医学资料6、药品GMP检查中方法和技巧探讨-陈伟

1、药品GMP检查中方法和技巧探讨南京市食品药品监督管理局陈伟内容介绍药品GMP认证现场检查是整个药品GMP认证过程的重要环节。在有限的人员、有限的时间、有限的手段的前提下，怎样高质量的完成现场检查任务，客观公正的评价企业的质量管理体系，全面系统的评价企业实施GMP的情况，必须讲究检查方法和技巧，提高现场检查效率和检查质量。下面结合本人的实践和近几年陪同国内外检查员对企业检查的观察经验，和大家一起探讨现场检查的方法和技巧。2021/7/18 星期日都什么年代了，有鱼吃还捉老鼠！2021/7/18 星期日一、常规GMP检查关注企业的潜在质量风险，运用质量风险管理原理，合理分配检查的时间和重点，预测企

2、业将来是否能按GMP要求执行。二、非常规GMP检查 强调取证和证据2021/7/18 星期日一、常规GMP检查1、检查软件和硬件宜交替进行。案例：爱尔兰药物委员会（Irish Medicines Board）对南京宝利化制药有限公司进行GMP检查的实际时间分配。2021/7/18 星期日一、常规GMP检查检查第一天。于8点50到达公司，9点整召开首次会议。然后看仓库，大约5分钟。制水，5分钟。空调，5分钟。固体制剂车间，一般区，10分钟。净化区，40分钟。约11点半回到会议室。看材料，一个看偏差处理和投诉，一个看验证。12点10分在公司食堂吃工作餐，12点半回到会议室继续工作。下午4点50分，

3、结束今天的检查。2021/7/18 星期日一、常规GMP检查检查第二天。早上9点，检查员到达工厂，首先将昨天发现的一些缺陷项目向公司进行了反馈。继续看文件。11点20分，检查仓库。12点20分，离开仓库，在公司食堂用午餐。13点10分，检查制水、空调、压缩空气、固体制剂车间。16点，回到会议室，车间没有检查完，太疲劳了。16点10分，向公司反馈今天的情况， 2021/7/18 星期日一、常规GMP检查检查第三天。老外于9点05分到达公司， 9点15分，进入车间继续检查压片、胶囊充填、包衣、洁具清洗、存放。12点10分，午餐。13点，分头检查化验室和车间。16点，结束化验室和车间检查，回到会议室

4、。2021/7/18 星期日一、常规GMP检查检查第四天。9点到达公司。先向公司反馈，继续检查验证、培训、OOS处理、文件变更控制与记录。16点，开始讨论，企业回避。16点30分，向企业反馈检查的主要情况。 2021/7/18 星期日一、常规GMP检查2、对不太熟悉的企业和产品类型，可事先制订checklist. 和计划。案例1：TGA审核日程.doc案例2：WHO对华北制药检查的aide memorie案例3：AFSSAPS的schedule2021/7/18 星期日一、常规GMP检查3、对厂区硬件的检查，宜事先查看布局图或流程图A、对厂区的快速浏览（quick tour），宜携带厂区总平面

5、图，对可疑的建筑物和房间，可要求开门检查或留待进一步检查。 2021/7/18 星期日一、常规GMP检查B、对制水的检查，应先研究水系统流程图，可发现一些与实际不符合或改动的地方，改动的理由、是否验证？C、对空调系统的检查，宜调出空调系统图，可发现一些与实际不符合或改动的地方，改动的理由、是否验证？2021/7/18 星期日一、常规GMP检查4、对员工的现场提问，宜结合现场的SOP。可发现员工的实际操作与SOP不吻合。2021/7/18 星期日一、常规GMP检查5、对现场的检查，宜从该部门的流程开始。A、仓库，询问仓库保管员详细的物料进出流程，有哪些记录，保存哪些材料，出现一些异常情况的处理等

