心力衰竭与心肌微血管障碍基础研究教学课件

1、热休克转录因子1促进心肌微血管新生保护压力超负荷引起的心肌损伤 邹云增复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所心力衰竭与心肌微血管障碍缴更脆狰撤枚娟锭挫毗送肺宝克狰江呻啄汾残蒙乐捎零谩慰锡恬逛咋幌庄心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第1页，共28页。世界卫生组织08年10月发布了全球疾病状况的最新评估报告，心血管疾病是当前导致人类死亡的最主要原因。心血管疾病是现代人类的第一杀手心血管疾病肿瘤传染病(29%)心血管疾病的主要死亡原因心力衰竭 发病率高：国内患病率0.8%0.9%，患者约1200万； 预后差： 每年死亡20万，五年死亡率50； 费用大： 在

2、欧美，治疗费用占整个卫生支出的2%， 是肿瘤的2倍。 形稗挎热校卓踏僵右实艳广幂创纷衷恬狸谨根赊沪黑叠邢屉撮卯箍舵汕狗心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第2页，共28页。金属蛋白酶MMPs金属蛋白酶组织抑制物TIMPs细胞外基质过渡沉积或降解心肌细胞基因表达异常细胞病理性肥大细胞凋亡自噬细胞数量与形态改变病理刺激心肌重构心肌重构是心力衰竭的重要机制醒酗照崎胃畜累盾揭枪琴履闺稽径粹卖整生丝堰鸦宫履向晶兄创笔钱嘿烙心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第3页，共28页。生理性和病理性心肌肥厚馆峦罚蛛务来前旗扮铣瞧竿谤隔

3、珊甭艇落淬块扑爷颗饵赊径疼穷笼路楔迪心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第4页，共28页。大鼠运动后心肌肥厚的DNA Chip: HSPsHSF1Sakamoto M, et al. Circ Res 2006: 99学乱恬司竣涩纽驰细过屿涩萝画巩滞济娇咱弘枝意滞荒燥琳寻龋懒波窃撤心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第5页，共28页。HSF1敲除小鼠运动后心肌肥厚:心功能低下Sakamoto M, et al. Circ Res 2006: 99卑斜嚏贪兹帮柱丁锦蛊糖僧谓灾撇干鬃熟色拾岛桥惰澄乏袜监泡培廊循请心力衰

4、竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第6页，共28页。压力超负荷HSF1？心力衰竭心肌肥厚呈锐稍吸笺撇勘留墨库野龙竟泞瓮挤昆钻坠竟玩们方围踊敢耙诀班媚版革心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第7页，共28页。VectorAd.LacZ 实验方法心脏基因注射细胞牵张模型实验动物：HSF1转基因和基因敲除小鼠培养细胞：心肌微血管内皮细胞刺激模型：压力超负荷 机械牵张干预方法：基因转染压力超负荷小动物专用超声仪弄争吏饥廉卢龟胺丽憋容陵敢莫匆孰含惦婶睹皂避气还失赡稽辊十王康吁心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微

5、血管障碍-基础研究课件第8页，共28页。HSF1对心肌肥厚和心功能的影响TAC-2WTAC-4WShamKOWTTGKOWTTGLVEF(%)KOWTTG06080100120Sham2w4w*#KOWTTGLVIDd(mm)03456Sham2w4w*#棺依宦痉恭荷迅住谷垦掠醇尝狐谭件岁吨枣凤涛练廓泻饲啡唯结轮购衬毗心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第9页，共28页。虽然国外有研究报道在肿瘤组织中HSF1能够调节HIF-1和p53，而在心脏中的调节作用尚未见报道。Walerych D et al. JBC 2004Baird N et al. JBC

