acs相关抗栓药物指南课件

1、acs相关抗栓药物指南第1页，共41页。Pharmacologic Intervention in ThrombosisUFH=unfractionated heparin.LMWH=low-molecular-weight heparinADP=adenosine diphosphate.TFPI=tissue factor pathway inhibitor Selwyn A. Am J Cardiol. 2003;91:3H-11H.Coagulation cascadePlateletsLMWHThienopyridinesGP IIb/IIIa inhibitorsThromboly

2、ticsLMWHUFHLMWHUFHDirect thrombininhibitorsTissue factorFactor XaProthrombinThrombinPlateletsA2 vWF ADPActivated plateletsFibrinogen cross-linkingPlatelet aggregationAspirinFibrinogenFibrinFibrindegradationCollagenLeukocytesTFPIAnti-thrombinAnti-thrombinThromboxanePlasminThrombus第2页，共41页。抗凝药物的发展简史Al

3、ban. Eur J Clin Invest 2005 有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素: 多个作用靶点，注射VKAs: 多个作用靶点，口服LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服现在DTIs, direct thrombin inhibitors第3页，共41页。ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa

4、IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s抗凝药物的发展简史希美加群达比加群口服直接Xa因子抑制剂有利伐沙班(Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban)、依杜沙班（Edoxaban）、奥米沙班(Otamixaban)，间接Xa因子抑制剂为皮下注射的磺达肝葵钠 (Fondaparinux)和艾卓肝素(Idraparinux)比法卢定第4页，共41页。因子抑制剂与因子抑制剂优缺点因子是共同通路第一个蛋白酶，动物实验研究表明，因子抑制剂较因子抑制剂出血不良反应小，同

5、时因子在凝血级联反应外的作用比因子小得多，但是因子抑制仅防止因子新的生成，对于已经形成的因子无作用；凝血酶直接抑制剂也有优点，作用比较迅速，对已生成的因子也有效，尤其对于高风险血栓形成患者（如房颤患者），一般认为其体内因子水平较高，应用凝血酶直接抑制剂可以使该类病人及时得以治疗。第5页，共41页。权衡获益与风险抗因子与因子强度比值，该比值是关系出血不良反应的重要因素，抗因子越强，抗因子越弱，出血不良反应越小。生理性活性不受影响，生理性活性正常，则正常生理止血功能不受影响，出血不良反应就弱。对血小板功能影响小，不激活血小板，不引起血小板减少，出血反应发生率低。第6页，共41页。肝素类、戊糖及水蛭

6、素抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918组织因子普通肝素低分子肝素比法卢定 磺达肝癸钠 纤维蛋白原纤维蛋白XIIa第7页，共41页。分子量5400以上才具有抗IIa活性Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用, 为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链II

7、aAT肝素分子链抗IIa示意图抗Xa示意图肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度第8页，共41页。抗IIa活性随分子量增加而升高各类肝素分子量抗IIa活性与肝素分子量相关抗Xa活性1 IU/ml 时的抗IIa活性Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955962第9页，共41页。普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性常用肝素类药物的分子量ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203;

8、 WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175第10页，共41页。肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素达肝素依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠 只有抗Xa活性水蛭素类比伐卢定

9、只有抗IIa活性Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175第11页，共41页。 依诺肝素（克赛） Clexane 那屈肝素（速避灵） Nadroparin 达肝素（法安明） Dalteparin主要LMWH化学结构相同的主链不同的末端侧链第12页，共41页。LMWH的抗Xa/IIa 比值1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510SAnti-Xa activ

10、ity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4 Anti-XaAnti-Iia比率 (IU/mg 干质)(IU/mg 干质)Enoxaparin1依诺肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素 103.629.93.5Reviparin2瑞肝素 127363.5Dalteparin1达肝素 167.264.22.4Certopa

11、rin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通 肝素1931931.0 第13页，共41页。R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences. J. Med. Chem; 1990; 33; 1639-1645产品(通用名，商品名)平均分子量 （道尔顿）梯度法Ardeparin 阿地肝素6460Daltepa

12、rin 达肝素 6100Enoxaparin 依诺肝素克赛4170Nadroparin 那屈肝素4470Parnaparin 帕肝素 6610Tinzaparin 亭扎肝素6100LMWH的平均分子量差异第14页，共41页。J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353Nadroparin 那屈肝素Enoxaparin

13、 依诺肝素Dalteparin达肝素Parnaparin帕肝素ardeparintinzaparinCY 222certoparinHeparin (PM)普通肝素% 片段 7500 道尔顿% 片段介于2500 & 7500道尔顿之间% 片段 2500道尔顿LMWH分子量分布不同依诺肝素（克赛）分子量分布集中第15页，共41页。LMWH与 UFH相比较应用于 NSTE-ACS的临床效果1. Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-212. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553

14、-62 3. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8 4. Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-601 5. Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52 LMWH, low-molecular-weight heparin; UFH, unfractionated heparinFRAXIS2(nadroparin)n=3468FRIC3 (dalteparin)n=1482TIMI 11B4 (enoxaparin)n=3910ESSENCE5 (enox

