杜密克肝性脑病诊治课件

1、杜密克-防治肝性脑病的一线用药第1页，共72页。肝性脑病的发病机制及其诊治第2页，共72页。肝性脑病(HE)的定义肝性脑病是发生于下列病人的一种综合征肝硬化的病人做了门体静脉吻合术的病人暴发性肝功能衰竭的病人肝性脑病是代谢紊乱性中枢神经系统综合征，其特征性的表现为：性格行为改变智力损害意识障碍第3页，共72页。肝性脑病的发病机制 氨中毒学说肝功能受损干扰能量代谢神经传导意识障碍尿素合并肾功能障碍尿素进入肠腔增多氨基酸 NH3尿素 NH3NH3肝肠循环肝肠循环鸟氨酸循环第4页，共72页。显性HE诊治流程I-级HE开始乳果糖治疗2-3次大便/日如乳果糖不耐受或无效利福昔明或LOLA如证实蛋白不耐受

2、植物饮食补ZN, BCAA如持续或反复发作HE肝移植肝硬化Child Pugh A.B或C级临床有HE症状或体征查明诱因了解生命体征及容量状况有否出血与感染有否低O2、低血糖、贫血、低钾代谢性碱中毒及其它代谢异常大脑MR或CT神经系统可能的异常纠正诱因去除镇静或安眠药Iv补液，纠正电解质失衡控制出血治疗感染-级HE收入院（ICU）支持治疗，注意气道，iv，抗菌素，TPN必要时人工呼吸乳果糖（灌肠或肠内用药）如乳果糖不耐受或无效利福昔明（LOLA）昏迷病人考虑用氟马西尼肝移植第5页，共72页。 肝性脑病治疗特殊策略肝功能衰竭导致的急性肝性脑病限制蛋白质肠道清洁适当给予葡萄糖消除前述诱发因素肝硬化

3、导致的慢性肝性脑病素食并给予适当的热量和蛋白质必要时补充酪蛋白水解化合物乳果糖补充锌鸟氨酸门冬氨酸第6页，共72页。轻微型肝性脑病(MHE)的发病机制及其诊治第7页，共72页。 轻微型肝性脑病(MHE)定义 有肝病及门体分流基础 无肝性脑病症状 心理智能测验或大脑诱发电位检查表现异常 第8页，共72页。轻微型肝性脑病的诊断MHE诊断方法主要包括：心理智能检测神经电生理脑影像学检查第9页，共72页。轻微型肝性脑病的诊断神经电生理和神经电心理检测包括：脑电图（EEG)和脑电活动地形图(BEAM)诱发电位(EP)视觉诱发电位(VEP)脑干听觉诱发电位(BAEP)体表感觉诱发电位(SSEP)第10页，

4、共72页。轻微型肝性脑病的诊断影像学检查：计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)磁共振波谱分析(MRS)脑部单光子发射断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET)第11页，共72页。轻微型肝性脑病的诊断其他检测方法：描述疾病影响问询表简明精神状态量表钙结合星形胶质关键蛋白S100呼气试验第12页，共72页。 轻微肝性脑病诊治流程肝硬化Child Pugh A级、轻微、或无HE症状神经系检查正常PSE症状心理智能检测如无心理智能检测方法，而临床高度怀疑轻微HE，治疗试验PSE试验记分在正常范围2个或2个以上PSE检测方法记分2个正常的标准差患者出现神经系统症状或6个月后再检测轻微H

5、E诊断成立起用乳果糖治疗（或LOLA）乳果糖治疗失败或不耐受，改用利福昔明第13页，共72页。 轻微型肝性脑病治疗策略用智能测试量化受损程度: 建议素食开始用乳果糖 (目的: 2-3次 软便/天)如果2个月后智能测试仍异常:加用鸟氨酸门冬氨酸第14页，共72页。肝性脑病实践指南美国胃肠病学肝性脑病实践指南指出： 乳果糖（杜密克）是治疗肝性脑病的 一线用药！Practice Guidelines Hepatic Encephalopathy.The American Journal of Gastroenterology Volume 96, Number 7, 2019第15页，共72页。杜密

