期时相胰岛素分泌OGTT 与 混合餐19Definition and Classification （糖尿病的定义及分型）20Diabetes

8、 mellitusDefinition：是由遗传和环境因素相互作用而引起的一组代谢异常综合征。因胰岛素分泌、胰岛素作用或两者同时存在缺陷，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、水和电解质等的代谢紊乱，临床以慢性高血糖为主要共同特征。可引起多种急性及慢性并发症。21 中国糖尿病和IGT流行病学 作者 年 年龄 样本 糖尿病 prediabetes潘孝仁 (大庆) 1981 30-64 90187 0.86 0.62潘长玉 (首钢) 1994 30-64 29859 3.63 4.19潘孝仁 (全国) 1995 25-64 224251 2.51 3.30贾伟平 (上海) 2000 15-94 2978

9、9.70 10.50宁光（上海） 2010 18 98658 11.6 50.122Classification of Diabetes Mellitus（WHO 1999）Type 1 diabetesA. Immune mediated 自身免疫性B. Idiopathic 特发性 Type 2 diabetesOther specific types 其他特殊类型糖尿病Gestational diabetes mellitus 妊娠糖尿病23Specific TypesA. Genetic defects of B-cell function (胰岛B细胞功能基因异常)maturity-

10、onset diabetes of the young, MODY 青年发病的成年型糖尿病线粒体型糖尿病B.Genetic defects in insulin action (胰岛素作用基因异常)C.Diseases of exocrine pancreas (胰腺外分泌疾病)D.Endocrinopathies (内分泌疾病)E.Drug- or chemical-induced (药物或化学制剂所致)F.Infections (感染)G.Anti-insulin receptor antibodies(免疫介导的罕见类型)H.Genetic syndromes sometimes ass

11、ociated with diabetes (可伴糖尿病的遗传综合症)24ADA新的分型的特点侧重从病因和发病机制进行分型，取消了胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病的名称，建议采用阿拉伯数字和取代罗马数字I和II删除营养不良相关糖尿病分型，因其诊断缺乏特异性糖耐量减退不再作为一种分型，而是糖尿病发展过程中的一个阶段保留妊娠糖尿病25糖尿病分型标准的修订反映了人们对糖尿病流行病学、病因和发病机制认识的逐渐深入，随着研究的不断进展，现有分型仍可能进行修改和完善。26Type 1 Diabetes是指由于胰岛B细胞破坏或功能缺失导致胰岛素绝对缺乏所引起的糖尿病A:Immune mediated急发型

12、缓发型，又称为成人晚发性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults, LADA）B:Idiopathic27LADA的特点发病年龄大于18岁，发病体重指数较小临床症状较明显，发病时空腹血糖较高空腹C肽水平0.4nmol/L，餐后2小时C肽0.8nmol/L诊断半年内不需要依赖胰岛素治疗胰岛细胞自身抗体可出现阳性28Type 2 Diabetes是指由于胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足或胰岛素分泌不足伴或不伴胰岛素抵抗所致，提示型糖尿病具有异质性（heterogeneity）29GDM是指妊娠期间发现的糖尿病或糖耐量减退，应与糖尿病合并妊娠者区别。2

13、4-28周筛查，OGTT试验符合ADA新标准者应诊断为GDM分娩6周后，应根据OGTT结果重新分类30高血糖的诊断标准IFH 单纯性空腹高血糖CHIFG 空腹血糖受损IFG+IGTIPH单纯性负荷后高血糖IGT糖耐量低减FPG (mmol/l)2hr PPG(mmol/l)7.06.17.8 11.1复合性高血糖5.631几个概念IFG（impaired fasting glucose）空腹血糖受损IGT（impaired glucose tolerance）糖耐量减退IGRimpaired glucoseregulation葡萄糖调节受损或IGH （impaired glucose home

14、ostasis）血糖稳定机制损害（包括IFG和IGT，是糖尿病前期状态）32 Etiology （糖尿病的病因与发病机制）33T1DM遗传因素：多基因，多因素共同作用的结果环境因素：病毒感染：直接破坏B细胞，或损伤B细胞后引发自身免疫反应等化学物质：四氧嘧啶、链脲菌素等饮食因素：牛奶自身免疫：90新发病人血中存在多种自身抗体，包括抗胰岛细胞抗体（ICA）、抗胰岛素自身抗体(IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2）等，均为B细胞损伤和自身免疫的标志物，在糖尿病发生前有些抗体已经存在，这对型糖尿病的预测有一定意义。34Natural History of T1DM遗传学

