传染病学课件：病毒性肝炎

1、 病毒性肝炎病毒性肝炎总论“Infectious”AViral hepatitis“NANB”“Serum”肠道传播Enterically transmittedEC肠道外传播Parenterally transmittedBD1965年Blumberg “ 澳大利亚抗原”The features of viral hepatitis1. Higher infectivity;传染性强2. Complex routes of transmission;传播途径复杂3. Wide spreading;流行面广4. High incidence;发病率高主要内容乙型肝炎乙型肝炎的流行病学乙型肝炎病

2、毒的生物学特征及自然史乙型肝炎病毒感染后的病理生理（自学）乙型肝炎病毒感染后的临床结局及表现相关实验室检查分析（见习课）乙型肝炎的治疗规范及进展全球约有20亿人 感染过 HBV4亿慢性HBV感染者75% 为亚洲人25-33%可发展为肝硬化、肝癌乙肝相关性肝硬化和肝细胞癌可导致全球每年约60万人死亡。在2010年全球疾病负担研究中，HBV感染位居首位，在导致死亡的病因中位列第10（78.6万/年）。安全有效的乙肝疫苗的推广，HBV的感染率虽已经有明显的下降，但仍然有新的感染发生，HBV带来的疾病负担仍然将很沉重一、流行概况母亲HBsAg+ & HBeAg+ 新生儿感染风险 7090%新生儿感染8

3、5% - 95%慢性化，婴幼儿期感染慢性化率为35% - 45%。家族聚集性HBV感染者母婴传播为家族聚集性HBV感染的主要原因肝硬化肝癌阻断母婴传播是我国控制乙肝流行的关键1 按流行程度分为高、中、低流行区； 我国总流行率7.18%，5岁以下0.96%； 农村高于城市，南方高于北方，西部高于东部2 有性别差异男女感染率相近，但发病者男多于女3 散发为主，有家庭聚集现象4 婴幼儿感染多见 感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化乙型HBV感染者临床病人HBsAg携带者婴幼儿免疫功能低下者医务人员？胃肠道外传播血液、体液为主的传播家庭内有HBV感染者传染源易感人群母婴垂直传播母亲胎儿婴儿宫内感

4、染产时感染产后感染医源性传播其他家庭内密切接触传播水平传播血液、体液传播在HBV流行率8%的高流行区，人群感染乙肝病毒的危险性超过60，大部分通过母婴传播和幼儿期水平传播。在中度流行区（HBV流行率在2%7%），乙肝病毒感染的危险性为2060，在这些地区是混合的传播模式，包括婴儿，儿童和成年人的传播。在低度流行区，乙肝病毒感染的危险性为20以下。大多数感染发生在特定的高危成人人群中，性传播，使用污染针头，特别是在静脉毒瘾者中的使用是主要的传播途径。 育龄期妇女的HBsAg阳性率较高西部地区新生儿疫苗及时接种率在较低缺乏乙肝孕妇的监测和随访系统家庭内的水平传播仍然持续存在 2006年我国的流行率

5、为7.18%，2014年CDC的1-29岁人群的流行率为1-4,5-14,15-29分别为。0.32%，0.94%，4.38%。二、乙型肝炎病毒（HBV）管形颗粒小球形颗粒直径22 nm 数量最多大球形颗粒（Dane颗粒）乙型肝炎病人或携带者的血清中有种颗粒：小球形颗粒：直径1525nm管形颗粒：直径22nm、长50230nm大球形颗粒：直径42nmVirus discovered in the liver of the South Korean Handong mummy 500-year-old图 Dane颗粒示意图Dane分为包膜与核心两部分。 包膜：含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪 核心

6、：含环状双股DNA、DNAP、HBcAg 和HBeAg，是病毒复制的主体。主蛋白中蛋白大蛋白病毒外膜核衣壳HBV-DNADNApDane颗粒HBV基因组结构pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBV DNA 3.2 kbpre-S1 pre-S1蛋白pre-S2 pre-S2蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAgS区C区P区X区S基因区pre-S1和pre-S2蛋白与HBV侵犯肝细胞相关出现较早，是传染性标志HBsAgpre-S2pre-S1主蛋白中蛋白大蛋白长江以南adw新疆、西藏、内蒙等aywadrHBsAg 抗原性较复杂，可分为10个亚型主