6、克-防治肝性脑病的金标准杜密克治疗肝性脑病效果显著杜密克治疗轻微型肝性脑病效果显著杜密克的益生元作用有效改善肝病患者肠道内环境杜密克卓越的安全性和耐受性第16页，共72页。肝硬化与肠道内环境第17页，共72页。肝硬化 肝硬化是慢性肝病的终末阶段 ,患者常易出现自发性腹膜炎、感染、 上消化道大出血、肝性脑病等并发症。肠道内微生物在肝硬化并发症如内毒素血症、 自发性腹膜炎、 上消化道出血及肝昏迷等的发生、 发展过程中起重要作用。第18页，共72页。第19页，共72页。肝硬化的黏膜屏障肝硬化门脉高压患者肠壁充血、水肿。微绒毛变短变厚,毛细血管壁增厚,固有层水肿。黏膜肌层增厚等。 第20页，共72页。

7、化学屏障Luminal factorsLuminal factors, such as levels of bile acids, secretory immunoglobulin A, mucins, defensins, lysozyme and phopholipase A2, have been little studied in cirrhotic patients.肝脏功能下降，胆汁酸分泌减少，抑制细菌作用下降。第21页，共72页。免疫屏障Intestinal immunity 肝硬化局部及全身免疫功能受损是BT导致 SBP 及菌血症的重要原因。上皮细胞间淋巴细胞 ( intest

8、inal intraepithelial lymphocytes , IE LS)增殖反应低下 , IFN-产生显著下降，肠道 sIgA分泌显著降低。肝硬化门静脉高压引起的内脏充血可损害肠黏膜静脉内吞噬细胞的滚动黏附与移行 ,其结果可损伤免疫反应。由于合成功能低下 ,肝硬化患者血清补体水平也显著下降。由于门-体分流及枯否细胞吞噬活性受损 ,肝硬化患者网状内皮系统活性常受损伤 ,其结果是不能有效清除门静脉和体循环中的细菌及其代谢产物如内毒素、 细菌因子等。第22页，共72页。肠道菌群与肝脏生理功能通过门静脉及淋巴系统,肠道菌群与肝脏生理功能之间建立了密切的关系。一方面 ,肠道菌群可辅助消化吸收

9、,提供维生素 K等促进肝脏凝血因子的合成 ,在促进肠道免疫功能成熟的同时 ,提高肝脏枯否细胞数量及功能;另一方面肝脏通过分泌型免疫球蛋白A (sIgA) 、 胆汁酸等维持肠道菌群的生态平衡。第23页，共72页。 肝硬化时肠道菌群紊乱 dysbiosis肝硬化患者免疫功能下降 ,胆汁及 sIgA 分泌量明显减少、 肠蠕动减弱 ,加之低蛋白血症及门静脉高压等因素 ,致使肠壁充血水肿 ,维持肠道菌群生态平衡的宿主因素受到损伤 ,引起肠道菌群生态失衡(dysbiosis) ,出现肠道有益菌如双歧杆菌等显著减少、 定植抗力下降、 肠道细菌过度生长 ( intestinal bacterial overg

10、rowth , IBO)第24页，共72页。第25页，共72页。内毒素血症endotoxaemia , ETM慢性肝病 ,尤其是肝硬化患者有较高的内毒素血症发生率 ,且多不伴感染。与肝脏清除内毒素能力下降；肠道细菌过度生长(通常为革兰阴性肠杆菌科细菌)；肠壁屏障功能下降、 肠壁通透性增加致过量的肠道内毒素移位。第26页，共72页。细菌感染 Bacterial infection 肝硬化患者易发生细菌感染 ,其发生率在15 %47 % 。主要为Spontaneous bacterial peritonitis ( SBP)、 尿路感染及肺炎 ,其中70 %80 %的病原菌为革兰阴性杆菌 ,且以大

11、肠埃希菌为主 ,这提示肠道细菌是感染的主要来源。肠道细菌移位(bacterial translocation , BT)在 SBP发生中起关键性作用。between 15% and 35% of cirrhotic patients admitted to hospital develop nosocomial (医源性)bacterial infection.第27页，共72页。细菌感染的并发症Consequences of Infection in Cirrhosis细菌感染可诱发一些并发症。 The associated proinflammatory response exacerba

12、tes hepatic dysfunction, encephalopathy and the haemodynamic disturbances that underlie the development of portal hypertension and hepatorenal syndrome.诱发食道静脉曲张破裂出血， a trigger for variceal haemorrhage in patients with cirrhosis . 第28页，共72页。肠道细菌移位bacterial translocation , BTBacterial translocation is