6、，从中可发现一些问题。 2021/7/18 星期日一、常规GMP检查B、化验室，宜从询问检验样品的取样、分发开始，先了解实验室工作的整个流程，有哪些文件，有哪些记录，样品的保存、电脑数据的保存、出现异常情况的处理等等。C、车间内的岗位，仔细询问岗位操作工实际的操作流程，受过哪些培训，如何接受培训，出现异常情况的处理等等。2021/7/18 星期日一、常规GMP检查6、对记录的检查，可采取反查的方法。如：通过批生产记录反查仓库物料的发放一致性；通过批检验记录反查有关滴定液的配制记录；通过HPLC图谱可追踪哪台仪器、哪个柱子做的，系统适应性是如何做的等等。2021/7/18 星期日一、常规GMP检

7、查7、每天结束时宜将当天检查发现的缺陷和公司进行交流，防止因误解产生的冲突，给公司充分的时间解释和整改。2021/7/18 星期日一、常规GMP检查8、近期接触的一些国外检查员的检查技巧或关注点 A、交叉污染问题 1、厂区中有青霉素或头孢类产品。物流？人流？时间间隔？如原料包装破损怎么办？有无防止交叉污染的规定或措施？取样人员？取样工具？头孢空调箱是否与普通的空调箱在一起？ 欧盟和中国新GMP要求：高活性的物料或产品应储存在安全的区域。 2、通过对企业称量岗位的详细流程，找出潜在的交叉污染风险。是否在同一房间同时称量不同的原辅料？工作服上是否沾染物料？有何措施等等。称量或配料是否有单项流？20

8、21/7/18 星期日一、常规GMP检查WHOGMP非无菌药品的HVAC系统 4.3.5 称量或配料站应有单向流，以保护产品和操作人员。中国新版GMP第五十二条 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。欧盟GMP3.13原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。2021/7/18 星期日一、常规GMP检查图中，称量站产生的粉尘直接通过多孔的工作面吸除，保护了操作人员避免吸入粉尘，与此同时，垂直单向流又保护产品免受操作人员的污染。2021/7/18 星期日一、常规GMP检查3、液体物料包装桶的回收利用。是否清洗、谁清洗？槽车是否专用？如何追溯？2021/7/18 星期日一、常规GMP检查

9、B、供应商的审计问题 1、问卷调查表。应对每一种物料制定专用问卷调查表。 2、不合格品退货分析。要结合供应商的历史资料，不能简单地一退了之。 3、审计合格及不合格的标准。还要制定再审计的程序和要求。不能有偏向地制定标准。 4、供应商产品的可追溯性。应收集产品的工艺、批号编制规则等信息，及时了解供应商产品的变化。 5、物料包装是否有封签？可否被人在运输中做手脚?2021/7/18 星期日一、常规GMP检查C、无菌灌封区问题1、高温灭菌柜的密封性问题欧盟GMP附录一无菌药品的生产中第93条 在灭菌高温阶段后，应有措施防止冷却过程中已灭菌品遭受污染。中国新版GMP无菌药品附录第七十四条 应有措施防止

10、已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。2、湿热灭菌柜脉动次数问题欧盟和中国GMP无菌药品附录中 在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触2021/7/18 星期日一、常规GMP检查 3、胶塞灭菌后的转运问题 4、洗瓶隧道烘箱降温段问题 5、门把手问题 6、过滤器的安装位置问题 欧盟和中国GMP无菌药品附录中 与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。 7、A级区的概念理解问题 8、操作工的操作细节问题2021/7/18 星期日一、常规GMP检查D、通过对企业的偏差处理和用户投诉处理情况

11、，考察企业的质量管理系统的运行情况E、通过对企业容器具间软管的摆放方式，找出可能的问题。2021/7/18 星期日一、常规GMP检查F、金属探测器问题。如何验证有效性？G、称量磅秤的每日校验和打印记录问题。 中国新版GMP九十条 应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。欧盟GMP3.41 应按照适当的方法定期对测量、称重、记录和控制设备进行校准和检查，并保存相关记录。 2021/7/18 星期日一、常规GMP检查H、计算机系统验证问题。数据备份是否及时？备份方式？地点？数据修改？人员是否分级授权？密码？批记录用电脑打印也