15、易感性启动自身免疫反应免疫学异常进行性胰岛B细胞功能丧失临床糖尿病胰岛B细胞几乎完全破坏，糖尿病临 床表现明显35T2DM遗传因素：较型糖尿病更为重要，在单卵双生子中发生型糖尿病的一致率为90%，双亲中一人患病，子女患病风险率为5-10%2型糖尿病为多基因多环境因素复合病参与发病基因众多各参与基因的作用程度不同：主效基因和次要基因每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，就某个易感基因而言均非发病所必须各基因致病效应之累积加上环境因子的作用构成个体的2型糖尿病易感性36遗传学研究2型糖尿病具有十分复杂的异质性，是基因与环境综合作用的结果，其遗传学研究面临巨大挑战。37T2DM环境因素肥胖（尤其中心

16、性肥胖）高热量饮食体力活动的减少出生体重过高或过低3839肥胖的流行与2型糖尿病发生密不可分糖尿病的流行与全球性的肥胖危机有密切关系。儿童及青少年糖尿病与肥胖的关系更为密切。全国流行病学调查显示，目前我国成人超重率为22.8%, 肥胖率为7.1%.大中城市儿童肥胖率已达8.1%.40Adipocytokines 脂肪细胞因子肥胖可通过多种机制促进糖尿病的发生，多种脂肪细胞因子的发现及其作用机制的深入研究是近年肥胖、糖尿病研究领域的热点和亮点。与炎症、胰岛素抵抗及细胞功能紊乱均有密切关系，如TNF-、IL-6、FFA等可降低胰岛素信号传导，而脂联素则可增加胰岛素敏感性并刺激胰岛素分泌。41上述各

17、种因素通过各自不同的机制发挥效应，导致胰岛B细胞功能缺陷和胰岛素抵抗（insulin resistance）的产生，而成为2型糖尿病发病的两个关键环节42 Insulin resistance B - celldysfunction T2DM43 是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常。表现为胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱；外周组织尤其是肌肉、脂肪组织胰岛素介导的葡萄糖摄取减少及代谢损害Insulin Resistance, IR(胰岛素抵抗)44Insulin Resistance :Etiology 遗传因素环境因素少见突变胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白常见形式大量未经确

18、认的较少运动饮食过量老龄化用药高血糖FFA升高胰岛素抵抗45胰岛素抵抗分子水平发病机理 受体前 胰岛素分子结构异常 胰岛素拮抗物 胰岛素降解加速 受体水平 胰岛素受体基因突变 胰岛素受体自身抗体 肥胖对受体的影响 受体后 TNF 受体底物 葡萄糖转运载体缺陷 各种关键酶活化障碍 胰岛素分泌障碍 46B-cell Function 狭义:细胞受葡萄糖刺激,引起胰岛素分泌维持血糖水平稳定的能力广义: 细胞受各种刺激,引起胰岛素分泌维持血糖水平稳定的能力47细胞对血糖变化反应力度的能力胰岛素的量细胞对血糖变化反应速度的能力分泌相出现的时间细胞脉冲性分泌的能力高频分泌脉冲的幅度、频率及规律性正确理解细

19、胞功能48B-cell Function in UKPDS确诊后年数100-细胞功能-12-10-8-6-4-2024602040608049Etiology of B-cell Dysfuntion遗传背景缺陷多基因胰岛素分泌损害b细胞发育不良高糖毒性脂毒性胰岛素抵抗的持续压力炎症因子 氧化应激胞内胰淀素沉积细胞自身胰岛素抵抗细胞由代偿到失代偿到逐渐衰竭细胞凋亡细胞功能紊乱在T2DM中的发展过程第一期(代偿期):细胞 ，胰岛素 ，维持正常血糖水平第二期(轻度失代偿期):细胞无法再增多，第一时相胰岛素分泌消失，第二时相部分存在，血糖 ，细胞的分化 ，胰岛素mRNA水平正常第三期(严重失代偿期)