6、 2006高血压心力衰竭心肌肥厚HSF1p53/HIF-1?血管新生功能异常HSF1的作用机制?Nature 2007坷卫汾苑铜脂耍围猛低龟隔师芯晓哈妮榜派液魁象品过郧釉孺勤打虱县伶心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第10页，共28页。let-7fmiR-15miR-160.0Relative microRNA singal intensities(Folds of WT-Sham)0.40.82.81.21.62.02.4miR-27bmiR-17miR-92amiR-126miR-130amiR-155miR-210miR-320miR-222mi

7、R-378WT-ShamWT-TACTG-TACKO-TAC#*#*#*#*#*#*#*#*#*#*#*#*#3.0TGKOTGKOHSF1转基因和基因敲除小鼠心肌miRNA分析猖幕渝嚷等苟伺懊涩危惰毙沪蚊嗡碗叶镰境拦尹拨淘流吁根接谰闸邦指青心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第11页，共28页。WTTGKOMSCT0100200300400KOWTTGWTVessel Density/mm2*#ShamTACVessel Numbers/wellWTTGKOCTMS#*0255075100KOWTTGShamTACWTTACTACHSF1对血管新生的影

8、响心肌组织内皮细胞欲去磅摩锐垂傲缴扬磕粹筷逼袜五藐扭字刹症宇真煽乳哦践甫沙祁鬃娥惑心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第12页，共28页。ShamTACVEGF+Ang1+TACShamTACTNP+TACLVEF(%)KOTG06080100120*#KOTGLVIDd(mm)03456*#ShamTACTNP+TACVEGF+Ang1+TACShamTACTNP+TACVEGF+Ang1+TAC血管新生对HSF1转基因和基因敲除小鼠心肌肥厚和心功能的影响TGKO锌凤呵所帘恒很稼稽蛊惰何摸侦桨凌串荚着特成烹蹦砌替址即鸡测胶抿裙心力衰竭与心肌微血管障碍-

9、基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第13页，共28页。VEGFGAPDHKOWTTGWTShamTACKOWTTGMSCTMSCTMSCTVEGFGAPDH00.51.01.52.0KOWTTGWTVEGF Expression (Fold)*#ShamTACWTTGKOCTMS#*00.51.01.52.02.5*VEGF Expression (Fold)HSF1对VEGF表达的影响心肌组织内皮细胞究帖惧陷夷没无典宵涤涝俏离表访窑脓烤绒理吝愁屏流屎胁嚏另投浦她滦心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第14页，共28页。GAPDHHIF-

10、1KOWTTGWTTACSham0123KOWTTGWT#*TACShamHIF-1 Expression (Fold)心肌组织内皮细胞GAPDHHIF-1MSCT0123HIF-1 Expression (Fold)CTMSTGWTKO#*#KOTGWTMSCTMSCT*HSF1对HIF-1表达的影响绵椰识且袜针庆辜狗隶踊慕拥葱豆纵援刁舶人毛哨笔简允虱橡按墩股穿疚心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第15页，共28页。GAPDHp53MSCT43210P53 Expression (Fold)CTMSTGWTKO#*#KOTGWTMSCTMSCT*GA

11、PDHp53KOTGWTTACSham012345KOWTTGWT#*WTTACShamP53 Expression (Fold)HSF1对p53表达的影响心肌组织内皮细胞乃歪猴串瓶磋络驭将调胚诫日颇筹此钢极辱娠多膳舍浸枷棺延竹贷层哄卞心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第16页，共28页。HIF-1p53TFIIBShamTACTACTACVectorVectorHIF-1p53 siRNAVectorVectorHIF-1p53 siRNA0123*#TACShamp53 Expression (Fold of Sham)*#VectorVector

12、HIF-1p53 siRNATACShamHIF-1 Expression (Fold of sham)021*3ABC注射HIF-1基因和p53的siRNA对HSF1敲除小鼠HIF-1和p53表达的影响皋契岭伦陆悟柄跌缸操扔揉人宗跳鞘甚俘凳乓鞭从烯邪鞋绵适催濒箕响乙心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第17页，共28页。ShamTACTACTACVectorVectorHIF-1p53 siRNAVectorVectorHIF-1p53 siRNALVIDd (mm)0246*#TACShamLVEF (%)020608040100*#VectorVe

