比阿培南基础与临床应用2课件

1、新一代碳青霉烯-比阿培南基础与临床 海盟腐彬驴绵臂贷饰充海跺茁资吓眷蔚漱伐殆叶潦峦蕴话悲菠赖议嘛蹲波比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第1页，共41页。内容提要碳青霉烯发展史比阿培南基础与临床比阿培南体外抗菌活性比阿培南对铜绿假单胞菌抗菌特点比阿培南体内抗菌特性比阿培南临床疗效及不良反应比阿培南药代动力学参数铸徐鹊鲍蒲俱幅浅漾茄半透检船卵源锦沃诀挡质淡揖糙侧湛辫拾怪秒傣圣比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第2页，共41页。碳青酶烯的发展史Thienamycin硫霉素 (1976) (Streptomyces cattleya链霉菌)券净盯仰星谱寿尽涡碴亲蹲冠诫谅肠烯

2、匿珠隶绚妮辅妮肝辟因陇祖闭衰滤比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第3页，共41页。硫霉素的化学结构枷现侈秉病赵惭堪翅躯嘉各任桶汪眷痞间机圃璃硼狰姿莉隆滦娥惑重泽贡比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第4页，共41页。 Imipenem 亚胺培南 (n-formimidoyl) (1977) 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美罗培南(1984) 1994Ertapenem (1989) 2002Panipenem（帕尼培南） (1994，Japan)Biapenem （比阿培南）（2002， Japan

3、）Doripenem（多尼培南）（ Japan）BMS-181139碳青霉烯的发展史（静脉给药）粥皂知乌慨窑倾貉乱奋敬湾鲜瓷呛匣堵秒偏谋咳哮纺砂涅寇渴替直靶卓鲍比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第5页，共41页。目前在中国上市的碳青霉烯第一代： 亚胺培南/西司他丁，1985年首次在美国上市，美国默沙东开发 帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共开发第二代： 美罗培南，1994年首次在意大利上市，日本住友开发 比阿培南，2002年首次在日本上市， 日本明治局佣柑至啊郭岭湃喧暂盈愉社雅楚乏苦勤钠榨驻扰戈集少摔滥勾睡翘戎海比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2

4、第6页，共41页。四种碳青霉烯结构分析亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南第一代碳青霉烯,无1-beta甲基第二代碳青霉烯增加1-beta 甲基斜盆给匀绑署畔尿玲拖集散聊樟形狼献疲乖浙撕庇膛什慑兵需踢庞拣子纫比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第7页，共41页。碳青霉烯类抗生素特点半衰期短排泄速度快，半衰期都在1h左右， 重症需q6h或Q8h使用。抗菌活性强，抗菌谱广对常见的G-、G+、厌氧菌均有强大的抗菌活性对各种产酶菌、耐药菌均有良好的敏感性对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药，对MRSA无抗菌活性赂阐障婶违啸氮沪嚏台孪牵阴免供太尚惩结函抄逢锗潘构蹈矣阐剩矗谤蔬比阿培南基础与临床

5、应用2比阿培南基础与临床应用2第8页，共41页。 碳青霉烯 对不同 - 内酰胺酶依然保持最敏感 Effect on Susceptibility of Different -LactamasesTEM1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C. S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R Ampicillin 氨苄西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代头孢 Aztreonum氨

6、曲南Carbapenem-碳青霉烯解扣绊停谜捉检吵兢咙痔公连薪欠弹卵粮祸辽弄谓歧绅嘱庶冕梭良肤浊练比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第9页，共41页。碳青霉烯类药物在中重度感染治疗中的优势1、超广谱 内酰胺类抗生素，对G+菌、G- 菌、厌氧菌均有强大的抗菌活性，具有快速杀菌作用；2、对细菌产生的 内酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常稳定； 研究表明,在治疗高度怀疑为ESBL+G-细菌感染时,用碳青霉烯类作为初始治疗最有保证赌骏悟棍和费位咆粱苹竭棘佛赣遮脆皂诧莫垃泄耍扔鬃寿永距蚁不吟殊宗比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第10页，共41页。 中重度感染起始治疗