12、涉及验证问题。I、 房间记录问题。 欧盟GMP4.29 用于产品生产的主要或关键设备以及生产区，应按年月日次序作好使用记录。J、召回演练问题。 欧盟及 中国新版GMP第300条 召回处理应能随时启动，并迅速实施 。 第305条 应定期对产品召回系统的有效性进行评估。2021/7/18 星期日一、常规GMP检查K、纯水系统中的过滤器及紫外灯问题。L、返工和重新加工的理解问题。M、灭蝇灯的安装位置、数量问题。2021/7/18 星期日二、非常规GMP检查（一）、质量事故的调查全面、系统、科学的分析，加上有针对性的追查2021/7/18 星期日案例一、美国FDA对中国常州凯普公司肝素钠原料药的GMP

13、检查流程介绍背景资料据媒体报道，在2008年2月中上旬，美国四位患者，在使用美国百特医疗公司(下称“美国百特”)所产抗凝血剂肝素钠(Heparin)后死亡，另有300多人出现了过敏反应和其他副作用。而患者死亡和过敏反应事件的根本原因目前尚不清楚。中国常州的一家公司是美国百特的供应商之一。FDA已检验发现肝素钠原料中有异物。美国方面已经派调查组进入中国进行有关事宜的调查。 2021/7/18 星期日第一天下午的检查首先对常州凯普公司的基本情况进行调查了解。 精品肝素钠何时开始生产 ？原料供应商是谁 ？对所购粗品肝素钠是否检验？ 做什么检验 ？ FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍

14、2021/7/18 星期日检验的标准是什么？精品肝素钠的生产工艺过程 ？成品是否做病毒检测 ？是否测出精品肝素钠中有哪些杂质？ 是否在同一车间生产其他产品 ？是否共用设备？FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日对仓库、生产车间进行检查 向仓库保管员详细询问了物料购进来的方式、包装 仓库的验收记录 ？随机抽取了一些批号的原料和成品核对库存数量 复印从2004年以来仓库所有物料的入库验收记录 FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日回到会议室详细询问了PCR试验的情况 从何时开始做？ 为什么要做？ 检验的结果如何？ 吸收

15、度为260和280nm的杂质是什么东西？ 最后将今天检查中发现的一些GMP的问题给公司进行了反馈。 FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日第二天 与凯普公司老总探讨了肝素钠粗品的可能来源，如从牛肺、羊肠的情况，是否使用过病猪？ 天普公司收购粗品的来源？ 各加工点的名称和地址？ 生产的精品肝素钠有无退货，有无投诉？ 吸收度为260和280nm的杂质是什么东西？ 有没有进行过杂质分析（impurity profile）？ FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日肝素钠可能的降解成份？ 生产工艺是否变更过？ 检验方法是否变

16、更过？ 有没有增加过新设备？ 是何时得知美国发生肝素钠不良反应的？ 如何得知的？ 有没有做过一些调查？ FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日然后到化验室，重点看资料室，并要求提供2007年全年的稳定性数据和偏差数据。查看了留样柜，并从留样中抽了25个批号的样品。猪蓝耳病是怎么回事？ 在中国发生的地区？ 何时发生？ 天普公司和瑞华公司是否从疫区采购过粗品？开始对批生产记录进行检查。最后将今天检查中发现的一些GMP的问题给公司进行了反馈。FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日第三天 与凯普公司探讨了杂质分析（impu

17、rity profile）、重金属？蛋白？核苷酸(nucleotide)？ 是原料中的还是加工过程中带入的？使用什么样的塑料薄膜袋包装精品肝素钠？是同美国SPL公司同样的吗？FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日对粗品肝素钠的供应商审计资料进行了仔细的检查， 详细询问了粗品肝素钠的生产工艺，对审计未通过的点的名称、地址、理由？ 从批号上看，天普公司有一批返工产品，是如何返工的？ 要求公司提供四年来所有销到美国的粗品、精品肝素钠的信息（批号、数量、日期等）。 最后将这三天检查中发现的一些GMP的问题给公司进行了反馈。 FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GM

