ANCA相关性血管炎的诊治进展课件

1、ANCA相关性血管炎的诊治进展(ANCA-associated vasculitis, AAV)第1页，共59页。主要内容系统性血管炎的定义和分类ANCA相关性血管炎的异同AAV的循证治疗第2页，共59页。第3页，共59页。Chapel Hill 2012年新分类主要依据：主要受累血管的大小&种类（免疫）病理特点血清学（ANCA等）病因/病原学较为全面的分类逐渐去除荣誉性命名缺陷之一：将来要重视影像学检查的新技术，尤其对中大血管炎的诊断和分类以及活动性判断的评估第4页，共59页。Chapel Hill 2012年新分类(1)大血管炎(LVV)：大动脉炎(TAK)巨细胞动脉炎(GCA)中等血管炎

2、(MVV)：结节性多动脉炎(PAN)川崎病(KD)多血管的血管炎(variable vessel vasculitis，VVV)：白塞氏病(BD)Cogan 综合征(CS)小血管炎(SVV):ANCA相关性血管炎(AAV)显微镜下多血管炎(MPA)肉芽肿伴多血管炎(Wegener)(GPA)嗜酸细胞性肉芽肿伴多血管炎(Churg- Strauss) (EGPA)免疫复合物性小血管炎：抗GBM病冷球蛋白血症性血管炎IgA血管炎(Henoch- Schnlein) (IgAV)低补体性荨麻疹性血管炎(抗C1q血管炎) (HUV)第5页，共59页。Chapel Hill 2012年新分类(2)单器官

3、的血管炎(SOV)：皮肤白细胞破碎性血管炎皮肤动脉炎原发性中枢神经系统血管炎孤立性主动脉炎与系统性疾病相关的血管炎：狼疮性血管炎类风湿性血管炎结节病性血管炎与可能的病因相关的血管炎：丙肝病毒相关冷球蛋白血症性血管炎乙肝病毒相关性血管炎梅毒相关性主动脉炎血清病相关性免疫复合物性血管炎药物相关的ANCA相关性血管炎肿瘤相关性血管炎第6页，共59页。AAV (新旧名称)Granulomatosis with Polyangiitisv (GPA):肉芽肿伴多血管炎(Wegeners) Microscopic Polyangiitis (MPA): 显微镜下多血管炎局限型肾血管炎(RPGN-型)Eos

4、inophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA): 嗜酸性肉芽肿伴多血管炎Wegeners granulomatosis (WG): 韦格纳肉芽肿病 Microscopic polyarteritis (MPA): 显微镜下多动脉炎Churg-Strauss Syndrome (CSS); Allergic granulomatosis polyangiitis (AGPA)变应性肉芽肿性血管炎Falk RJ, et al. Arthritis & Rheumatism.2011,63:863-864.第7页，共59页。Jennette JC,

5、 et al. Arthritis Rheum 1994ANCA原发性系统性血管炎 Chapel Hill 会议命名和定义第8页，共59页。主要内容系统性血管炎的定义和分类ANCA相关性血管炎的异同AAV的循证治疗第9页，共59页。ANCA 荧光染色模型、抗原及相关疾病抗原主要抗原:蛋白酶3 (PR3) 其它抗原:BPI, AZU等主要抗原:髓过氧化物酶 (MPO) 其它抗原:HLE, LF, CG等相关疾病 肉芽肿伴多血管炎(GPA): 敏感性: 73 %特异性: 99 %感染等显微镜下多血管炎(MPA): 敏感性: 67 %特异性: 99 %IBD, RA, SLE等第10页，共59页。结

