感染性心内膜炎的诊治进展

1、感染性心内膜炎的诊治进展前言：感染性心内膜炎是一种重要的临床疾病，因为如果不治疗的话将是致命的。即使在现在这个时代，住院死亡率仍然没有比用抗生素治疗的年代降低很多。因此，早期诊断，适当的检查和合理的治疗是必须的。摘要：每年有15000人患感染性心内膜炎，死亡率大概为40，因此这仍是一种严重的疾病。奇怪的是，这种病近30年来并没有呈下降趋势，而且随着更多的心脏介入手术，例如起搏器植入，有退行性心脏瓣膜疾病的老年人逐渐增加，感染性心内膜炎的易患人群正在增加。由于大部分人对感染性心内膜炎没有抵抗力，因此都处于风险中。最近我们了解了许多感染性心内膜炎的发病机制，包括内皮损伤、血小板聚集、细菌与心内膜或

2、者瓣膜粘附。3/4的患者原先就有器质性心脏病。一旦出现感染，可能出现多种心血管并发症比如充血性心力衰竭，栓塞，真菌性动脉瘤，肾功能衰竭，和脓肿形成。心内膜炎的诊断被加强了，因为Duke标准的修改，包括使用经食道超声和细菌抗体滴定。手术仍然起着重要的作用，现在急诊手术、紧急手术和限期手术的标准都已经形成了。引起感染性心内膜炎的主要微生物有链球菌和葡萄球菌（占到约75）。其余病例中肠球菌占了许多，虽然一些小的病例报告提示任何感染人的微生物都可以引起心内膜炎。尽管诊断方法有了很大进步，仍然有很多病例的培养报告为阴性的。最近AHA发表了关于感染性心内膜炎的诊治指南，也包括了预防性抗生素使用。历史背景：

3、尽管WilliamOsler在1885年所做的演讲被认为是对感染性心内膜炎的第一次阐述，他自己很快认识到很多前人所做出的贡献。LazarusRiverius（15891655）第一次阐述了心内膜炎的病变区域；后来，GiovanniLancisi（16541720）作出了更完善的说明。在整个18世纪和19世纪早期，有很多知名学者如Morgagni和Corvisart等作出了多种不同的阐述，但一直要到19世纪中晚期才把心内膜炎的病变与炎症联系起来，并认识到栓塞性事件是其结局。Osler1885年的演讲对当时关于这个疾病的理解做了总结。而且还作出很多重要的进步。首先，Osler认识到这个疾病当时就已

4、经为人所熟知的急性和爆发性的形式，也认识到一些这个疾病慢性和潜在性的特征性表现。通过这些研究，Osler改进了这个疾病的命名法，也提供了一种根据疾病临床转归来区分“单纯性”和“恶性”心内膜炎的方法。而且，Osler描述了一个典型病人的临床表现，也认识到这个疾病在很多情况下难以确诊的现实。流行病学：感染性心内膜炎的发病率难以估计，因为正患病和处于危险中的人群的数据难以得到。在过去的10年里，一些经过充分设计的流行病学研究提供了心内膜炎的发病率和危险人群的数据。在一个城市背景内，Hogevik等人做了瑞典哥德堡市19841988年的IE发病率研究，发现经过年龄和性别校正后，发病率为5.9/100，

5、000人年。在相近的时代，费城所得的数据是9.29/100，000人年。如果把静脉用药的人排除在外，这个数据下降到5.02/100，000人年。在法国，把农村和城市一起计算，1991年的发病率为2.43/100，000人年。在随后的随访中，这个数据上升到3.1/100，000人年。而在年轻人中比较低，在老年人则高达14.5/100，000人年。这种老年人发病率上升的趋势被其他研究所证实。对很多人来说，在过去的30年中这个疾病的发生率没有降低是很奇怪的，然而心内膜炎近年来正在不断的发生变化，牙源性和风湿性心脏病引起的日趋减少，而人口老龄化和医疗介入操作引起的日趋增多。例如，金黄色葡萄球菌引起的心

6、内膜炎显著增加，和血液透析等长期静脉通路伴随的IE病人也相应增加。而且，预防性抗生素应用从来没有在人体实验中被发现有效，最近的数据显示更多的IE病人和其他的医源性操作有关，而不是与牙科处理相关。既然IE的危险因素（如介入操作和退行性瓣膜疾病）正在增加，世界范围内的IE发病率上升的趋势很有可能会持续下去。心内膜炎的发病机制：完整的内皮可以抵御心脏和瓣膜免受细菌和真菌感染。但是一些高毒力的微生物可以侵犯看起来正常的瓣膜，这是例外的。一系列宿主和入侵微生物之间的相互作用最终导致心内膜炎，包括瓣膜内皮，宿主免疫系统，血流动力学，心脏解剖特点，引起菌血症的微生物的表面特性和产生的酶和毒物。动物研究显示内