18、P检查流程介绍2021/7/18 星期日第四天 又对凯普公司提出要抽三批样品 检查组今天又检查了凯普从2004年以来的物料供应商和物料的变化记录， 天普是否从未经审计的供应商处购进过粗品？ 对粗品加工点供应商的审计标准和问卷是什么？ 溶解罐、沉淀罐的材质是什么？ 冻干机是否进行过清洁验证？ FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日其清洁的方法、取样方法、和检验方法？ 直接接触精品肝素钠的塑料薄膜袋是否做过沥滤（leachable）试验？ 有无退回过粗品肝素钠？ 粗品和成品是如何取样的？ 并对精品肝素钠的生产工艺过程进行了详细的询问。下午继续分头核对记录或查

19、看验证材料。FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日第五天 要求凯普公司提供所有抽样的28批产品原料购进的检验报告及天普的检验报告。 又检查收集了一些资料， 下午1点钟，老外要求凯普公司人员回避，开始讨论483表格中的缺陷项目。约下午5点钟左右结束，开始打印483表。FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日约5点半左右，FDA官员开始与凯普公司交流483表中的缺陷项目，共计11条，凯普公司老总对每一个缺陷项目谈了其整改的打算。最后，FDA官员认为常州凯普公司没有完全掌握精品肝素钠的纯化生产工艺，对杂质的分析和去除缺乏足

20、够的验证数据，对关键的三步病毒灭活工序未见到验证材料。凯普公司对此作了一些解释，并表示将会和美国SPL公司一起，尽快改正上述缺陷项目。FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日第六天 老外到达天普公司 ，并表示他们将在天普公司待两天 检查组详细了解了天普公司的基本情况，如公司的成立时间、组成、组织机构图、股东及股份比例、与常州SPL的关系、人员数量、共有哪些产品、年销售额、工作时间等。并要求公司提供2006年2007年供应肠粘膜粗品加工厂的清单及粗品加工流程图。FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日检查组然后对照粗品加

21、工工艺流程图，对生产工艺进行了仔细地询问，如：每批粗品的生产周期？年产批次?批重量?批收率?酸碱调节和酒精沉淀去除了什么东西?粗品近来是否包在树脂上?粗品购进来前是否有标准并检测?FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日加工后的粗品是否有标准并检测?从常州凯普购进的精品肝素钠是否有标准并检测?生产肝素钠的厂房是否专用?共用哪些设施?有没有做稳定性实验?对不符合客户要求的产品如何处理?是否返工?有多少批?是哪一批?FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日检查组然后现场查看了仓库、粗品生产车间。在仓库时，对天普公司包装粗品

22、肝素钠所使用的苏州庆谊生产的塑料薄膜袋非常感兴趣，并不顾企业的反对，对塑料薄膜袋进行了拍照，然后企图将塑料薄膜袋的货位卡复印让其带走。FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/18 星期日下午，检查组针对06年和07年的批生产记录，进行了查对，从粗品肝素钠的批记录中，反查原料肠粘膜粗品的来源， 是否是从凯普审计通过的肠粘膜粗品加工点采购进来的？ 进来的数量、批号是否有记录？ 是否有相应的票据支持？ 是否购进前经过检验？ 检验哪些项目？ 是否符合标准？ 从仓库、车间、化验室等部门的记录中的数据是否相吻合？ FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍2021/7/