20、: 细胞肥大，但胰岛形态尚正常。血糖继续 ，达糖尿病诊断水平。细胞胰岛素储备 ，胰岛素mRNA水平 ，合成 ，但仍有一定量的细胞防止严重高血糖和酮症的发生第四期(失代偿并且伴结构损害期):胰岛形态结构发生改变，有胰淀粉样蛋白沉积，糖元和脂滴沉积，胰岛纤维化，细胞凋亡512型糖尿病发病机制肝糖输出和周边组织利用糖能力 胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌 细胞功能损伤胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应 高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA 52Stages of T2DM.Genetic predisposition 遗传易感性.Hyperinsulinem

21、ia an/or Insulin resistance 高胰岛素血症和或胰岛素抵抗.Impaired glucose tolerance 糖耐量减低.Clinical Diabetes 临床糖尿病53餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相应的 细胞功能126 mg/dL患糖尿病的年数 Natural History of T2DM54Pathology and Pathophysiology （糖尿病病理及病理生理特点）55Pathology(病理)IsletsT1DM：表现为胰岛B细胞数量显著减少及胰岛炎，淋巴细胞和单核细胞浸润。其它包括胰岛萎缩和B细胞空泡变性T2DM：特征为

22、淀粉样变性，可有不同程度纤维化。B细胞数量中度或无减少，A细胞增加。56PathologyDiabetic Microangiopathy微血管病变是指微小动脉和微小静脉之间管腔直径小于100m的毛细血管和微血管网的病变微循环障碍，微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是其典型改变微血管病变主要表现在视网膜、肾脏、神经、心肌等组织，尤以糖尿病肾病和视网膜病变为显著57Diabetic kidney disease糖尿病肾病病理改变包括3种类型：结节性肾小球硬化型：具有高度特异性，在系膜区可见大小不等的嗜伊红结节（Kimmelstiel-Wilson 结节）弥漫性肾小球硬化型：系膜基质增多，伴或不伴毛细

23、血管壁增厚渗出性病变58Nodular glomerulosclerosis 结节性肾小球硬化59弥漫性病变（系膜基质增多）60Diabetic Retinopathy糖尿病视网膜病变Background Retinopathy背景性视网膜病变I期：微血管瘤，出血II期：微血管瘤，出血，硬性渗出III期：出现棉絮状软性渗出Proliferative Retinopathy增殖性视网膜病变期：新生血管形成，玻璃体出血期：机化物增生期：继发性视网膜脱离，失明61Aneurysm Hemorrhage and Exudates62Neovascularization新生血管形成63Pathophys

24、iology of T1DMCarbohydrate Metabolism葡萄糖在胞内糖酵解，磷酸戊糖途径及三羧酸循环减弱，肌肉脂肪等组织摄取利用能力降低，糖原分解和糖异生增加，导致空腹和餐后血糖升高，组织能量供给不足Fat Metabolism由于胰岛素缺乏，脂肪合成代谢减弱，血脂升高。胰岛素极度缺乏时，脂肪动员和分解加速，经代谢生成乙酰乙酸、丙酮和羟丁酸，统称酮体。大量酮体聚积时可形成酮症酸中毒。64Protein Metabolism肝脏肌肉摄取氨基酸减少，蛋白质合成代谢减弱、分解代谢增强导致负氮平衡。血浆中成糖氨基酸浓度降低，反映糖异生旺盛；成酮氨基酸浓度增高，提示肌肉组织摄取其合成蛋

25、白质能力降低，导致患者乏力、消瘦、抵抗力下降，儿童生长发育迟缓。65Pathophysiology of T2DM由于胰岛素抵抗的存在及B细胞功能的紊乱，患者可出现与1型糖尿病相同的代谢紊乱，但程度较轻，部分患者在很长一段时间内没有代谢紊乱症状。66Clinical Manifestation 糖尿病的临床表现67Clinical Features of T1DM多在30岁前的青少年发病，起病急，症状明显，如不给予胰岛素治疗，有酮症倾向。出现临床症状时B细胞功能已显著低下，患者生存依赖于外源胰岛素，对胰岛素敏感。10-15年以上长期高血糖者常出现各种慢性并发症。68Clinical Featu

26、res of T2DM多发生于40岁以上成年人和老年人，多数患者有肥胖，起病较缓慢，可无明显症状，有些患者在查体中发现。在无应激情况下无酮症倾向。长期病程中胰岛B细胞功能逐渐减退，以至需要胰岛素治疗。长期病程可出现各种慢性并发症。1型与2型糖尿病的比较特点1型2型患病率(占DM%) 10%90%发病年龄多30岁,高峰12-14岁多 40岁,高峰60-65岁起病体重正常或消瘦60%80%超重或肥胖起病情况多数起病急，症状明显起病缓，可长时间无自觉症状急性代谢紊乱并发症酮症倾向大，易发生酮症酸中毒酮症倾向小，50岁以上易发生高糖高渗综合征免疫学改变有自身免疫性胰岛炎无胰岛素/C肽低下或缺乏正常或升