7、皮损伤是第一步，接着是血小板纤维蛋白的沉积，这是细菌繁殖的培养基。后来发现赘生物常在血流损伤最容易发生的部位（在半月瓣的心室面和房室瓣的心房面）形成支持这一点。瓣膜关闭不全时的血流喷射也容易损伤内皮，在这些部位也容易产生赘生物，比如主动脉瓣关闭不全时的二尖瓣腱索，二尖瓣反流时的心房壁，室间隔缺损时的三尖瓣靠近室间隔的瓣叶，等等。一旦这种病变形成，细菌就可以在此增殖形成赘生物。为此，微生物必须粘附到赘生物或者完整的瓣膜内皮上。这种粘附由细菌表面粘附分子介导。某些特定的细菌比其他细菌更容易产生这种表面分子，这可能解释了为什么他们特别容易在无菌性的赘生物定植。例如，链球菌产生表面葡聚糖和右旋糖苷，因

8、此比其他不能产生这些物质的细菌更容易导致心内膜炎。其他细菌也可能产生其他的蛋白质。内皮细胞，纤维母细胞和血小板也可以产生纤连蛋白连接到内皮下的胶原，纤维和特定的微生物，因此易化了感染菌和赘生物的连接。这种纤连蛋白和细菌表面粘附分子的受体已经在以下细菌中发现了，如金黄色葡萄球菌，草绿色链球菌，肺炎链球菌，A,C,G族链球菌，和假丝酵母菌。一旦进入到细菌内，链球菌可以抵抗抗生素和宿主免疫系统的攻击。应用这种理念，一种可能的治疗方法是制造可以干预这种结合的复合物或者其他方法。例如，为了阻止微生物和瓣膜的结合，一种带有银的外衣的聚酯环在一个临床实验中被应用。可惜的是它增加了周围瓣膜发生关闭不全和栓塞的

9、机会而被早早的召回了。葡萄球菌和链球菌可以结合血小板并启动凝血机制可以解释为什么他们比进入血流的一般细菌更具毒力。一旦这些微生物结合上去，它可以繁殖，而且它能够进入细胞的能力使其有抵御宿主免疫力的能力。感染后内皮损伤导致细胞死亡，扰乱了内皮表面，更促进了血小板纤维蛋白沉积。极高浓度的细菌（每克组织中1091011个细菌）聚集会导致赘生物形成。金黄色葡萄球菌能够产生组织因子能够解释，起码是部分的解释为什么金黄色葡萄球菌可以粘附到相对正常的瓣膜。静脉注射药物成瘾者可以促进金黄色葡萄球菌的粘附。这可能也解释了为什么这些人最容易受累的是三尖瓣。一个报告中这个人群患感染性心内膜炎的比例达78，二尖瓣受累

10、为24，主动脉瓣受累为8。所有的这些都将导致感染的细菌最终形成赘生物。在赘生物发展的整个过程中，粘附，微生物生长，血小板纤维蛋白沉积周而复始地循环。治疗后，毛细血管和纤维母细胞会在病变中出现，而不治疗的话，病变中将是没有血管的。即使接受了成功的抗菌治疗，很多赘生物可能会一直持续。心内膜炎的病理生理：大约3/4的心内膜炎患者原先就存在累计心脏瓣膜的解剖结果异常。在1900s早期风湿性心脏病是最常见的病变，目前有报道二尖瓣脱垂达到1/4。主动脉瓣疾病（狭窄或关闭不全或两者都有）可能达到1230，1020的心内膜炎患者原先存在先天下心脏病。自体瓣膜上的心内膜炎赘生物会影响瓣膜活动从而导致瓣膜关闭不全

11、。赘生物的生长经常导致瓣叶穿孔，也可以导致腱索断裂。感染也可以扩散到瓣叶周围的结构，如窦房交界，瓣环，心肌，传导系统，和瓣膜内的纤维组织。人工瓣膜的心内膜炎通常由瓣膜口开始，通常会扩展到瓣膜以外的结构，并导致瓣膜裂开，脓肿形成，而且累及心肌。在生物瓣通常瓣膜本身也会受累。赘生物如果足够大可以直接影响人工瓣膜的功能，而导致瓣膜反流或者梗阻。手术后早期金属瓣更易导致心内膜炎，而生物瓣晚期更易形成心内膜炎。植入环（部分修复瓣膜）发生心内膜炎的危险性最低。机械瓣和生物瓣在5年内发生心内膜炎的危险性相当，尽管一个荟萃分析显示在平均随访11年后机械瓣发生心内膜炎的风险稍大些。心内膜炎的并发症：尽管我们的诊