15、aparin)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%3.9%0% -14.9%-16.2%LMWH superiorUFH superiorUA/NSTEMI 6-14天死亡、心梗、心绞痛复发联合终点Relative Risk Ratio (RRR)Significance NSP=0.03P=0.02NS第16页，共41页。P2Y12抑制剂特点氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛化学类别噻吩吡啶类噻吩吡啶类环戊基-三唑并吡啶停药后血小板功能不可逆不可逆可逆药物活化前体药物受代谢影响前体药物不受代谢影响活性药物起效时间2-4小时30分钟30分钟药效持续时间3-10天5-

16、10天3-4天手术前停药时间5天7天5天第17页，共41页。TRITON-TIMI 38ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI普拉格雷(60 mg LD, 10 mg QD)氯吡格雷(300 mg LD, 75 mg QD)1级终点: 心血管死亡, MI, 卒中ASAN=13,608双盲中位治疗时间 14.5 个月ODonoghue ML et al. Lancet September 1, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7LD：负荷剂量QD：维持剂量第18页，共41页。 00.511.522.505010015

17、0200250300350400450患者百分比（%）HR 0.48 0.36-0.64 P0.00011 年: 1.06 vs 2.15%HR 0.48 0.36-0.65, P0.00012.35% 1.13%52% 时间（天）氯吡格雷组普拉格雷组TRITON-TIMI 38 研究：普拉格雷降低支架内血栓发生率52%第19页，共41页。普拉格雷较氯吡格雷显著降低ACS患者PCI术后缺血性事件发生率1050事件率普拉格雷氯吡格雷普拉格雷氯吡格雷主要疗效终点*重要安全终点*（天）4500601201802403003603904203302702101509030（%）*心源性死亡、非致死性心

18、肌梗死或非致死性脑卒中*与冠脉桥血管无关的TIMI大出血HR=1.32P=0.03HR=0.81P0.00112.1%9.9%2.4%1.8%行PCI的ACS的患者13,000例15个月第20页，共41页。 TIMI 大出血生命危险非致死性致死性颅内出血HR0.321.521.254.191.12P0.030.010.230.0020.74NNH=167事件率（%）15个月时TIMI出血终点（N=6716）（N=6741）1.82.40.91.40.91.10.10.40.30.3TRITON-TIMI 38 研究：相对于氯吡格雷，普拉格雷轻度增加出血事件第21页，共41页。PLATO研究AC

19、S (STEMI or UA/NSTEMI)侵入或非侵入治疗替格瑞洛(180 mg LD, 90 mg BID)氯吡格雷(300-600 mg LD, 75 mg QD)1级终点: 心血管死亡, MI, 卒中ASAN=18,644双盲疗程 6-12个月LD：负荷剂量QD：维持剂量N Engl J Med2009;361:10451057.第22页，共41页。替格瑞洛较氯吡格雷显著降低缺血性事件发生率氯吡格雷9291852183628124665050964047替格瑞洛933386288460821967435161414736030024018012060089101112132345671

20、0累积发生率（%）替格瑞洛氯吡格雷11.79.8HR=0.84（95%CL：0.77-0.92）；P0.001发生风险的人数随机后的天数16%复合终点：心血管死亡，心肌梗死，或脑卒中第23页，共41页。替格瑞洛较氯吡格雷安全性无差异事件率（%）/年PLATO 大出血TIMI大出血输入红细胞PLATO 生命危险/致死性出血致死性出血P值:NS第24页，共41页。三类 GP IIb/IIIa受体拮抗剂的特点Abciximab(ReoPro)Eptifibatide(Integrilin)Tirofiban(Aggrastat)PharmaFab portion ofchimeric monoclo

21、nalantibodyCyclic heptapeptideSynthetic non-peptideHalf-life30mins2.5hrs1.8hrsRenal Adj.NoYesYesDosage0.25 mcg/kg bolusfollowed by0.125 mcg/kg/min drip(max 10 mcg/min) forup to 12 hours180 mcg/kg bolus (x2)followed by 2.0mcg/kg/min drip for12-18 hours0.4 mcg/kg/min for 30minutes followed by0.1 mcg/k

22、g/min dripfor 48-96 hours25 mcg/kg for 3minutes followed by0.15 mcg/kg/min dripfor up to 18 hours第25页，共41页。ACC/AHA 2012年UA/NSTEMI指南预行PCI的中、高危UA/NSTEMI患者，与阿司匹林联合应用GPb/受体拮抗剂，开始于术前(I/B)或术中(I/A)Bivalirudin作为术中抗凝时可不用GPb/a受体拮抗剂对于选择保守策略的UA/NSTEMI患者，可应用依替巴肽或替罗非班进行抗栓治疗(b/B)预行PCI的高危UA/NSTEMI且非高出血风险患者，与双联抗血小板药