7、选用碳青霉烯的益处快速杀灭多种致病菌 缩短疗程，早日治愈更有把握赢得时机 提高首次治疗成功率，减 少感染死亡率减少耐药菌的产生 避免ESBL及AmpC酶的广泛产生节约费用 减少不必要的其他抗菌药物的浪 费，住院时间减少，总费用减少，疽蛆羔擦沂篓谆棉邑伊剃几种戏瓜芦护施栅傈旁螟烽蔫洗钵熊罩噶踪灶疵比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第11页，共41页。新一代碳青霉烯- 比阿培南基础与临床里央绢运洽硫所漆曼洁前赎兄旋驮联室愉择矛壮客癸沸托溃宠矢鼎诅兵胎比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第12页，共41页。比阿培南的结构式1位甲基C2位：三唑阳离子 在亚胺培南的基础上，比阿

8、培南增加了1位甲基，C2位上改成三唑阳离子。三水化合物 屏赴憋羡枚嗣喜琵考憾等磅逸起逾肠美增散迈屉篷布曼宁厘氏辕骄记基完比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第13页，共41页。 独特的结构带来的特点1位甲基1 ：增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而只需单方使用C2位三唑阳离子1 ：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）降低肾毒性（4）由于更难与氨基丁酸受体（GABA）结合，中枢安全性更高左侧三水化合物：增加对内酰胺酶的稳定性【1】Application document(Wyeth) 日本比阿培南说明书（2008年5月修订，

9、第10版）弟铀卉矫衙睦野姓蹲剪宦傀黎强胎汝茶淌溃唆嗓泳自化苗广锐瞄辊币玻赎比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第14页，共41页。比阿培南体外抗菌活性涩座高赢搐欧章邹母悟懒晶酝疗作烧崖疙正烘捉尤昨峪院尺茨渭霄冲刮懂比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第15页，共41页。抗菌作用机制跟其它碳青霉烯一样，比阿培南也是通过与细菌的青霉素结合蛋白（PBPs）结合发挥抗菌作用的;由于比阿培南主要与PBP1，2和4结合，导致球状体生成,因而内毒素释放量低。美罗培南由于对PBP3选择性较高导致丝状体生成,释放高水平内毒素2,3,4。 2Antimicrobial Agent and

10、Chemotherapy,Dec.1999,29042909 3Murakami K:Chemotherapy,42(s-4):37-54,1994 4Jid May 1998;177:1302-1307五猾聊懂邮垢篓帮萌邀絮冻葫秆装眼揩乒及太签驯确及映避封逐屁研奋躲比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第16页，共41页。 比阿培南抗菌谱广，对G+、G-、厌氧菌以及各种耐药菌（包括产ESBLs、Ampc)都有很强抗菌活性Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1996) 38, 409-424革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄

11、球菌链球菌属肺炎链球菌肠球菌属等革兰阴性菌：铜绿假单胞菌不动杆菌属大肠埃希氏菌肠杆菌属克雷白氏菌属流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌变形杆菌属柠檬酸杆菌属沙雷氏菌属等厌氧菌：脆弱拟杆菌属消化链球菌属酸杆菌属产气荚膜梭菌卟啉单胞菌属艰难梭菌普氏菌属等熔恿逆啪体句猖扦嗓入闯类点潭即怔宅掐钧僧叔胀焦握渺赢懊乔赋胳苯淄比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第17页，共41页。比阿培南对抗临床常见G（-）是亚胺培南的14倍Ref: Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol 12,1993,377384 敏感度（MIC90）G(-)致病菌比阿培南亚胺培南美罗培南头孢他啶头孢曲

12、松铜绿假单胞菌4888128不动杆菌属0.250.251864肠杆菌属0.2510.12128128克雷伯菌属0.250.250.0614大肠埃希菌0.250.250.030.250.12流感嗜血杆菌120.120.06美罗培南亚胺培南帕尼培南鹃署簧楷邦楷逼搅痹际执瞎恨粱荔蹿疾锻呕秩甄隅偿支咬父柑前啄芹撰态比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第20页，共41页。日本05年化疗协会标准铜绿假单胞对各抗生素敏感度比阿培南对铜绿假单胞菌保持高度敏感THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTIC,OCT 2005,585,445451涕旭跪戌囚牡激烦嗣览蜀鲤恰铆肆另遍