12、断技术和抗生素有了巨大进步，几十年来心内膜炎患者发生并发症的概率并没有明显降低。发生各种并发症的概率如下：充血性心力衰竭5060AIMRTR栓塞2025二尖瓣主动脉瓣肢体23肠系膜2脾脏23血管球性肾炎1525环形脓肿1015真菌性动脉瘤1015传导系统受累510中枢神经系统CNS脓肿34其他比较少见的并发症12心包炎心肌炎心肌梗塞心内瘘管转移性脓肿最常见的并发症是心力衰竭。心力衰竭通常是因为急性或亚急性的瓣膜功能不全而不是心肌衰竭。通常是因为主动脉瓣受累，其次是二尖瓣和三尖瓣。心脏耐受因瓣膜功能不全引起的容量超负荷的能力取决于：瓣膜功能不全的程度，受累的瓣膜，容量超负荷的速度，各房室的大小和

13、功能。急性的二尖瓣反流可以造成左房压增加，继而导致肺循环淤血。左房压增加的程度决定于左房的大小和反流的容量。二尖瓣反流引起容量超负荷和左室后负荷下降，这也解释了与急性主动脉瓣关闭不全相比，为什么心脏能比较好的耐受它。因为它将引起容量超负荷和左室后负荷增加。主动脉瓣关闭不全引起的左室舒张期压力迅速增加使得二尖瓣在左室收缩开始前过早关闭。这种过早关闭可以在心彩超上被证实，也被用来作为左室不能耐受容量超负荷而需要接受手术纠正的指征。一百多年来的病理学研究表明存在并非因为心外膜下血管阻塞引起的散在的心肌“微梗塞”。这些病灶被归因为微栓塞，低灌注和/或免疫学现象。栓塞：第二大常见的并发症是各种栓塞。卒中

14、是最常被发现的赘生物栓子引起，而二尖瓣比主动脉瓣引起这种并发症的风险要大得多。其实，无论是栓塞或者真菌性动脉瘤引起的脑卒中可以在14的心内膜炎患者中被发现。在开始有效的抗生素治疗后，发生栓塞事件的几率迅速下降，在治疗开始1周内的13/1000人天下降到治疗开始2周后的1.2/1000人天。肺栓塞，原本是脓毒性的，在静脉使用毒物的三尖瓣心内膜炎患者中的发生率达到6675。栓塞也可以累及其他器官，包括肝脏，脾脏，肾脏和肠系膜血管。肾脏栓塞可以引起血尿和腰痛。脾脏脓肿可以进展，可以引起持久的发热，也可以因为刺激膈肌而产生左肩疼痛。冠状动脉栓塞可以导致心肌梗塞，远端栓塞有时也可以引起周围转移性脓肿。真

15、菌性动脉瘤：引起神经系统并发症有15是由真菌性动脉瘤。他们是因为颅内的动脉和静脉脓毒性栓塞引起。它可以仅仅引起轻微的头痛和脑膜刺激征，也可以导致突然的颅内出血，甚至是主要的神经功能丧失。肾功能不全：心内膜炎引起的肾功能不全经常是因为免疫复合物型肾小球肾炎，但是最近的一个尸检报告显示在31患者有局限性的梗塞，而只有26的患者有急性肾小球肾炎。最常见的肾小球肾炎是血管性的，并无免疫球蛋白沉积。引起肾功能不全的原因是多方面的，尤其是原来就有肾功能不好的，和/或血流动力学不稳定和抗生素的药物毒性需要考虑。瓣膜和瓣膜周围脓肿形成：感染向瓣膜外扩展备受关注，而且通常需要手术治疗。正如早前发现的，这种扩展也

16、可以到心肌内，累及传导系统，而导致真正的脓肿形成。瓣膜周围脓肿最初可能与主动脉腔和心脏房室没有交通，但是随着它的进展，可以突入这些区域，而表现为血流的流入和流出。感染超过瓣环预示着高的死亡率，而且需要更紧急的给予手术治疗。脓肿可以直接在瓣叶本身形成，尤其是在二尖瓣心内膜炎者中。比较少见的并发症：心包炎和心肌炎。感染侵入乏氏窦不仅可以导致主动脉瓣关闭不全，还可以产生心包炎，心包积血和瘘管形成。感染性心内膜炎诊断：感染性心内膜炎的范围已经扩大到心脏内的任何结构，包括正常的心内膜（心肌和瓣膜结构），人工瓣膜（生物瓣和机械瓣），植入性器材（起搏器）。随着人口老龄化，使用人工瓣膜和器械的人群会愈来愈多。