27、高，释放峰值延迟治疗胰岛素强化治疗饮食+运动+OHD 胰岛素遗传倾向不明显明显70Chronic Complications 慢性并发症Diabetic MacroangiopathyDiabetic MicroangiopathyDiabetic FootInfections糖尿病慢性并发症72Diabetic Macroangiopathy 糖尿病大血管病变糖尿病慢性并发症-大血管并发症75Diabetic Microangiopathy 糖尿病微血管病变76微血管并发症发病机制的主要学说Polyol PathwayAGEs（Advanced Glycation End Products）

28、PathawayProtein kinase(PKC) pathwayHexosamine Pathway77Polyol Pathway高血糖时多元醇通路代谢活性大大增加。葡萄糖大量转变成山梨醇，使胞内渗透压增加，产生损害多元醇通路活性增加引起Na-K ATP酶活性降低，导致细胞代谢乃至形态结构的改变胞浆NADH/NAD+比率增加可抑制磷酸甘油醛脱氢酶的活性，增加上游产物，激活PKC胞内NADPH的下降减少内皮细胞NO合成，改变细胞的氧化还原平衡状态78AGEs PathwayAGE前体通过修饰胞内蛋白和胞外基质成分，改变蛋白结构功能，形成自由基而损伤组织AGE结合内皮细胞，肾小球系膜细胞上

29、的AGE受体（RAGE) ，导致细胞信号转导的级联反应。研究表明AGE形成抑制剂氨基胍在动物模型中能阻断糖尿病微血管并发症发生79Protein kinase(PKC) pathway高血糖使糖酵解中间产物3-磷酸甘油醛增加，二酰基甘油增多而激活PKC。视网膜、肾脏、神经中的PKC激活后，增加血管内皮生长因子（VEGF)、转化生长因子（TGF-)、PAI-1等的表达，抑制NO合成、致血流动力学异常、凝血纤溶活性异常，血管受损等。在动物模型中，PKC-特异性抑制剂可预防或逆转糖尿病视网膜、神经、肾脏病变中早期的血流动力学改变80长期高血糖通过以上多条生化途径，引起器官和组织的不可逆的损伤。蛋白糖

30、基化、山梨醇积聚、钠钾ATP酶活性降低、DAG(二酰基甘油）-PKC（蛋白激酶C)活性增强等均可损害血管和神经，是导致糖尿病慢性并发症的生化基础。81高血糖致并发症可能的共同机制64界ADA年会上，Brownlee提出上述各种糖尿病并发症的通路可能是由一共同机制所激发，即氧化应激导致线粒体电子传递链过氧化物的产生过量。82活性氧簇（ROS)使DNA链断裂通过一系列反应使磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)糖基化而失活糖代谢上游产物不能进入正常的有氧氧化而进入其他途径，产生一系列损害 高血糖导致过氧化物产生过量83氧化应激的危害Oxidative Stress:是体内促氧化和抗氧化之间的平衡失调而倾向

31、于前者，使活性氧蓄积而导致组织细胞的损害。氧化应激可通过多种途径造成细胞损伤损伤生物膜结构和功能，破坏核酸结构调节转录因子活性，诱导细胞凋亡或坏死促进脂质过氧化，促进黏附分子表达，增加NO灭活等而参与动脉粥样硬化、高血压等的发生84研究表明，氧化应激在胰岛素抵抗、糖尿病及其并发症、炎症、心脑血管疾病的发生发展中均发挥了重要的作用，其分子机制及干预措施的研究正日益受到重视85Diabetic Retinopathy背景性视网膜病变（background retinopathy)I期：微血管瘤，出血II期：微血管瘤，出血，硬性渗出III期：出现棉絮状软性渗出增殖性视网膜病变（proliferati

