结节病讲稿0056教学课件

1、结节病（Sarcoidosis）北京呼吸疾病研究所代华平一、背景结节病年鉴1877：Hutchinson（英国）首例结节病。1899：Boeck (挪威),“皮肤多发性良性肉瘤-multiple benign sarcoid of skin”, Sarcoidosis 来自于sarcoid。1917：Schaumann（瑞典），注意到了结节病的多系统损害1941 (Kveim)，1961(Siltzbach)：Kveim-Siltzbach试验1946：Lfgren, Lfgrens综合征1951-1952（Sones, Siltzbach）：初次用激素治疗结节病1958: Wurm 等：结节

2、病的影象学分期70年代中期：BAL/TBLB,ACE,免疫,CT/HRCT,流行病学 国际会议与组织：1958：1st结节病国际会议（伦敦），每3年一次1963：结节病国际委员会建成1984：Gianfranco Rizzato始在米兰主办结节病杂志1987：WASOG（米兰），两年一次。结节病是不明原因的多系统的肉芽肿性疾病，最常累及的器官是肺和机体的淋巴系统。结节病是不明原因的多系统的肉芽肿性疾病，常发生于中青年人，主要表现两肺门淋巴结肿大、肺部渗出、眼部和皮肤病变，肝、脾、淋巴结、唾液腺、心脏、神经系统、肌肉、骨骼、和其他器官也可以累及。最常累及的脏器是肺和机体的淋巴系统。1999: A

3、TS/ERS/WASOGAJRCCM 1999; 160:736二流行病学发病年龄： 50岁。性别：女性发病稍高于男性。结节病发病的地区和种族差异 寒冷热带，黑人白人，欧洲北美南美亚非洲 结节病家族聚集性 ACCESS study(AJRCCM 2001;164-1885)736例结节病病例Black 44%, White 53% (以前B/W 4:1)Female 64%, male 36%M高钙血症: MF，more40yr African-Am：皮肤、肝、眼、淋巴结、骨髓脏器累及与种族、性别和年龄有关ACCESS study(AJRCCM 2001;164-1885) 地区 发病率x 1

4、0-5 家族受累比例瑞典 64丹麦 53挪威 27德国 43爱尔兰 40 2.4（兄弟姐妹）英国 20北美白人 3 5美籍黑人 47 19亚洲人（日本）1.6-25.6（60-80年代），目前患病人数 1.3 万韩国 0.13中国 文献报告3324例次结节病临床表现和严重性的种族差异种族或地区表现形式 严重程度黑人 多较重白人 多无症状美国黑人 慢性眼色素层炎多见波多黎各人 冻疮样狼疮多见欧洲人 结节性红斑多见黑人和日本人 结节性红斑少见日本人 心脏和眼部受累常见死亡率： 1-5%死因： 日本：心肌受累， 其它地区：呼吸衰竭结节病的家庭聚集性 发病率：人群 0.04 %，兄弟姐妹0.3-1.5

5、% ACCESS study(AJRCCM 2001;164-2085)706例结节病病例对照研究结节病患者直系亲属发病的危险性增加5倍，兄弟姐妹OR：5.8，父母OR 3.8 三病因与发病机理遗传易感性(sarcoidosis genotype or sarcoid constitution)特殊环境暴露结节病免疫反应（一）遗传因素保护性? HLA-typesDR1DR4易感性? HLA-typesDR3DR17DR18DR8, DR9Ina et al, Chest 1989; Martinetti et al, AJRCCM 1995;Berlin et al, AJRCCM 1997（

6、一）遗传因素预后好 HLA-typesB8DR3DR17慢性病 HLA-typesB13BW15DR14DR15DR16 （一）遗传因素结节病的家庭聚集性：6号染色体 MHC region 与HLA的遗传多态性相关ACE gene的多态性：结论不一致与TAP2 gene 、CCR5 gene polymorphism有关与TNFa, TGFb, or IL-10 genotypes 无关（二）环境因素1. 感染病毒（疱疹病毒、EB病毒、柯萨奇B病毒、CMV）伯氏疏螺旋体 (Borrelia burgdorferi, BB)痤疮丙酸杆菌，痤疮棒状杆菌结核和其他分枝杆菌组织胞浆菌肺炎衣原体（二）环

7、境因素2.理化因素无机物：铝、铅、滑石粉有机物：松鼠花粉、黏土铍引起铍病职业病（三）免疫学机制Th1免疫反应与肉芽肿形成结节病抗原抗原递呈细胞（吞噬处理抗原）递呈给CD4+T细胞（TCR识别HLA-II类分子抗原肽）病变部位CD4+聚集，激活，增殖, Th0Th1释放IL-2, IL-12, INF-,TNF-，促进肉芽肿形成。单核巨噬细胞聚集，激活，释放细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8、IL-15、 IL-16 、IL-18、 TNF-、IFN-、GM-GSF）和生化因子（RANTES、MIP-1），加速肉芽肿形成和肺损伤。 肉芽肿性炎症纤维化持续的Th1反应可能导致纤维化，伴有Th1