13、ctorHIF-1p53 siRNATACSham注射HIF-1基因和p53的siRNA对HSF1敲除小鼠心肌肥厚和心功能的影响叹弓委虚庇弃括右娠炎刘纬弦辗对谭县型厌擂煎森野果拌钧旨愁扭痉刚认心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第18页，共28页。HIF-1p53TFIIBShamTACTACTACVectorVectorp53HIF-1 siRNAVectorVectorp53HIF-1 siRNA0123TACSham#VectorVectorp53HIF-1 siRNATACSham0123*ABCHIF-1 Expression (Fold of

14、 sham)p53 Expression (Fold of Sham)注射p53基因和HIF-1的siRNA对HSF1转基因小鼠HIF-1和p53表达的影响恰娥羌秤追隅瞅咖由液物银砍钾添倍悔嗣椽盛颜贯咀氛醒观绊晴档缕淄斜心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第19页，共28页。VectorVectorp53HIF-1 siRNA#LVIDd (mm)0246TACShamVectorVectorp53HIF-1 siRNAShamTACTACTACLVEF (%)020608040100#VectorVectorp53HIF-1 siRNATACShamD

15、EF注射p53基因和HIF-1的siRNA对HSF1转基因小鼠心肌肥厚和心功能的影响拖乾奸润恨兼竿莲立池复瘤泄眉采吹泻苍仙蛆川诌幼炎憾淹希灿贬姬豢酗心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第20页，共28页。p53 siRNAVessel Numbers/wellCTMS#*0255075100*VectorHIF-1Vessel Numbers/wellCTMS#*0255075100*VectorHIF-1 siRNAp53Vectorp53 siRNAHIF-1Vectorp53HIF-1 siRNAVectorVectorCTMSMSMSVector

16、Vectorp53和HIF-1对培养心肌微血管内皮细胞血管形成功能的影响HSF1-TGHSF1-KOHSF1-TGHSF1-KO惮烈舜芭押励尾东仅肺姚郁捂圆居哺航东锁套饮刚恫埋晃新厉失乖矽豁苯心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第21页，共28页。压力超负荷血管新生心肌肥厚微血管障碍心衰HIF1Ang1 , VEGF p53 HIF1Nature 2007腐适饱狼岗撒芽妥户域豌牙扫耶堕沪睁浸摹懈睬惦艰棍斜识园切祭喧泛故心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第22页，共28页。压力超负荷血管新生心肌肥厚微血管障碍心衰H

17、IF1Ang1 , VEGF p53 HIF1HSF1Nature 2007仕咎烛浊绦侗听湘绅皿轨吕鞋访焚稼磕亢符帧躁诡痉鳃构帆武硫注曙僳躬心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第23页，共28页。心力衰竭的基因治疗基因治疗的方式：1 过表达有益基因，如HSF1，HIF-1等2 通过诱导因子改变目标基因在细胞内的活动3 RNA干扰某些基因的作用，如p53等4 纠正有害的基因突变勇茸需有停墓弛研舌柱盯据超锻刷羹练驶振凿春晴滤羡尤邻钮绑做冕侨秀心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第24页，共28页。太累了前负荷后负荷对于已经疲劳过度的马是继续加鞭呢还是减荷？展望:心力衰竭的治疗策略基因、细胞心肌再生：细胞、血管魏亭橙澄乖悬大育服患滨官挛蠢闽涂帐卯鹃饭笺反郝秦撕畅掣震碑勤艰捉心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件心力衰竭与心肌微血管障碍-基础研究课件第25页，共28页。Acknowledgement李纪明姜 红马 宏吴 剑李 磊贾剑国Issei Komuro龚 慧苑