32、ve retinopathy)期：新生血管形成，玻璃体出血期：机化物增生期：继发性视网膜脱离，失明86眼部的其它病变除视网膜病变外，糖尿病患者还可出现黄斑病、白内障，青光眼，屈光改变，虹膜睫状体病变等糖尿病肾病的分期标准期：肾小球高滤过期。此期主要表现为肾小球滤过率（GFR）增高期：无临床表现的肾损害期。此期可出现间断微量白蛋白尿，患者休息时UAER正常（20g/min或30mg/d），应激时（如运动）增多，超过 正常值期：早期DN期。以出现持续性微量白蛋白尿（UAER持续在20200g/min或30300mg/d)为此期标志，但尿常规检查蛋白仍阴性一般认为由此期起肾脏病变已不可逆 期：临床D

33、N期。尿常规检查见蛋白尿阳性，即标志进入该期期：肾衰竭期。从出现大量蛋白尿开始，患者肾功能加速恶化直至发生肾衰竭88DKD已成为美国终末期肾病（ESRD)的首位原因，占ESRD患者的34.2%，在长期透析的患者中占50%。DKD和ESRD已经构成糖尿病患者健康的重大威胁，必须给予高度关注。89Skin Changes 糖尿病皮肤病变Bullosis diabeticorum 糖尿病性水疱多突然发生,多在四肢末端,水疱位于上皮内或上皮下,边界清楚,壁薄透明,可自愈不留斑痕.可能与皮肤微血管损害及神经营养障碍等有关.90Diabetic dermopathy 糖尿病性皮肤病圆形或卵圆形暗红色平顶丘

34、疹,胫前呈分散或群集分布，后期可发生萎缩和色素沉着91Diabetic Neuropathy多发性周围神经病变（peripheral polyneuropathy)对称性，感觉异常，手套袜子征，痛觉过敏等单一神经病变（mononeuropathy）主要累及脑神经，如累及动眼神经可出现斜视神经根病变(radiculopathy)较少见，可致胸、背、大腿等部位疼痛和感觉障碍自主神经病变（autonomic neuropathy)较常见，影响胃肠、心血管、泌尿、性功能等多系统92Diabetic foot 糖尿病足糖尿病患者因末梢神经病变，下肢动脉供血不足以及细菌感染等多种因素，引起足部疼痛、皮肤溃

35、疡、肢端坏疽等病变统称为糖尿病足。由于神经营养不良和外伤的共同作用，可引起营养不良性关节炎（Charcot关节），好发于足部和下肢各关节，受累关节有广泛骨质破坏和畸形。93糖尿病足的Wagner分级法0级：有危险因素存在，但无溃疡1级：皮肤表面溃疡，但无感染2级：较深的溃疡，常合并软组织炎，无 脓肿或骨的感染3级：深部感染，伴有骨组织病变或脓肿4级：局限性坏疽5级：全足坏疽9495Infection高血糖利于细菌生长，抑制白细胞趋化吞噬能力，机体抗体生成减少，组织缺血缺氧等因素均可促进感染发生泌尿系：膀胱炎和肾盂肾炎呼吸道：肺炎、结核皮肤粘膜：痈、疖、真菌感染（足癣、甲癣等）其他：胆囊炎、牙周

36、病等96Acute Diabetic Complications 急性并发症Diabetic ketoacidosis, DKA 糖尿病酮症酸中毒Nonketotic hyperosmolar diabetic coma糖尿病非酮症高渗性昏迷Lactic Acidosis 乳酸酸中毒Hypoglycemia 低血糖97Laboratory Examinations 糖尿病的实验室检查98糖尿病相关的实验室检查尿液尿糖：是诊断糖尿病的重要线索，但阴性不能排除糖尿病，受到肾糖阈的影响。尿酮体：采用硝基氢氰酸盐试验法，只能检测到乙酰乙酸和丙酮，当酸中毒严重时，酮体以羟丁酸为主，故尿酮体阴性不能排除酮

37、症尿微量白蛋白：是早期诊断糖尿病肾病的敏感指标99血液血糖：多用葡萄糖氧化酶法测定 静脉血浆或血清（注意取血后应及时测定，避免室温下葡萄糖的分解） 快速血糖测定（血糖仪）：取毛细血管全血血酮体糖化血红蛋白（HbA1c）：反映取血前8-12周的平均血糖水平，是糖尿病血糖控制的重要监测指标。正常值4-6%糖化血浆蛋白（FIM）：反映近2-3周的血糖水平胰岛素、C肽、胰岛自身抗体100葡萄糖耐量试验Oral glucose tolerance test ，OGTT （口服葡萄糖耐量试验） 空腹10小时以上，取空腹血后，给予75g葡萄糖粉水溶液250-300毫升，5min内饮完。0、30、60、120