8、Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13) TGF-及相关因子、PDGF、加速肉芽肿形成和肺损伤。TGF-及相关因子、PDGF、IGF-1加速纤维化。（三）免疫学机制四临床表现（一）非特异性表现通常低热,但也可出现390C-400C体重减轻,通常就诊前10-12w体重减轻2-6kg无力(高达70%)偶有夜汗见于占1/3病人（二）肺部累及表现 肺部涉及 90%病人也可累及咽喉、气管、支气管1. 症状与体征呼吸困难、咳嗽、胸痛：30-50%咯血：罕见杵状指：罕见，爆裂音： 20%气道高反应性：20%胸水、胸膜增厚和钙化, 乳糜胸，气胸：罕见M.Drent

9、et al. ERJ 19992. 胸部影像学表现与分期分期 表现 0胸片正常双侧肺门淋巴结肿大（BHL ）BHL和肺部渗出肺部渗出（无BHL）肺纤维化, 蜂窝肺，肺大泡 囊腔形成肺气肿Sar-I/IIGXH-Sar II结节病III3. 胸部CT典型表现胸部CT典型表现沿支气管血管、胸膜下广泛分布的小结节小叶间隔增厚, 结构变形 球状团块少见的表现 蜂窝样变, 囊肿和支气管扩张, 肺泡实变结节病结节性DYM03-8-26结节病肺泡性结节病肺实变4. 肺功能试验DLCO, VC, 限制性+阻塞性通气功能障碍肺功能试验异常 20% ， 40-70%5. 纤支镜检查,BAL和活检BALF特征及临床

10、意义活动性 非活动性 Lym增加，30-60% Lym增加 3.5 CD4/CD8正常/增加 CD4/CD8敏感性%特异性%2.079.873.13.553.593.25.03897.710.011.5100BALF特征及临床意义CD4/CD85+阳性活检：证实结节病诊CD4/CD83.6-5，阴性活检：结节病临床诊断CD4/CD8正常，阴性活检：纵隔镜或开胸肺活检CD4/CD8值变化大（sensitivity低)50%仍需要行BiopsyCD4/CD8 3.5，特异性高（同 TBB)50%可以避免 Biopsy检查支气管黏膜活检或TBLB GXHPerformance of diagnost

11、ic procedures for sarcoidosis in Germany 1997-1999(n = 517)BAL 85%Transbronchial Biopsy 77%Mediastinoscopy 5%Thoracoscopy 1%Thoracotomy 2%Lung CT 43%German Fibrosis Registry of WATL ， H. Schweisfurth et al. HRCT示结节或网结节影 BAL findings Diagnosislym.增多 Sarcoidosis CD4/CD8 正常 or增加macrophages表型正常lym增多 Sil

12、icosis CD4/CD8正常 or降低 macrophages吞噬颗粒恶性细胞 ?lym增多 Lymphangitis carcinomatosis （三）肺外受累表现淋巴系统外周淋巴结可触及者：30-40%，常累及颈部、腋下、肱骨内上髁和腹股沟，颈后较颈前三角淋巴结容易受累可活动，不粘连，无压痛，不形成溃疡或瘘道脾大不明显（三）肺外受累表现2. 皮肤累及：25%患者结节红斑（erythema nodosum)：提示急性结节病，病变常见于下肢伸侧，表现高出于皮面的红色肿块或结节，触痛，呈非肉芽肿病变；6-8周内自然消失，常伴关节红肿痛。罕见反复。冻疮样狼疮(lupus pernio)：鼻、

13、面颊、唇、耳变色和硬斑。提示慢性结节病，常伴骨囊肿形成，肺纤维化。慢性结节病其它皮肤病变：斑丘疹、脱发、皮下结节、瘢痕肉芽肿变、色素脱失或色素过度沉着。（三）肺外受累表现3. 心脏涉及临床估计：5%、尸检估计：30%心律失常、传导阻止、心脏骤死、心脏衰竭即使心内膜心肌活检未见肉芽肿，结节病患者ECG (24h Holter)异常、鉈201心肌显象异常，应考虑肉芽肿。（三）肺外受累表现4. 肝脏涉及肝活检肉芽肿：50-80%肝大：20%， AKP、GPT增高：30%门脉高压、肝衰竭：罕见轻度肝功能异常无症状患者无需治疗（三）肺外受累表现5. 眼部病变：11-83%病人以葡萄膜炎最常见，荧光血管造