13、 defined as the migration of bacteria from the intestinal lumen to mesenteric lymph nodes or other extra-intestinal sitesGram-negative members of the Enterobactereaceae family (such as Escherichia coli and Klebsiella spp), enterococci and other streptococci species are the most effective at bacteria

14、l translocation to mesenteric lymph nodes第29页，共72页。肠道细菌移位动物研究表明 ,80 %的急性门静脉高压症的大鼠可发生 BT ,但门静脉高压不是导致BT的一个重要因素 ,而肝功能损伤则是一个关键性因素。BT与肝功能分级有密切的关系。 30.8% in patients with Child-Pugh class C cirrhosis, ve times higher than in Child-Pugh class A or B patients.免疫功能下降、 肠道细菌过度生长、肠道通透性增加是BT的主要原因。第30页，共72页。第31页，

15、共72页。自发性腹膜炎SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS(SBP)SBP, an infection of ascitic fluid typically with a single bacterial species in the absence of any other primary intraabdominal source.肝硬化患者最具特征的严重感染。 23% of all cirrhotic patients with ascites admitted to hospital.第32页，共72页。SBPOver 70% of cases with

16、SBP occur in those classied as Child-Pugh C.Gastrointestinal haemorrhage is another important precipitant of SBP .Bacteraemia and/or SBP, typically with Gram-negative enteric-type ora, develop within 48 hours of gastrointestinal haemorrhage in nearly 50% of Child-Pugh C patients with ascites.第33页，共7

17、2页。自发性腹膜炎的预防Prophylaxis of SBPAntibiotic prophylaxis against SBP. pro-motility agent.Probiotics, prebiotics, synbiotics第34页，共72页。肠道细菌过度生长intestinal bacterial overgrowth , IBO伴有腹水及BT 的肝硬化大鼠 IBO 发生率显著增高 ,若无IBO ,则BT发生率只为 011 % ,与正常大鼠的发生率相似。然而有50 %的 IBO大鼠并不发生BT ,这表明 IBO是BT必需因素 ,但 IBO仍不足以促发BT ,免疫功能下降仍是主要

18、因素。在肝硬化患者 , IBO 相当常见 ,尤其在有严重肝病及发生过 SBP的患者 , IBO 的发生率在 47 %61 %。肝硬化患者的 IBO与肠动力异常有关。第35页，共72页。肠道通透性增加肝硬化常伴肠黏膜结构及功能的改变 ,使得其对肠道细菌的通透性增加。肝硬化大鼠常有肠黏膜充血、 黏膜下炎症及水肿等 ,但这些变化是 BT 的原因还是结果 ,目前尚未清楚。第36页，共72页。高动力循环状态hyperdynamic circulatory statue , HCS肠源性内毒素及随之增加的细胞因子诱导了血管壁可诱导性 NO 合酶的表达 ,使NO持续性产生导致血管扩张及 HCS。BT包括活菌

19、及其产物 ,如内毒素及细胞因子等 ,这些物质可诱导NO 合成 ,从而改变肝硬化患者的循环。BT是肝硬化内毒素血症的重要原因。第37页，共72页。肝硬化患者的肠道菌群研究 肝硬化组：37例 正常对照组：18例结论：肝硬化患者的双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌明显低于对照组同时，产气荚膜杆菌、大肠杆菌则高于对照组华静等，肝硬化患者肠道菌群的研究胃肠病学2019年第2卷第4期菌种对照组（lgn/g）肝硬化组（lgn/g）P值总厌氧菌12.260.9112.081.210.05双歧杆菌10.941.328.524.080.05真杆菌9.301.397.174.290.05拟杆菌9.25

20、0.05产气荚膜梭菌8.010.738.821.270.05大肠杆菌7.210.718.261.570.05第38页，共72页。肝硬化患者大肠杆菌与血内毒素的关系结论：大肠杆菌在正常组、ChildB级组、ChildC级组呈渐进性升高与血内毒素水平升高平行，有显著相关性（=0.367,P0.005）肝硬化患者的血内毒素明显高于正常组，并与肝功能分级有关*：与正常组比较，P0.05*: 与正常组以及ChildB组比较，P0.05华静等，肝硬化患者肠道菌群的研究胃肠病学2019年第2卷第4期正常组Child B 级组Child C 级组n=18n=20n=17 大肠杆菌（lgn/g）7.230.79