38、、180min 取血。试验时避免剧烈活动和刺激，尽量排除其他干扰因素的影响，如药物、应激等IVGTT （静脉注射葡萄糖耐量试验） 适用于胃切除术后、胃空肠吻合术后、吸收不良综合征者C肽释放试验101 Diagnosis and differential diagnosis 糖尿病的诊断与鉴别诊断102Criteria for Diagnosis of Diabetes Mellitus （诊断标准）Normal IFG IGT DM Fasting plasma 45岁者有家族史者(DM)原发高血压病人、血脂异常者出生时体重过重或过轻者妊娠期DM多囊卵巢综合征106Differential D

39、iagnosis1型与2型的鉴别与继发性糖尿病鉴别弥漫性胰腺病变导致的胰源性糖尿病肝脏疾病所致的肝源性糖尿病内分泌疾病药物对糖代谢的影响，如糖皮质激素各种应激和急性疾病时伴有的高血糖107 Prevention and treatment 糖尿病的防治108Goals 治疗目标纠正代谢紊乱，消除症状，维持良好营养状况及生活质量，保证儿童正常生长发育防止糖尿病急性代谢紊乱的发生预防和延缓慢性并发症的发生和发展109Principles of diabetes treatment 治疗原则早期治疗长期治疗综合治疗个体化治疗糖尿病控制目标良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6.17.07.0非

40、空腹4.4-8.010.010.0HbA1c(%)6.56.5-7.57.5111Comprehensive Diabetes Management Plan 糖尿病综合防治策略Diet 饮食治疗Exercise 运动治疗Pharmacologic therapy 药物治疗Monitoring of Blood Glucese血糖监测Patient Education 糖尿病教育112Diet饮食治疗是糖尿病治疗的基础，应严格和长期坚持制定每日总热量计算理想体重，衡量工作性质和个体情况而确定营养素的热量分配碳水化合物50-60%，脂肪20-25%，蛋白质15-20%（0.8-1.2/每公斤理想

41、体重）制定食谱特殊需要，如妊娠等113Exercise运动可有效的改善胰岛素敏感性，促进葡萄糖利用，有利于血糖控制应全面评估患者各系统疾病情况及糖尿病并发症的情况，在医生指导下制定合理的运动方案114 Pharmacologic therapy 药物治疗115新的治疗药物层出不穷双胍类动物胰岛素纯化胰岛素人胰岛素和半合成胰岛素磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲 格列吡嗪 格列美脲LisproGlargineAspart-糖苷酶抑制剂阿卡波唐 米格列醇噻唑烷二酮类罗格列酮匹格列酮胰高血糖素样肽1（GLP1）氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲双胍1920s1950s1960s197

42、0s1980s1990s2000s116口服抗糖尿病药物适应症用于治疗2型糖尿病经饮食及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者117 理想的口服药物的特点减轻胰岛素抵抗改善细胞功能 良好持久的血糖控制减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程118Oral Antidiabetic agents口服抗糖尿病药物Hypoglycemic agents 降血糖药物(促胰岛素分泌剂)磺脲类药物: 如格列苯脲、格列美脲等非磺脲类促泌剂: 如瑞格列奈

43、、那格列奈 Antihyperglycemic agents 抗高血糖药物双胍类药物：二甲双胍胰岛素增敏剂: 罗格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 119各类抗糖尿病药物的作用部位 磺脲类 瑞格列奈那格列奈胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍120Sulfonylureas磺脲类药物(SU)分类第一代磺脲类甲苯磺丁脲 ( tolbutamide )氯磺丙脲 ( chlorpropamide )第二代磺脲类格列苯脲 ( glibenclamide )格列奇特 ( gliclazide )格列吡嗪 ( glipizide

44、)格列喹酮 ( gliquidone )第三代磺脲类 格列美脲 ( glimepiride )121磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65 kD）格列本脲（140 kD）Kir 6.2122磺脲类药物作用机理刺激胰岛-cell释放INS 结合SU- R关闭ATP敏感的K+通道 K+外流减少, -cell膜除极 Ca2+通道开放, Ca2+内流 INS分泌颗粒胞吐作用 INS分泌增加胰腺外周作用 改善外周组织细胞膜上INS R的敏感性,及受体后效应 减少肝糖输出,增加肝糖原合成,减少糖异生及糖原分解增加胰岛-cell对刺激物的敏感性其