6、节性多动脉炎(经典型)心肌梗死胃肠道溃疡网状青斑附睾炎、睾丸痛肌痛关节痛多神经病 皮肤痛性结节脑软化高血压CHC 2012 定义中等大小或小动脉的坏死性炎症，不伴肾小球肾炎或累及微动脉、毛细血管或微静脉的血管炎第11页，共59页。GPA(Wegeners)脑实质内肉芽肿巩膜外层炎声门下狭窄鼻窦炎，球后肿物中耳炎、腮腺肿大支气管狭窄肺部浸润、结节 肾小球肾炎肌痛/炎关节痛白细胞破碎性血管炎多神经病ACR-1990-分类标准 鼻腔和口腔炎症 胸部X线异常 尿沉渣 活检肉芽肿性病变WG: 2 项 (敏感性: 88.2%, 特异性: 92.0%)(from: Leavitt et al., 1990,

7、 Arthritis Rheum, 33:1101-7)CHC - 2012定义呼吸道肉芽肿性炎症，累及小中等血管(毛细血管、微静脉、微动脉和小动脉)的坏死性血管炎，坏死性肾小球肾炎常见粘膜溃疡第12页，共59页。EGPA心肌炎、心内膜炎哮喘皮下结节坏死性皮肤病变过敏性鼻炎、鼻窦炎鼻息肉肺部浸润影嗜酸性胃肠炎肾炎肌痛关节痛紫癜MPO-ANCAACR-1990-分类标准 支气管哮喘 嗜酸性粒细胞 10 % 单/多神经炎 非固定性肺浸润影 副鼻窦炎 活检: 血管外嗜酸性粒细胞浸润CSS: 4 / 6 项 (敏感性: 85%, 特异性: 99,7%)(from: Masi et al.1990, A

8、rthritis Rheum33:1094-1100)CHC - 2012 定义呼吸道嗜酸性粒细胞丰富的肉芽肿性炎症，累及小中等大小血管的坏死性血管炎，且与哮喘和嗜酸性粒细胞增高相关多神经病第13页，共59页。坏死性小血管炎 (如. 毛细血管、微静脉、微动脉和小动脉) 部分有小中等大小动脉坏死性动脉炎；通常有坏死性肾小球肾炎；肺毛细血管炎常见。 pANCA, MPO-ANCA坏死性肾小球肾炎寡免疫复合物沉积MPA第14页，共59页。第15页，共59页。第16页，共59页。第17页，共59页。第18页，共59页。主要内容系统性血管炎的定义和分类ANCA相关性血管炎的异同AAV的循证治疗第19页，

9、共59页。第20页，共59页。评估疾病活动度、严重程度、损伤BVAS - Birmingham Vasculitis Activity Score VDI - Vasculitis Damage IndexDEI - Damage Extent IndexFFC - Five Factor Score第21页，共59页。疾病严重程度的临床分型(GPA & MPA)临床亚组全身表现 ANCA 重要器官功能受累 血肌酐 (umol/l)诱导治疗方案局限型/早期系统性无/有阳性或阴性无150MTX 或 CTX活动、全身性有阳性有500CTX血浆置换/MP冲击第22页，共59页。AAV的治疗包括诱导缓

10、解、维持治疗和长期随访依据临床分型选择治疗方案免疫抑制剂/利妥昔单抗糖皮质激素快速诊断快速开始治疗早期诱导缓解以防止器官损害维持缓解，最终达到停药目的防治药物毒性第23页，共59页。诱导缓解的主要药物和方案环磷酰胺(CTX)方案：每日口服（2mg/kg） 静脉冲击治疗（间隔23周，剂量15mg/kg）(A)适应证：(重要器官功能受累)活动性、全身性AAV，重症AAV利妥昔单抗(RTX,美罗华)方案：375mg/m2/w x 4 (B);1g x 2 (C)适应证：活动性、全身性AAV，重症AAV，难治性AAV甲氨蝶呤(MTX)/吗替麦考酚(MMF)方案：MTX 0.3mg/kg/w (A);M