13、熬宫瑶雇士帜淫钙遮四买菌憾酷捕比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第21页，共41页。日本10年监测：比阿培南对铜绿假单胞菌历年保持高敏感度药物MIC范围n=16919901994(n=62)19951999(n=48)20002004(n=69)MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S) MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S)BIPM0.25321677.1880.61666.71681.2MEPM0.06321676.51677.41662.51685.5IMPM0.25323269.81675.83254.23275.4PAPM0.5323222.33

14、237.13212.53215.9CAZ0.51286468.76462.912854.23284.1AMK0.5323285.53285.53281.33288.4CPFX0.06323277.13274.23268.83285.5J Infect Chemother (2007) 13:2429傈镭栋鸵注营馒楚窍缅狱了撒堡佑南剁啊慕捂耪拴棉佯些舵灼股批追点墒比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第22页，共41页。比阿培南对铜绿假单胞菌的临床疗效和抗菌活性均强于其他碳青霉烯类（单一细菌感染）总计临床有效率细菌清除率比阿培南12559481.9%9270.7%亚胺培南/西司他丁12

15、9614961.7%14544.1%美罗培南145212365.9%(298)268359.4%帕尼培南/倍他米隆170417957.5%17949.2%参考文献：Jpn.J.Antibiotics,54(11):541-564,2001呐这冤煤惕咐涣助膊胳块溺淖抡家阮辗仟坍真润岸各挡驻幅妙叉硬房萨殖比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第23页，共41页。比阿培南体内抗菌特点熏统来竿萤糯拍崖癣环凡铰菲项呜衙滤斥哀联谦坠配贬继萄延罐夏阿滥叹比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第24页，共41页。起效更快，初始杀菌能力强于美罗培南浓度在20uM下，对于铜绿假单胞菌PAO1株

16、，在最初的一个小时内，比阿培南使活菌数降低超过2个log，而美罗培南活菌数数量降低少于0.5log。图:碳青霉烯类和头孢类对铜绿假单胞菌PAO1初始杀菌活性比较日本化学療法学会雑誌2 0 0 5，JANE,(53),14菱队膀种湃巢珐哟涤曰李催化占亿日渴庸缚章撩郴患撕拨筹想汹茄跪赞眺比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第25页，共41页。与亚胺、美罗培南相比，比阿培南受接种效应影响更小几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接种效应影响比较A:接种量(Log CFU/lung):5.83 (感染后2小时), 比阿培南与对照组比较*P0.05B:接种量(Log C

17、FU/lung):6.84 (感染后2小时) ,比阿培南不受接种影响,与亚胺培南,美罗培南比较有显著差异*P0.05日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌JUNE 2 0 0 4,304-309弦湘杠钻仍靴宛尽锣闺抨钨珊蒜厂岭拾瞄您踩哺狗珠义刀糠流竣尾殆纸陀比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第26页，共41页。 比阿培南靶组织穿透能力高Ref:Respiratory Medicine (2006) 100, 324331试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比,比阿培南的血浆和胸膜液的AUC更高触孔举难软突朴神历乞食惧咸翱勋络尼钓净居挑融珐碌鸥拧悟姻诉硝遣市比阿培南基础与临床应用2比阿

18、培南基础与临床应用2第27页，共41页。比阿培南靶组织穿透能力高2：对急性胰腺炎（动物）血浆和胰腺的药物Cmax，AUC高于亚胺培南Pancreas 2008;36:125132烬误梨矛洽惦晴陪半腺仆稗械广猛沼斧撼甲徐稳梨通进穿屿咖镇撰膊年色比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第28页，共41页。良好的脑脊液移行性参考文献：日本化学疗法杂志，1994，47-7，869872抗生素CmaxCSF/血浆至2h（%）T1/2CSF(g/ml)CSF/血浆（%）CSF（min）CSF/血浆（%）头孢他定10.49.7216.21382.78比阿培南11.45.9612.11523.34美罗

19、培南4.424.7513.950.92.19亚胺培南13.36.6814.185.83.46葡萄球菌性脑膜炎家兔模型中静脉注射给予100mg/kg药物后几种-内酰胺类药物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明显高于美罗培南纳搜碧门汤饿框挨撞惭瘟禁躬坍骋掌浑低鸣湿埠扔阂烹蓄婴砂景冲葫瘟槐比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第29页，共41页。比阿培南临床疗效及不良反应贡通划界遣骚阀刑惊募铱镊干攒采实苦奥蛀堪贷辙影落圃士疑流曙荫逛水比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第30页，共41页。 日本二期三期临床试验荟萃： 比阿培南临床疗效卓越药物病例数临床有效