23、联合上游应用GPb/受体拮抗剂(b/B)阿昔单抗不应当应用于不准备行PCI的患者（/A）预行PCI的低危UA/NSTEMI患者或高出血风险患者，不推荐与双联抗血小板药联合上游应用GPb/受体拮抗剂(/B)第26页，共41页。GPI不良反应主要的不良反应包括出血及血小板减少在EPIC试验中Abciximab引起的大出血比安慰剂要高一倍。但是随后的一些临床试验证实出血的风险能够通过减少肝素的剂量、应用较小血管鞘以及尽早拔除血管鞘来减少Abciximab、Eptifibatide、Tirofiban所导致的血小板减少（血小板1年（IIb/C）第28页，共41页。STEMI直接PCI（2）GPI阿昔单

24、抗：负荷0.25mg/kg，维持0.125ug/kg/min（最大10ug/min）到12h（IIa/A）；IC 0.25ug/kg（IIb/B）替罗非班：负荷25ug/kg，维持0.15ug/kg/min到12-18h，CrCL30mL/min者减半（IIa/B），依非巴肽：负荷180ug/kg*2次间隔10min，维持2ug/kg/min到18h；CrCL50mL/min者减半，不用于透析患者（IIa/B）GPI导管室前应用（IIb/B）第29页，共41页。STEMI直接PCI（3）抗凝治疗UFH：-GPI 70-100U/kg（ACT250-350s），+GPI 50-70U/kg（ A

25、CT200-250s）（I/C）比伐卢定：负荷0.75mg/kg，维持1.75mg/kg/h；CrCL30mL/min者1.0mg/kg/h（I/B），如需要可临时追加0.3mg/kg；出血高危者优先于UFH（IIa/B）磺达肝葵钠：禁用（III/B）第30页，共41页。STEMI溶栓治疗（1）阿司匹林：负荷162-325mg（I/A）；维持81-325mg，合用于替格瑞洛时81mg（I/A）；维持81mg（IIa/B）P2Y12 inhibitors：氯吡格雷：年龄75岁者，不给负荷量（I/A）；维持75mg，14天（I/A）-1年（1/C）第31页，共41页。STEMI溶栓治疗（2）抗凝治

26、疗UFH：负荷60U/kg（最大4000U），维持12U/kg/h（最大1000U/h），调整aPTT1.5-2倍，维持至PCI结束或48小时（I/C）伊诺肝素：年龄75岁者，无负荷，0.75mg/kg（最大75mg）皮下注射，q12h；CrCL30mL/min者1.0mg/kg皮下注射每日1次；维持至PCI术或最长住院8天（I/A）；磺达肝葵钠：2.5mg IV，维持2.5mg皮下注射每日1次；维持至PCI术或最长住院8天；CrCL30mL/min者禁用（I/B）第32页，共41页。STEMI溶栓后PCI（1）阿司匹林：负荷162-325mg（I/A）；维持81-325mg，合用于替格瑞洛时

27、81mg（I/A）；维持81mg（IIa/B）P2Y12 inhibitors：氯吡格雷：溶栓时已负荷者，继续维持75mg（I/C）；DES至少1年，BMS30d-1年未接受氯吡格雷负荷者，溶栓后24h内PCI术，氯吡格雷负荷量300mg（I/C）；溶栓后24h后PCI术氯吡格雷负荷量600mg（I/C）特异性纤溶酶原激活剂溶栓后24h后PCI术，非特异性纤溶酶原激活剂溶栓后48h后，普拉格雷负荷60mg（IIa/B）；禁用于卒中史或TIA史（III/B）；维持10mg；DES至少1年，BMS30d-1年第33页，共41页。STEMI溶栓后PCI（2）抗凝治疗UFH：继续UFH至PCI结束，根

28、据是否合用GPI及ACT时间适当调整追加（I/C）伊诺肝素：继续伊诺肝素至PCI结束，8h内应用者无需另外给药；8-12h者0.3mg/kg（I/B）；磺达肝葵钠：禁用（III/B）第34页，共41页。NSTE ACS保守策略（1）阿司匹林：负荷162-325mg（I/A）；维持81-325mg；抗凝治疗UFH：负荷60U/kg，维持12U/kg/h，调整aPTT1.5-2倍，维持至PCI结束或最长48小时（I/A）；显著病变保守治疗最短48h至出院或8天；或转换至LMWH，维持至PCI术或最长住院8天伊诺肝素：年龄75岁者，无负荷，0.75mg/kg（最大75mg）皮下注射，q12h；CrCL30mL/min者1.0mg/kg皮下注射每日1次；维持至PCI术或最长住院8天（I/A）；磺达肝葵钠：2.5mg IV，维持2.5mg皮下注射每日1次；维持至PCI术或最长住院8天；CrCL30mL/min者禁用（I/B）伊诺肝素或磺达肝葵钠优先于UFH（IIa/B）比法卢定停药或显著病变保守治疗维持0.25mg/kg/h最长到72h第35页，共41页。NSTE ACS保守策略（2）P2Y12 inhibitors：氯吡格雷：负荷600mg，维持75mg（I/B），最长1年替格瑞洛：负荷180mg，90mg bid（I/B），最长1年第36页，共41页。NS