17、临床：直到1970s才有了一个严格的定义。Pelletier和Petersdorf积累了30年的经验才总结出这个定义。它的特异性很高，但是缺乏足够的敏感性。接下来的发展发生在1981年，vonReyn和其同事把怀疑为感染性心内膜炎的患者分为四个类型：排除的，有可能的，很有可能的，和明确的。增加了前述定义的敏感性和特异性，可惜的是没有加入刚刚出现的心彩超的结果。Duke标准：1994年，来自Duke大学的Durack和其同事进一步修正了心内膜炎的诊断标准，第一次把心彩超的检查结构包括进来。这些标准增加了诊断的效力而被其他许多研究使用。尽管最近有人提出一些其他的诊断标准，扔须接受其他研究的证实。心

18、彩超上多种表现可以支持心内膜炎诊断包括赘生物，瓣环周围组织破坏的证据（脓肿），动脉瘤，瘘管，瓣叶穿孔，和瓣膜裂开。感染性心内膜炎的治疗进展：一般治疗：大部分IE患者在开始抗生素治疗后几天内就会停止发热。持续的发热或者热度退而复发需要进一步评估。但是部分金葡菌感染病人发热可以持续2周以上。如果发热退而复发，需要考虑以下情况：抗生素无效，发生脓肿，存在其他部位感染，或者药物热。所有病人必须监测血培养以观察抗生素治疗是否有效，标本一般在开始静脉用药后34天。仔细的体格检查，尤其是正对心肺，皮肤，神经系统的检查非常重要，可以发现任何新发生的栓塞现象。最初的血化验（包括全血细胞计数和血电介质），胸片，心

19、彩超，心电图如果支持IE诊断就应该尽早开始静脉应用抗生素。应该每天进行心脏检查，一旦出现并发症的体征就要行心彩超检查。在极大程度上，血沉等炎症指标不能早期反应疾病过程，因此无须重复检查。检查肝、肾功能和定期复查血常规，在72小时时复查血培养。大部分病人都应该得到最低抑菌浓度来指导治疗。住院病人应该有心电监护。每星期应该查一个心电图，尤其是主动脉瓣受累者，要评估P-R间期，任何的P-R间期延长都需要考虑脓肿形成，除非找到其他能够解释的原因。感染科医生需要参与到抗生素的选择中，最好有心胸外科专家来评估是否需要手术干预。对于血流动力学不稳定、有脓肿形成的证据和人工瓣膜心内膜炎的病人外科的意见至关重要

20、。有瓣膜关闭不全的患者，许多人都会使用降低后负荷的药物ACEI类（只要肾功能允许）。有慢性房颤的病人应该继续使用房室结阻滞的药物，尽管须谨慎使用新的这类药物以避免混淆可能导致的P-R间期延长。对于长期服用华法林的病人，开始可以先停用，直到INR降到2.0为止。在这段时间可以使用普通和低分子肝素。已经按照心脏人工瓣膜的病人每年发生大的血栓栓塞事件的概率为8。因此短期终止华法林的风险并不大。风险最低的人工瓣膜是二叶主动脉瓣。Cagedball瓣膜，金属二尖瓣，合并心衰和房颤，3个月以内有静脉血栓栓塞史和血液高凝状态都会增加停止使用华法林的风险。使用普通肝素的病人，APTT应该保持在5065秒。对于

21、中枢神经系统CNS受累的使用华法林的患者，必须行头颅CT或者MRI检查以明确有无出血。如果没有CNS出血，所有IE病人都可以安全的使用普通或者低分子肝素。如果有出血，就需要考虑停止使用抗凝治疗多长时间。对于有颅内出血或者严重的胃肠道出血的病人，必须停止使用抗凝药物72小时，并应用维生素K来拮抗华法林。过了这段时间可以开始使用普通或者低分子肝素。潘生丁也可以同时使用，当INR达到2.0时可以停止使用肝素。尽管诊断和治疗感染性心内膜炎有了很大的进步，但是其致残率和死亡率仍然高得让人难以接受。超过50的都会各种并发症，如心衰，卒中和累及瓣膜周围。住院死亡率达到1520%,1年内死亡率达到3040，近