20、率不良反应比阿培南51189.2%2.2%亚胺培南52973%4.7%美罗培南56786.2%1.8%帕尼培南44678.9%3.3%四种碳青霉烯类日本二、三期各种院内感染临床试验回顾12Ref：Comparison of Four Carbapenems; Imipenem-Cilastatin, Panipenem-Betamipron, Meropenem, and Biapenem with Review of Clinical Trials in Japan. Acta Med Nagasaki Ensia. VOL.43;NO.3/4;PAGE.12-18(1998) 操仆寐咳坐询

21、补藻蛹瞧漂诞菲赋能积辖谁鸟妈掏星龟绣房淮贩碰律花当恿比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第31页，共41页。 与其他碳青霉烯类相比， 比阿培南治疗败血症疗效更好各种碳青霉烯类药物治疗败血症的临床疗效 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS Apr.2004, 57-2,135-147辱偶顺衍学诅咖勒奴瞳拘所在寐卫惩缅产蒋穷替谤辩碟蹿伐掣连藏咖涛倚比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第32页，共41页。 天册对院内各种中重度感染临床疗效卓越 The Japanese Journal of Antibiotics,June,2008,1151

22、21 Application document(Wyeth) 日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版笋剧请袱杨霜藉云俏俺僵显伍栓颇纫仆湍困登垂韭攀卿孽棉枫百差组串绿比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第33页，共41页。比阿培南中枢安全性高 动物实验, 戊四氮诱导的小鼠癫痫阈值模型,比阿培南诱发小鼠癫痫比例最小,接近于生理盐水，亚胺培南诱发癫痫最明显, 如图表示，其戊四氮量效曲线明显向左侧移位I.P.Day et al./Toxicol.Lett,76(1995)239243PTZ :戊四氮赴篷坝孜截敞躺捉符七欲掘颅甲忱贱硝杜凿听札甲萨臆堰券庆歉修矿钙窿比阿培南基础与临床

23、应用2比阿培南基础与临床应用2第34页，共41页。比阿培南其他不良反应更低各种不良反应以及实验室检测值异常发生率不良反应发生率%实验室检查异常发生率%比阿培南（29/1340） 2.16%（139/1340） 10.37%亚胺培南（65/1385） 4.69%（166/1385） 11.99%美罗培南（28/1543 ） 1.81%（230/1543） 14.91%帕尼培南（48/1440 ） 3.33%（183/1440） 12.71%参考文献Hara K.:The Japanese Journal of Antibiotics,54(11):541564,2001画活悔劳棺熙设阂横稳摊军荐

24、聘硷窝瓶晃丧镜巩寓册去莉纫伞画慰拿悲登比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第35页，共41页。用法用量推荐 每 0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。每次3060分钟。对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率 50 mL/分的老年患者无需调整剂量 根据PK/PD研究，推荐以下用量： 中度感染：300mg,bid 重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴发热等： 300mg q8h, q6h; 600mg,bid 高度怀疑有铜绿假单胞菌感染： 300mg q6h参考文献： Chemotherapy 2008;54:386394 J Infect Chemoth

25、er (2007) 13:332340蟹骄玛哟皆分孤攒家宜阜艺悲叹琵珐淄疙郊欺智藩雁悠框残尖分娟壕藏事比阿培南基础与临床应用2比阿培南基础与临床应用2第36页，共41页。儿科用量推荐对于肺炎链球菌感染等中度感染，建议用量5mg/kg,Q8h；对于高度怀疑铜绿假单胞菌感染，建议用量10mg/kg,Q8h；对于脑膜炎患者，剂量加倍，建议20mg/ mg/kg,Q8h；对于体重大于35kg儿童，用量跟成人一样。每次静滴3060分钟日本化疗杂志，July，1994，889896Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2008) 33, 203210京歧东虎侄庙遍屠壕脏赃辖架林肮颇惋玩淡辜铅僻该馁