7、要有adr, adw ,ayw ,ayr长江以北ayrC区由前C基因和C基因组成，编码HBeAg、HBcAg 。HBV C基因前C区C 区前C / C 蛋白HBeAgHBcAg表 达切割、加工分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中表达在肝细胞内。抗原性强前C区变异1896位变异导致蛋白表达终止，不能产生HBeAg，仍常见HBV复制P区编码HBVDNA多聚酶，具有DNA指导的DNA多聚酶、RNA指导的DNA多聚酶（RDDP,逆转录酶）、RNA酶H活性。HBVDNA多聚酶阳性是HBV复制和有传染性的标志。HBVDNA多聚酶缺乏校对功能，是病毒易发生变异的重要原因之一。X区编码X抗原（HBxAg）HB

8、xAg表达在肝细胞内。也是HBV复制和有传染性的标志。HBxAg具有反式激活作用，可激活肝细胞基因组的原癌基因，使细胞癌变，与原发性肝癌的发生相关。HBVDNAHBVDNA的复制过程正链在DDDP的作用下，延伸补齐缺口，形成cccDNA,以cccDNA为模板，在RNA多聚酶的作用下，转录成复制中间体（前基因组RNA，即HBVmRNA）以前基因组RNA为模板，在RDDP（逆转录酶）作用下逆转录合成子代负链DNA前基因组RNA被病毒RNA酶H降解负链DNA在DDDP的作用下，合成正链DNA。该链部分环化，完成HBV基因组复制HBVDNA可出现于肝细胞和血清中，是病毒复制和有传染性最直接的证据图 H

9、BV DNA复制过程 HBV基因组正股延长成环，共价闭合合成比基因组长的前基因组RNA（虚线）逆转录基因组DNA变成双股，再环化 图 HBV在肝细胞中的复制周期HBV泛嗜性外周血单个核细胞（特别是B细胞和单核巨噬细胞）、脾、肾、胰、骨髓、淋巴结、脑、生殖细胞等变异与准种HBV基因组易变异（更新快、DNA多聚酶缺乏校对功能）S区变异 可在第126、129、145等位点出现变异，引起免疫逃逸。HBV突破性感染 HBsAg阴性慢性乙肝前C区变异 常见为G1896A的变异，形成终止密码子，不表达HBeAg，是形成HBeAg阴性慢乙肝的原因之一HBV逆转录酶区变异 在核苷类似物长期治疗过程中出现的耐药相

10、关变异HBV基因型在全球分布ADDDA, DB,CEACFAKeeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.GHHEGFHBsAg出现时间：HBV感染后26个月（潜伏期）持续时间：急性自限性肝炎：6个月内可消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性曾用名：HA、澳抗HBV血清标志物及其临床意义HBsAg出现时间：HBV感染后26个月（潜伏期）持续时间：急性自限性肝炎：6个月内可消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性HBsAg 有抗原性而无传染性抗-HBs 出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后 抗-HBs为

11、保护性抗体（中和抗体）其出现标志着HBV感染进入恢复期 抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免 疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。抗-HBe出现时间：随着HBeAg的消失而出现抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA仍阳性 可能与前C基因变异有关 易加重病情、易演变为肝硬化-干扰素疗效亦较差HBeAgHBeAg是病毒复制和传染性的标志HBcAg 抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性HBcAg的免疫原性最强持续时间：618个月HBcA

12、g主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心中。一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测抗-HBcAcute Hepatitis B Virus Infection with Recovery Typical Serologic Course 自限性乙肝Weeks after ExposureTiterSymptomsHBeAganti-HBeTotal anti-HBcIgM anti-HBcanti-HBsHBsAg0481216202428323652100图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化 Progression to Chronic Hepatitis B Virus

13、Infection Typical Serologic Course 慢性乙肝Weeks after ExposureTiterIgM anti-HBcTotal anti-HBcHBsAgAcute(6 months)HBeAgChronic(Years)0481216202428323652Yearsanti-HBe图 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化 “两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 大三阳小三阳“两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc HBsAg

14、 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 急性肝炎早期，传染性强“两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc “大三阳”急性或慢性现症感染，传染性强。“两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 有无传染性应结合HBV DNA检测结果“小三阳”“两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 有过HBV感染，目前有无传

15、染性应结合HBV DAN结果“两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 注射疫苗后；遥远的过去有过HBV感染“两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc HBV感染的恢复期，有免疫力，无传染性“两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 窗口期，抗-HBs即将出现；HBV感染已过急性HBV感染慢性携带者康复3050 年慢

16、性乙肝稳定进展肝硬化肝癌失代偿肝硬化(死亡）5年1225%5年2023%新生儿时期90%成年时9095%5年615 肝硬化慢性乙型肝炎是进展性疾病肝癌HBV感染起始于婴儿期或幼儿期，慢性感染的第一阶段为免疫耐受期，特点是HBVDNA很高，通常大于107IU/mL，ALT正常，组织学只有非常少量的炎症和纤维化，HBsAg抗原滴度也很高，(10 IU/mL).这个阶段大约持续20-40年的时间，自发的e抗原清除非常低。免疫耐受可能由于在胎儿在子宫内暴露于e抗原诱导T细胞对HBV克隆缺失所致免疫耐受期结束后进入免疫清除期，开始出现肝功的波动和HBVDNA的下降，HBsAg滴度也下降（103104IU