22、20年来都没有太大变化。大于6mm的赘生物其大小和发生栓塞的概率存在线性关系。活动度大也和栓塞风险相关。当然不同的观察者之间赘生物的大小和活动度的测量也是有差异的。在疾病严重程度相同的条件下，早期死亡率的独立预测指标有：糖尿病（OR2.48），金葡菌感染（OR2.06）和栓塞事件（OR2.79）。静脉应用毒物者（IVDU）：尽管静脉注射药物成瘾者有多种药物并发症，但是感染性并发症占到住院者的6080，死亡者的2030。静脉应用毒物者发生IE的概率是每年15，而IE病人入院比例为520。而且，IVDU者发生IE的病原菌已经被报道的有链球菌，肠球菌，铜绿假单胞菌，沙门氏菌，其他革兰隐性杆菌如C.a

23、lbicans等。IVDU者发生IE最常累及的瓣膜是三尖瓣，占到70%。这一点对于预后和治疗都十分重要。同样患IE的病人，有静脉注射药物者要比没有的病人预后好。这种矛盾的现象可以被解释为IVDU者发生IE主要累及右心，比累及左心的预后要好得多（死亡率2cm且伴有右心扩大（TTE）和反复的肺栓塞或右心衰竭。人工瓣膜心内膜炎：据估计人工瓣膜心内膜炎的发生率12个月时为1.43.1，5年时为3.05.7。它占到心内膜炎的1030。似乎有2个发生人工瓣膜心内膜炎（PVE）的危险阶段，早期的是56周和晚期。早期的PVE定义为心脏手术后60天内发生的心内膜炎（大部分病原菌为院内感染），而晚期PVE病原菌更

24、相近于自体瓣膜心内膜炎。如前所述，金属瓣第一年发生心内膜炎的几率要比生物瓣大，而到第5年时两者的几率是相当的。人工瓣膜心内膜炎在选择影像学检查是有其特殊性。主动脉瓣受累的PVE无论使用TTE或者TEE都难以看清楚整个瓣膜周围。而且对于二尖瓣受累者也难以单独凭借一种设备准确评估瓣环两边的心房和心室。重要的是，对于二尖瓣和主动脉瓣都为人工瓣膜时，没有任何一种心彩超可以得到两者足够的信息。因此，对于PVE患者最好同时给予TTE和TEE。心脏内设备感染：心脏内设备（如起搏器）已经成为现代心血管治疗不可或缺的一部分。可以预见的是随着西方社会人口老龄化的发展，需要植入心脏内设备的人将愈来愈多。近期美国的一

25、个研究显示，在1990s心脏内植入设备的人增加了42，而同期被证实发生植入器材感染的人增加了124。当设备通过瓣膜的时候需要格外注意，比如三尖瓣。对于证实发生瓣膜心内膜炎的患者，必须警惕很有可能同时伴有起搏器感染。在很多情况下这些设备在瓣膜手术时需要被更换或者在IE药物治疗时暂时移去。何时需要手术治疗IE：对于有中重度心力衰竭的急性IE患者强烈建议行手术治疗。在大多数情况下，有非出血性CNS事件的患者应该延期行瓣膜置换手术，一般为23周，而对于发生颅内出血的病人需要延期1月。紧急手术：（24小时）Emergencysurgery心功能III级以下的主动脉瓣关闭不全患者乏氏窦破入心脏其他结构形成

26、通向心脏其他结构或者心包的瘘管限期手术：（24天）Urgentsurgery瓣膜功能不全造成的III级或IV级心功能瓣膜周围脓肿形成人工瓣膜梗阻人工瓣膜裂开早期手术：（410天）Earlysurgery心内膜炎引起的持续发热连续的血培养阳性反复发生的化脓性栓塞耐药的或者毒力高的致病菌（真菌，布氏杆菌，铜绿假单胞菌，耐药的肠球菌，疗效差的金葡菌）直径大于10mm的活动的赘生物，而起在二尖瓣前一次心内膜炎治疗刚结束马上复发的对于MRSA感染的IE患者如果对氨基糖氮类敏感可以联合使用万古霉素和吉他霉素（gentamicin），但吉他霉素使用不应该超过35天。静脉应用抗生素46周的疗程结束后继续口服抗生素的获益不大。自体瓣膜MRSAIE患者常规治疗疗效不佳时可考虑加用利福平。对吉他霉素和其他氨基糖氮类耐药的菌株可以考虑氟喹诺酮类。三代头孢是治疗HACEKIE的理想药物，自体瓣膜者疗程为34周，人工瓣膜者为6周。真菌引起的IE主要发生在麻醉药品成瘾者、心脏手术后和长期静脉应用广谱抗生素者。一旦被诊断，应该采取药物和手术联合的治疗方案。抗真菌的两性霉素B有很多副作用，经常不能被耐受。当应用12周后即应该考虑手术治疗。如果仅仅是