11、MF 1.5-2.0/d (B)适应证：局限型、早期系统性AAV（无重要器官功能受损）第24页，共59页。GPA(WG)：CTX的使用是治疗史上的里程碑 干预 平均存活 无 (1960) 5个月 Glucocorticoids 8个月Glucocorticoids 2年80% +CTX (1970) 第25页，共59页。糖皮质激素每日口服泼尼松(1.0mg/kg/d，最大剂量60mg/d)前2次静脉用CTX前予静脉皮质激素 (MP 500mg第1次前，250mg第2次前)静脉甲强龙冲击治疗MP (500-1000)mg/d x 3 用于重症血管炎(如RPGN、DAH等)单纯糖皮质激素不能有效控

12、制AAV病情活动，必须联合免疫抑制剂/利妥昔单抗12周时减量至15mg/d(C)，长期应用增加感染风险，可能降低复发率(A) （初始剂量大、适当快减量、较长期小剂量维持治疗）第26页，共59页。CTX的毒性：出血性膀胱炎和膀胱癌 Finding (N=158) Frequency ( % ) CYSTITIS50 BLADDER CA 5 （随访8年）(16% at 15 yr)Hoffman et al. Ann Intern Med 92;Talar-Williams et al. Ann Intern Med 96CTX累积剂量超过50-100g第27页，共59页。CTX治疗后发生持续停

13、经的比例short-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/月，7次long-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/ 1-3个月，15-24次short-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经Ann Intern Med 1993;119:366-926岁之前接受CTX治疗女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者第28页，共59页。EULAR (European League Against Rheumatism) EUVAS (European Vasculitis Study Group -欧洲血管炎研究小组) 如何使用CTX副作用更少？ 有无替代CTX的药物？

14、有无更好的治疗策略？ 第29页，共59页。CTX：连续口服还是冲击治疗好？Harper, L, et al. Clin Exp Immunol 2011;164 (s): 56. deGroot K et al. Ann Intern Med. 2009; 150: 670-80. AAV：149 例，随访平均4.3年 两组18个月时缓解率无差别 但是 CYCLOPS研究第30页，共59页。两组缓解率无差异起效速度相差无几Ann Intern Med. 2009;150:670-680.CYCLOPS研究第31页，共59页。CYCLOPS研究 口服复发率更低死亡率、ESRD和副作用无差别PR3

15、-ANCA阳性者更易复发Harper, L, et al. Clin Exp Immunol 2011;164 (s): 56每日口服间歇静脉冲击死亡率复发率第32页，共59页。环磷酰胺（CTX）1973年Fauci方案(每日口服CTX 2mg/kg + 糖皮质激素)：治疗AAV的标准方案2009年研究证实间歇静脉冲击治疗与每日口服CTX疗效相近依据年龄和肾功能调整剂量严密监测和防治不良反应疗程3-6月，总量 60岁,剂量减少25%年龄 75岁,剂量减少50%年龄 (岁)血肌酐 150-300 umol/l血肌酐300-500umol/l60 and 7010mg/kg/次7.5mg/kg/次

16、 依据年龄和肾功能减少静脉CTX剂量第34页，共59页。New Horizons for Treatment of ANCA-associated VasculitidesTime to Oust Cyclophosphamide and Opt for Rituximab?Rheumatology.2012;51(4):583-584.CD20单抗治疗AAV：新的希望第35页，共59页。RITUXVAS研究RAVE研究2011年4月，FDA 批准Rituximab用于 GPA (WG) 和MPA的治疗第36页，共59页。利妥昔单抗RAVE研究& RITUXVAS研究证实：AAV诱导缓解治疗中

17、利妥昔单抗与环磷酰胺疗效相近第37页，共59页。RAVE研究证实：AAV维持缓解治疗中单程利妥昔单抗与环磷酰胺-硫唑嘌呤疗效相近Specks U, et al. RAVE-ITN Research Group. NEJM, 2013;369:417-427第38页，共59页。RAVE研究证实：AAV维持缓解治疗中单程利妥昔单抗与环磷酰胺-硫唑嘌呤疗效相近Specks U, et al. RAVE-ITN Research Group. NEJM, 2013;369:417-427第39页，共59页。RTX治疗AAV 获得完全缓解或部分缓解的患者： 90%表现为难治性血管炎； 仅58%表现为肉芽