21、7.721.448.751.50*血内毒素(pg/ml)5.960.618.243.71*11.114.69*第39页，共72页。 正常人 肝硬化 (Ig c.f.u/g) (Ig c.f.u/g)菌种 n=20 n=50肠球菌7.501.44 9.041.52*肠杆菌8.816.81 9.791.25*酵母菌3.750.51 4.391.51双歧杆菌 10.040.78 9.481.13*乳酸杆菌9.730.96 9.111.76拟杆菌 11.040.75 11.010.98梭状芽胞杆菌9.301.41 10.411.17* *P0.05 vs正常对照 *P0.01 vs 正常 Zhao H

22、ai Ying et al. Chinese Journal of Digestive Diseases 2019;5:64-67第40页，共72页。肝脏病时肠道菌丛失衡的可能原因1. 肠道动力减慢，绒毛损伤及肠道清除降低，导致外来的细菌粘附增强。因门体分流造成的肠道激素及肽类循环浓度改变，可能也是小肠传输延迟的原因。2. 慢性肝病病人肠道动力分泌吸收等消化道清除降低。3. 抗体（IgA）、溶酶体、粘液、酸和碱减少形成细菌生长的有利条件。4. 肠粘膜充血水肿降低了局部的抵抗力。5. 升高的pH影响肠道菌丛的生长。6. 肠道胆盐缺少。7. 酒精摄入过多而引起空肠菌丛质和量的变化。8. 环境因素，

23、诸如营养不良及抗菌素应用与细菌过度生长有关。第41页，共72页。杜密克的发展历程肾功能不全抗内毒素便秘糖尿病降低pH值降血氨肝性脑病有益菌增加骨质疏松高胆固醇血症结肠癌胆结石调整肠道功能 霉菌病动力便 秘沙门氏菌携带者肝性脑病19571966197519852025预防肠道细菌移位IBD第42页，共72页。杜密克 ：来源 乳清（乳糖）乳果糖乳酪 天然来源 合成过程生理作用杜 密 克牛 奶第43页，共72页。杜密克的化学结构OOHOH CH2OHOOHHOOHCH2OHO乳果糖的化学结构杜密克产品说明书第44页，共72页。杜密克 ：作用过程1、小肠中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可完整到达大肠

24、2、杜密克被肠道细菌分解为乳酸和醋酸等，使肠道pH值降低。3、杜密克通过增加肠道渗透压而软化大便、降低肠道pH值从而加快肠蠕动，故具有自然导泻作用。渗透压增加4倍pH 7.0pH4.8 杜密克第45页，共72页。作用机理杜密克HHHHHHNH3HNH4NH3血管乳果糖减低结肠内pH值， 结合氨为铵根离子增加结肠酸度第46页，共72页。杜密克 ：含量及吸收率杜密克 乳果糖含量高，66.7%不为人体吸收，吸收率仅为 0.25-2.0%第47页，共72页。杜密克治疗肝性脑病效果显著第48页，共72页。乳果糖有效治疗肝性脑病P0.01显效：神志转清、血氨正常、脑电图正常有效：昏迷程度转轻、血氨下降张宝

25、芹,张秀珍,李学慧.乳果糖治疗肝性脑病的临床观察及护理.齐鲁护理杂志.2019;16(7):36-7.第49页，共72页。杜密克显著降低肝性脑病患者血氨水平谭志纯.乳果糖治疗肝性脑病60例临床观察.中国现代医药杂志.2019;1(7):36-7.第50页，共72页。P0.001P0.05杜密克有效改善肝性脑病患者智力谭志纯.乳果糖治疗肝性脑病60例临床观察.中国现代医药杂志.2019;1(7):36-7.NCT：数字连接试验第51页，共72页。杜密克有效预防上消化道出血所致肝性脑病P=0.03Praveen S,Amit A,Chander SB, Kumar SS et al.Prophyl

26、axis of Hepatic Encephalopathy in Acute Variceal Bleed:A Randomized Controlled Trial of Lactulose versus no Lactulose.J Gastroenterol Hepatol.2019 Dec 6. doi: 10.1111/j.1440-1746.2019.06596.x. Epub ahead of print第52页，共72页。杜密克治疗轻微型肝性脑病效果显著第53页，共72页。乳果糖显著降低MHE患者血氨水平Sharma P,Sharma BC,Puri V,et al.An o