45、他:降脂作用？改善微循环作用？抑制DAG-PKC通路活性？123Pharmacokinetics of SUs药代动力学124不同磺脲类药物的特点格列苯脲是磺脲类中降糖作用最强者，作用持续时间可超过24小时，老年人及肝肾功能障碍者可引起严重低血糖反应。格列奇特具有独特的血管特性，降低氧化应激，抑制脂蛋白的氧化。改善血栓素/前列环素的代谢平衡，改善凝血纤溶平衡，降低血小板的高反应性。其控释片已上市格列喹酮作用时间短，极少引起严重低血糖，是唯一主要经非肾脏途径排泄的磺脲类药物。轻度至中度肾功能不全的病人也可使用，但严重肾功能不全者应使用INS格列毗嗪控释片采用渗透压泵制成，在整个24小时服药间隔保

46、持有效的格列吡嗪浓度，具有较好的服药依从性。125新一代磺脲类（Glimepiride,格列美脲）与65Kd的受体亚单位结合，使结合与解离更加迅速灵活，降糖作用可靠，同时不会过度刺激细胞分泌通过刺激葡萄糖代谢关键酶及促进GLUT转位等发挥独特的胰外降糖机制，从而具有节省胰岛素的作用2-3小时达作用高峰，血浆半衰期9小时，作用持续24小时，每日用药一次即可低血糖反应较轻。对细胞K通道选择性强，对心血管系统影响较小126SUs的评价降糖强度:中等降糖强度。降糖幅度：降低 FBG 1.75.0 降低P2hBG 5.06.1 降低HbA1c 2%适应症：T2DM, 尚有一定量胰岛素分泌者（残存-cel

47、l 30%） 单纯饮食、运动等基础疗法控制不达标者； 病程相对较短者（ Piglitazon降糖幅度:FBG 1.5-3mmol/L，HbA1c 0.81.8%优、缺点: 降糖效果较好 增加INS敏感性,不增加INS分泌,可保护胰岛细胞 有降脂(TG)作用, Rosiglitazon Piglitazon 可发生肝损害,易加重肥胖,价格贵适应症:胰岛素抵抗为主的T2DM禁忌症:基本同其他口服药138-葡萄糖苷酶抑制剂作用机理：在小肠粘膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖淀粉酶，蔗糖酶、麦芽糖酶等，延缓葡萄糖和果糖等的吸收，从而降低餐后血糖用于2型糖尿病，单用或与其他药物联用，用于某些1型糖尿病患者也可改善

48、血糖控制，减少胰岛素用量139-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻140-葡萄糖苷酶抑制剂评价降糖强度：中等降糖强度降糖幅度： 降低FBG 1mmol/L，P2hBG 13 mmol/L左右, 降低 HbA1c 0.5%右右优、缺点 Acarbose 日剂量150300mg/d降低PBG效果较好,P2hBG下降幅度约为1.372.78mmol/L,间接降低FBG原形吸收极少,约1%2%,加之局部降解产物,吸收总量35% 单用降糖效果欠理想,易发生腹胀、排气、肠鸣、腹泻 Voglibose日剂量0.6 0.9mg/d 选择性

49、 - Glycosidase Inhibitor 总体降糖效果不如Acarbose 相应副作用较少 适应症：各型DM(GDM除外)，尤其是餐后血糖控制不良者禁忌症：严重肝、肾、心功能不全者；年龄18yr者,其他同双胍类141 Insulin Therapy 胰岛素治疗胰岛素生理健康人胰岛素和血糖曲线 胰岛素治疗史的里程碑145药用胰岛素种类 动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰島素 胰岛素类似物146胰岛素按作用时间分类超短效 -胰岛素类似物： Aspart, Lispro短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素鱼精蛋白锌悬浊液: PZI长效胰岛素类似物 : Glargine147

50、胰岛素使用适应证1型糖尿病2型糖尿病口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病 (如结核病)肝肾功能异常妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）胰岛素种类150胰岛素使用原则饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应1511型糖尿病胰岛素治疗高度个体化开始胰岛素剂量为0.5-1U/公斤(体重)/天每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制1521型糖尿病胰岛素治疗注意:1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2. 防止夜间低血糖，必要时睡前加餐3.