14、影急性前葡萄膜炎可自然缓解或糖皮质激素局部治疗缓解慢性葡萄膜炎致青光眼、白内障、视力消失其他病变：结膜滤泡、泪腺增大、角结膜干燥、泪囊炎、视网膜血管炎（三）肺外受累表现6. 神经系统结节病：临床估计：10%脑基底部颅神经常见，尤其面神经麻痹、下丘脑和垂体病变，通常发生早，对治疗反应好占位性病变、外周神经病变、神经肌肉累及，发生晚，呈慢性过程CT、MRI，非特异性脑脊液（CSF）分析，（Lym, CD4/CD8，蛋白），并可用来排除结核、真菌（三）肺外受累表现7. 肌肉骨骼系统关节痛：25-40%， 变形性关节炎：罕见常涉及关节：膝，踝，肘，腰及手和脚小关节急性/短暂或慢性/持续肌肉累及并引起症

15、状：罕见慢性肌病常见于女性，近端肌肉无力常见，但需排除由激素引起者滑膜或肌肉活检可以显示肉芽肿病变骨囊性变仅发生在有慢性皮肤病变的情况下（三）肺外受累表现8. 血液学 贫血：4-20%，溶血性贫血：罕见，白细胞减低：占40%，但严重减低罕见白细胞减低反映累及骨髓（罕见），通常是T细胞重新分布到病变部位类白细胞反应、嗜酸细胞增多、血小板减少罕见（三）肺外受累表现9. 内分泌血钙2-10%， 尿钙30%与激活的巨噬细胞和肉芽肿异常产生1,25-(OH)2-D3有关隐性或持续存在的高钙血症或尿症导致肾钙化、结石和肾脏衰竭10. 胃肠道涉及：1%，常见胃累及（三）肺外受累表现11. 肾脏累及直接累及导

16、致肉芽肿间质性肾炎，罕见，肾衰竭与高钙血症和肾钙质沉着相关12. 生殖系统子宫，但无症状的肉芽肿可见于女性生殖器的任何部位男性生殖系累及罕见（三）肺外受累表现13. 腮腺发热、腮腺肿大、面神经麻痹、眼前葡萄膜炎联合出现称为Heerford综合征。3.54. 无组织学检查诊断的可靠性（临床+X线）结节病I期：98%结节病II期：89%结节病III期：52%结节病0期：13%5. 鉴别诊断结核外源性过敏性肺泡炎其他肺间质病癌性淋巴管炎恶性淋巴瘤，支气管肺癌6. 可疑结节病患者组织/细胞学证实脏器涉及与功能损害程度判断疾病活性估计决定治疗与否7. 活动性判断标志进行性呼吸系统症状，胸部CT提示病变进

17、展，肺功能恶化， BAL: CD4/CD83.5；发热，多关节病，脾大，淋巴结病；结节性红斑，冻疮样狼疮，疤痕肉芽肿变；眼葡萄膜炎，眼荧光血管造影；心肌病， ECG/UCG异常；唾液腺、泪腺增大；面瘫或其他神经系统症状、体征，头颅MRI或CT；血清ACE增高；Ga67摄取阳性；高血钙，肝功能恶化，骨囊肿六、治疗1. 治疗提示症状，严重或进行性功能损害胸片示进行性渗出改变肺外表现需要治疗：心脏（心律失常、心脏衰竭），眼，神经，高钙血症、高钙尿，皮肤变形变结节病的阶梯治疗 局部激素和非特异抗炎制剂全身激素Aza, MTXor anti-malarial agents细胞毒药联合及其他*Cyclos

18、porine, thalidomide, radiation, anti-TNF agents六、治疗1. 糖皮质激素开始剂量：强的松20-40mg/day, 1-3Mon根据反应，缓慢减量至5-10mg/day，维持6-12月停药后复发16-74%糖皮质激素局部治疗虹膜炎/葡萄膜炎鼻息肉支气管渗出六、治疗2. 其他制剂：慢性病例硫唑嘌呤100-150mg/day, 致癌MTX 10-20mg/w，无致癌性，致畸形: 硫唑嘌呤氯喹400mg/day, 6mon; 长期应用：视网膜病，视力丧失; 羟氯喹无视网膜损害Pentoxyphylline顽固病例CTX, 苯丁酸氮芥, 其毒性大于硫唑嘌呤和MTX六、治疗3. 并发症治疗曲霉菌支气管扩张：手术切除、支气管动脉栓塞骨疏松症：维生素D、钙、降钙素4. 康复治疗、氧疗5