27、pen-label randomized controlled trial of lactulose and probiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019 Jun;20(6):506-11.第54页，共72页。杜密克有效治疗轻微肝性脑病根据患者精细的智力测验能力和脑电图恢复情况：6h内恢复正常，10d内无肝昏迷发作为显效48h内恢复正常，10d内再次肝昏迷发作为有效李晖，刘占举.杜密克对亚临床肝性脑病的疗效观察.医药论坛杂志.2019;28(6):

28、108-110.第55页，共72页。乳果糖明显改善MHE患者的认知功能障碍P=0.001NCT A:数字连接试验ANCT B:数字连接试验BFCT A:图形连接试验AFCT B:图形连接试验B Sharma P,Sharma BC,Puri V,et al.An open-label randomized controlled trial of lactulose and probiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019 Jun;20(6):506-1

29、1.第56页，共72页。乳果糖明显改善MHE患者的认知功能障碍P=0.001Praveen Sharma, Barjesh Chander Sharma ,Shiv Kumar Sarin. Critical flicker frequency for diagnosis and assessment of recovery from minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2019 Feb;9(1):27-32.第57页，共72页。乳果糖明显改善MHE

30、患者的健康相关生活质量P0.0001P=0.002总SIP分数：包括疼痛、睡眠、情感反应、社会心理功能、生理功能等。Prasad S, Dhiman RK, Duseja A et al. Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy. Hepatology. 2019 Mar;45(3):549-59. 第58页，共72页。杜密克长程治疗有效预防肝性脑病发生(

31、8/20)(6/20)(1/20)曾峥.乳果糖干预治疗对亚临床肝性脑病病程的影响.中华医学杂志.2019;83(13):1126-29.第59页，共72页。杜密克用于轻微型肝性脑病的用法用量推荐杜密克 用法与剂量： 30ml tid口服， 并按个体反应调整至每日2-3次软便灌肠给药： 一般按1:1兑生理盐水保留灌肠20分钟包装：15ml*6袋/盒第60页，共72页。杜密克的益生元作用有效改善肝病患者肠道内环境第61页，共72页。益生元不易被消化的食物成分，通过选择性地刺激肠道内一种或有限的几种细菌的生长和/或活性,而产生对宿主有益的效应 (Gibson & Roberfroid, J Nutr

32、 2019) 益生元应具备以下四个条件：在胃肠道的上部既不能水解，也不能被宿主吸收。只能选择性对肠内有益菌(双歧杆菌等)有刺激生长繁殖或激活代谢功能的作用。能够提高肠内有益于健康的优势菌群的构成和数量。能起到增强宿主机体健康的作用。第62页，共72页。益生元的作用机制1.食物或其他制剂中含有的益生元被消耗2.益生元不会在胃或小肠中被消化3.益生元将一直保持完整状态直至进入大肠4.在大肠中益生元成为了有益菌的食物5.大肠中不断增加的有益菌将带来各种健康效应第63页，共72页。杜密克的益生元及其它作用乳果糖属于微生态制剂益生元的一种 ，经过结肠细菌代谢 ,非吸收性双糖选择性刺激肠道有益菌双歧杆菌及

33、乳酸杆菌生长。同时通过产生有机酸降低结肠局部的pH值抑制肠杆菌科细菌的生长 减少有毒代谢物质的产生。可刺激肠蠕动 促进肠内有毒物质的排出。乳果糖可以通过增加肠上皮紧密连接蛋白的表达维持肠上皮紧密连接 降低肠上皮的通透性 从而改善肠黏膜屏障功能 有效防治细菌易位 缓解内毒素血症 。第64页，共72页。 杜密克促进有益菌群的增殖 服用前服用后增加双歧杆菌10 8.510 11.51000倍乳酸杆菌10 6.310 8.280倍链球菌属10 5.910 7.116倍减少拟杆菌10 10.310 6.212600倍真杆菌10 7.410 4.6631倍梭状杆菌10 5.910 3.6200倍大肠杆菌10 6.610 4.863倍12例健康自愿者口服杜密克前后肠道菌群的变化（4周，110mg/天）第65页，共72页。杜密克对肠道菌群的影响乳果糖治疗前后梭形杆菌和双歧杆菌的体外浓度*Ballongue J, Schumann C, Quignon P. Effects of Lactulose and Lactitol on Colonic Microflora and Enzymatic