17、/mL)，粗略估计大约1020%的患者将在1年内清除HBeAg并产生抗-HBe。持续或反复波动的转氨酶提示不彻底的免疫清除，增加了肝硬化和肝细胞癌的风险。基因C型HBV感染者较其他基因型发生血清转换的年龄更晚一些。可能解释基因C型发生肝癌的几率较大。e抗原的血清学转换HBVDNA抑制伴随转氨酶的正常，进入非活动阶段，血清HBVDNA定量比较低，通常小于2000IU/mL或不可测，30岁以前e抗原转换比之后发生转换的肝细胞癌的发生风险低。表面抗原的自然清除率为0.51%，非活动阶段，表面抗原的滴度小于1000IU/mL更有可能发生S抗原的转换。比S抗原滴度高的相比，肝硬化和肝细胞癌的发生更低39

18、-41。大约有20-30%的患者经历再活动期，e抗原转换后病毒定量和转氨酶再次上升，进入e抗原阴性慢性乙型肝炎，大部分患者可检测出前C区或/和C区启动子的变异，e抗原阴性的慢乙肝肝硬化和肝癌的风险增加，一直处于非活动状态的患者的预后较好。 乙型肝炎HBV经皮肤黏膜血流肝脏（及其他器官）复制血流免疫系统（T/B淋巴细胞）细胞/体液免疫病毒清除CD8+：识别肝细胞膜表达的HBcAg和MHC-肝细胞溶解-清除病毒CD4+：识别B细胞膜表达的HBsAg、HBcAg和MHC-B细胞释放抗-HBs清除病毒慢性化机制免疫耐受，病毒变异，细胞因子 免疫过强大量肝细胞溶解破坏HBV被清除 肝细胞大块坏死 暴发性

19、肝炎免疫机制 免疫正常 肝细胞溶解破坏 HBV被清除 急性肝损伤急性肝炎* 免疫较弱 小量肝细胞破坏 HBV保存慢性肝炎免疫复合物肝外损伤 免疫损伤机制 HBV感染的免疫病理学Immune tolerance免疫耐受CD8+HBVSeroconversion血清转换Remission 复制消退CD8+HBVClearance phase免疫清除期Chronic hepatitis慢性肝炎CD8+HBVImmune Response免疫反应Viral replication病毒复制Guidotti, Science 1999; Guo, J. Virol 2000; Kakimi J Exp M

20、ed 2000; Zhu J Virol 2001 重肝发病机理细胞毒淋巴细胞对表达HBcAg的肝细胞的攻击作用。机体细胞免疫功能衰竭-感染。肝功能失代偿致内毒素血症及肝内微血栓形成，加重肝细胞的坏死 。肝内枯否细胞功能障碍,导致肠源性内毒素血症蔓延而加重肝功能衰竭;重症肝炎还与细胞凋亡有关。 病理解剖 急性肝炎全小叶性病变肝细胞肿胀、水样变性及气球样变嗜酸性变、凋亡小体形成散在的点、灶状坏死窦库普弗细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多汇管区呈轻至中度炎症反应图1 汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。图2 肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉积，

21、毛细胆管淤胆。图3 腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。图4 终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。急 性 肝 炎 慢性肝炎炎症坏死 点、灶状坏死，融合坏死碎屑坏死（PN）：分为轻、中、重度 桥接坏死（BN）：分3类汇管区-汇管区（P-P）BN汇管区-小叶中央区（P-C）BN中央-中央（C-C）BN纤维化分为14期（S14） 汇管区静脉分支 图 慢性肝炎（大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）胆管 肝纤维化分级组织学中华肝病杂志，2000,8:324-329S4S3S2S1汇管区纤维化扩大，限局窦周及小叶内纤维化汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留纤维间隔伴小叶结构紊

22、乱弥漫性肝纤维化伴有假小叶形成肝硬化慢性肝炎组织学诊断参考标准0无无0无1汇管区炎症变性及少数坏死灶1汇管区扩大，纤维组织增生2轻度PN明显点灶状坏死状，嗜酸性小体2纤维隔形成3中度PN变性坏死重或见BN3纤维隔形成并小叶结构紊乱4重度PNBN范围广，累及多个小叶，小叶结构失常4假小叶形成级 汇管区及周围 小叶内 期 纤维化程度炎症活动度（G）纤维化程度（S）慢性肝炎的程度划分 轻度慢性肝炎：G12，S02中度慢性肝炎：G3，S13重度慢性肝炎：G4，S24 重型肝炎(肝衰竭) 急性重型肝炎一次性坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死存活肝细胞的重度变性亚急性重型肝炎肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于