18、肿。 不同病变有效率不同： 肺部病变：83.4% 反应率，其中16.7%患者达到CR 眶周肿块：44.4%反应率，其中无患者达到CR 硬脑膜炎：50.0%反应率，其中8.3%患者达到CRNat. Rev. Rheumatol. 8, 7476 (2012)第40页，共59页。AAV必须用CTX诱导缓解吗？de Groot et al. for the European Vasculitis Study Group (EUVAS).A&R. 52: 2461. 2005. NORAM研究第41页，共59页。缓解比例（6个月）89.893.5p = 0.39%de Groot et al. for

19、 the European Vasculitis Study Group (EUVAS). A&R. 52: 2461. 2005.轻中度的AAV可以完全不用CTXNORAM第42页，共59页。缓解后停药？复发率高Months from remissionRemission to relapsep= 0,023, log rankMTXCYC(Pts who never achieved REM excluded)70%46.5%Treatment withdrawn两组停药后复发率均高，CTX组复发率相对较低NORAM第43页，共59页。甲氨蝶呤2005年NORAM研究显示早期、系统性AAV

20、(没有重要器官受累)的诱导缓解治疗MTX+Pred 与CTX+Pred疗效相近(90% v 94%)但是，复发率MTX组高于CTX组(70% v 47%)MTX 15mg/w，第12周渐加量至最大剂量20-25/w第44页，共59页。重症AAV推荐联合血浆置换AAV伴严重肾功能衰竭(SCr 500 umol/l) 需要联合CTX + 血浆置换(7 x 4l 共2周)，优于MP静脉冲击+ CTX （B)(MEPEX研究:血浆置换3次/周，持续3周。不降低死亡率，但是可以改善肾功能）其它危及生命的表现(如肺出血)也应该考虑血浆置换 (C)第45页，共59页。CTX：限制疗程可以吗（3-6个月内）？

21、Jayne et al. for EUVAS. NEJM. 349;36.2003 CTX- AZAPagnoux C et al. for FVSG. NEJM. 2008; 359: 2790. AZA vs. MTX.Hiemstra et al. for EUVAS. JAMA. 2010; 304: 2381. MMF vs. AZA 下楼梯治疗（ Step-down therapy）从CTX到AZA、MTX或MMF诱导（CTX），维持（AZA、MTX、LEF或MMF）第46页，共59页。维持治疗主要药物环磷酰胺(CTX):(1-2)mg/kg/d(不推荐)硫唑嘌呤(AZA):(1-

22、2)mg/kg/d(标准治疗)甲氨蝶呤(MTX): 0.3mg/kg/w霉酚酸脂(MMF): (1.5-2.0)g/d来氟米特(LEF): (30-50)mg/d利妥昔单抗:1g/4-6月，共2年(B)；复发时再用(C)（维持治疗至少缓解后2年，PR3-ANCA持续阳性的GPA需要治疗5年）第47页，共59页。CyclophosphamideAzathioprineMonths after study entryProportion of surviving patients without relapse36912151800.60.70.80.91.0Jayne et al. for th

23、e European Vasculitis Study Group. NEJM. 349;36.2003Aza 1.5mg/kg/d, prednisolone 7.5mg/d* CYC 2mg/kg/d + pred 1mg/kg/d. (84.5%)(86.3%)155例 WG(61%) MPA(39%)CYCAZAREM第48页，共59页。Pagnoux C et al. for French Vasculitis Study Gp. NEJM. 2008; 359: 2790-2803.WEGENT第49页，共59页。Hiemstra et al. for EUVAS. JAMA. 2010; 304: 2381. MMF vs. AZA IMPROVE第50页，共59页。ANCA相关性小血管炎:LEF2030mg/d可