51、注意血糖高低,波动大时，可考虑加用适当口服药4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.感染等应激状态时，胰岛素要加量6. 进食少，适当减少胰岛素量, 避免低血糖7. “蜜月期”也应使用少量胰岛素1531型糖尿病胰岛素治疗方案(1)基础餐前加強疗法,每日注射4次胰岛素 R胰岛素 NR 20-45% 早餐前30分钟R 20-30% 午餐前30分钟R 20-30% 晚餐前30分钟N 20-30% 睡前注射每天总剂量减去胰岛素N量作为100%来分配早餐前,午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数154预混型人胰岛素每日注射两次1型糖尿病胰岛素治疗方案(2)1552型糖尿病胰岛素治疗适应证饮食、运动和OHA治疗控

52、制不佳（包括OHA原发失效和继发失效）发生急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）妊娠期糖尿病存在严重慢性并发症有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素156胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低高糖对 -细胞的毒性作用1572型糖尿病胰岛素生理性治疗方案恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式158 胰 岛 素 替 代 治 疗 (1)停 止 口 服 降 糖 药 物 治 疗 从 早 餐 前 或 晚 餐 前 0

53、.2 单 位 / 公 斤 体 重中 效 胰岛 素 NPH 或 者 预 混 胰 岛 素 开 始 ， 直 至 最 大 剂 量 20 单 位 如 果 必 要 的 话 ， 每 3-4 天 增 加 剂 量 2- 6 单 位 2 糖 尿 病 胰 岛 素 治 疗 指 南 中效胰岛素1592 糖 尿 病 胰 岛 素 治 疗 指 南-胰 岛 素 替 代 治 疗 (2)如 果 所 需 要 得 胰 岛 素 日 剂 量 大 于 30-40 单位，考 虑 将 全 天 胰 岛 素 分 两 次 注 射 ，全天 总 剂 量 的 2/3 在 早 餐 前 注 射 ； 全 天 总 剂量 的1/3 在 晚 餐 前 或 者 睡 前 进

54、 行 注 射 中效或预混胰岛素160目前临床使用的2型糖尿病胰岛素强化治疗方案三餐前注射短效胰岛素睡前NPH/长效胰岛素胰岛素泵胰岛素泵治疗162胰岛素抗药性和副作用普通胰岛素有种属差异，纯度较低，具有抗原性和致敏性，患者体内可产生胰岛素抗体，少数患者可表现胰岛素抗药性胰岛素过敏反应主要副作用为低血糖应注意识别低血糖后的高血糖反应（Somogyi现象)，以避免发生胰岛素调节上的失误胰岛素治疗初期可因钠水储留发生水肿，多可自行缓解部分患者可出现视力模糊，为晶体趋光改变，多于数周内恢复。163保护细胞功能的对策避免用无效的大剂量磺脲类药物重新定义磺脲类继发性失效的标准应用可增加胰岛素敏感性之抗高血

55、糖药物：双胍类、-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类适当时机使用胰岛素胰岛细胞休息新理念164重视联合用药选择作用机理不同的药物，以发挥各药的优点，提高疗效和减少副作用是联合用药的基础。联合用药能更好的控制血糖，保护细胞165联合用药原则单一药物在常用剂量时，如不能满意控制血糖，不能等到单一药物达最大剂量无效时再考虑联合用药不同作用机理的药物可以联合应用，扬长避短，同时避免相同作用机理的同类药物联用一般可二联，必要时可三联考虑费用效果因素166磺脲类 格列奈类双胍类噻唑烷二酮类胰岛素糖苷酶抑制剂167空腹及餐后血糖的控制空腹和餐后血糖控制同样重要空腹血糖提供基础水平餐后血糖持续时间长，伴随餐后高血脂等状态与微血管及大血管病变关系密切空腹高血糖主要是由于肝脏和肾脏的糖异生增多引起，而餐后高血糖主要是由胰岛B 细胞的胰岛素早相分泌不足引起。空腹和餐后血糖的升高形成机制虽然不同，但两者相互关联，都应受到重视。168 2型糖尿病患者治疗原则2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年)应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷的恶化尽可能防止、延缓慢性并发症发生生活方式(饮食、运动)改善为治疗的基础长期、良好控制血糖为治疗的关键应根据个体化原则，合理选用口服降糖药及胰岛素单一药物效果差时联合用药全面控制危险因子如高血压、高血脂、肥胖等，采取综合防治策略16