23、1/2。肝小叶周边可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕。小胆管增生和淤胆慢性重型肝炎在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死，部分病例可见桥接及碎屑状坏死。图 急性重型肝炎1.坏死带扩大，形成VP间的桥联坏死。2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织 12图 亚急性重症肝炎（肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症）图 慢性重型肝炎（坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡小体）重型肝炎细胞免疫细胞毒性T淋巴细胞（CTL）Th细胞体液免疫早期产生大量HBsAb ，

24、形成免疫复合物激活补体，产生“Arthus”反应，肝细胞凋亡内毒素：刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞 因子 肝硬化 活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症纤维间隔内炎症假小叶周围碎屑坏死再生结节内炎症病变静止性肝硬化假小叶周围边界清楚间隔内炎症细胞少结节内炎症轻图 肝硬化（大体照片）图 肝硬化（大体照片 小视野）图 肝硬化（染色后低倍镜照片）淤胆型肝炎轻度急性肝炎变化毛细胆管内胆栓形成肝细胞内小点状色素颗粒重者肝细胞腺管状排列吞噬细胞肿胀并吞噬胆色素Sweden Oct 12,2008PathogenesisMechanism of liver cell injuryMechanism of chron

25、icity in hepatitis B, C, and DCell-mediated immune mechanisms are thought to be responsible for liver cell injury.all of host and pathogen play a role.summary病理生理 黄疸以肝细胞性黄疸为主肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成、炎症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。 肝性脑病发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果。血氨及其它毒性物质的潴积 氨基酸比例失

26、调假性神经递质假说 -氨基丁酸（GABA） 常见诱因上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等。 出血 肝脏合成凝血因子减少骨髓造血系统受到抑制DIC及继发性纤溶胃黏膜广泛的糜烂和溃疡门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂 肝肾综合征 功能性肾衰肾血管痉挛肾内血液分流诱因有消化管出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等 肝肺综合征 慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺综合征。原因：肺内毛细管扩张，影响气体交换功能。 腹水 醛固酮分泌过多导致钠潴留利

27、钠激素的减少导致钠潴留门脉高压低蛋白血症肝硬化结节压迫血窦， 使肝淋巴液生成增多 继发感染 机体免疫力减退中性粒细胞功能异常血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下侵入性诊疗操作的增加肠道微生态失调临床表现乏力、纳差、厌油、黄疸肝功异常并发症病毒性肝炎的临床类型急性肝炎急性无黄疸型急性黄疸型慢性肝炎轻度中度重度重型肝炎急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎淤胆型肝炎肝炎肝硬化2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准甲型乙型丙型丁型戊型范围（d）5453018015150未定1070平均（d）307050未定40各型肝炎潜伏期 潜伏期甲型乙型丙型丁型戊型范围（d）5453018015150未定10

28、70平均（d）307050未定40急性病毒性肝炎 各型病毒均可引起，HAV和HEV多见急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程23个月1. 急性黄疸型肝炎（acute icteric hepatitis）特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期各期主要表现(1)黄疸前期发热及上感样症状：热程多 10倍胆红素（ mol/l）17.134.2(正常12倍)34.285.5(正常25倍) 85.5 *(正常5倍)白蛋白（g/l） 353433 32 *A/G1.51.31.21.0 0.9球蛋白（%） 212225 26PTA（%）797170616040 * 三有

29、一者即可诊断肝掌 重型肝炎（肝衰竭） 占0.2%0.5%，病死率高。病因及诱因复杂: 重叠感染、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染等。表现一系列肝衰竭症候群： 极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状; 有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长, PTA40; 黄疸进行性加深，每天TB上升 17.1mol/L; 可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合征等; 可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小; 胆酶分离，血氨升高。 急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）： 又称暴发型肝炎（fulminant hepatitis） 特征:发病多有诱因。起病急，发病2周内出现度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群。本型病死率高，病程不超过三周。根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可分为四类亚急性肝衰竭（subacute liver failure, SALF）: 又称亚急性肝坏死。起病较急，发病15d26周内出现肝衰竭症候群。 脑病型: 首先出现度以上肝性脑病者。腹水型: 首先出现腹水及相关症候者。晚期可有难治性并发症: 脑水肿，消化道大出血，严重感染，电解质紊乱及酸碱平衡失调，肝肾综合征。白细胞升高，Hb下降，低胆固醇，