23、18 星期日案例二、复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析背景介绍根据国家食品药品监督管理局药品安全监管司药品评价处和浙江省药品不良反应监测中心的通报，在浙江大学医学院附属二院发现9例病人疑似使用重庆赛诺生物药业有限公司生产的复方红豆杉胶囊（批号070501）引起溶血性贫血的不良反应。有两个药品检验所对部分批次的复方红豆杉胶囊成品中均检出苯残留。2021/7/18 星期日调查分析过程分析可能产生苯污染的来源该公司生产的产品类型，原料药、制剂？（该厂区只生产制剂）是否有其他产品生产过程中使用了苯或含苯的物料？（否）到原辅料库现场检查，未发现苯或含苯的物料。查仓库近期物料购进台帐，也未发现苯或含苯的物

24、料。复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析2021/7/18 星期日该产品生产过程中使用了哪些物料？对这些物料分别取样检验其中是否含有苯。查该产品的生产工艺，发现使用了红参和甘草浸膏及红豆杉浸膏，来源？何处提取？提取中使用了那些有机溶剂？这些有机溶剂中是否含有苯？复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析2021/7/18 星期日发现未用完的红豆杉浸膏中含有苯。查红豆杉浸膏的提取工艺及批生产记录，发现共使用了六种有机溶剂（甲醇、丙酮、无水乙醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷），查这六种有机溶剂的质量标准，发现工业正已烷国家标准中有允许含量不得超过0.1%的苯。复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析2021/7/1

25、8 星期日查工业正已烷的来源，记录显示2007年3月10日在重庆大渡口华越化工有限公司购进5070kg正己烷，查批生产记录应尚未用完，但库存无货。对重庆大渡口华越化工有限公司进行核查，其否认销售正己烷给该公司。是否使用了正己烷？复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析2021/7/18 星期日查红豆杉浸膏的原药材，实际为红豆杉树皮，而不是处方中所说的树枝。查红豆杉浸膏的提取批生产记录，记录为事发后编造的假记录。真实的记录在哪里？（无法提供）石油醚是何用途？为什么有空桶存在？石油醚的组成？与正己烷的市场价格的比较？复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析2021/7/18 星期日由于石油醚可替代正已烷使用，

26、且企业不能提供生产的真实记录，所以检查组无法判断企业生产红豆杉浸膏时所实际使用的提取工艺及溶剂，因此无法判别造成苯残留的真实原因。复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析2021/7/18 星期日对上述两类调查杂质来源案例的个人体会：1、对生产环境和生产工艺过程进行全面排查（可用鱼骨分析法），排除不可能的因素。2、结合检验分析手段，对可能发生问题的环节进行深入细致的调查。2021/7/18 星期日3、对调查中所涉及到的记录的真实性要进行分析，防止被不真实的记录误导，必要时可对记录中的操作人员进行单独调查。2021/7/18 星期日（二）、举报投诉的核查在分析情况的基础上，有重点的突击性追查。 生人好

27、办事。怀疑一切。特别注意记录的真实性问题。如果发现企业记录造假，检查就成功了一半。取证。2021/7/18 星期日辨别记录真实性的一些技巧：1、通过现场发现的一些不符合GMP要求或常理的现象，深入追查。例1、某企业抽样记录造假例2、某企业物料记录造假2、第一时间检查现场，也许会抓到现场造假。例1、某企业物料货位卡及出入库帐造假例2、某企业物料需料单造假2021/7/18 星期日3、通过记录中的物料平衡计算，发现企业造假行为。例1、某企业批生产记录及留样造假（物料平衡问题）例2、某企业批生产记录造假（标签不平衡）例3、某企业批生产记录造假（包装材料平衡问题）2021/7/18 星期日4、通过仔细核对记录中签名，发现疑点。例1、某企业批生产记录造假（签字处有铅笔痕迹、同一人不同的签名笔迹等）5、防备企业用两套假记录来忽悠你。例1、某企业先后提供了两套假批生产记录。2021/7/18 星期日6、对非常规检查，仅仅怀疑记录造假是不够的，要采取各种方法和手段，让企业主动承认造假行为并及时取证。例、例、2021/7/18 星期日外购粗品原料药未经精制直接使用的调查分析案例、对某企业外购粗品荧光素钠未经精制，直接投入使用的调查分析调查前掌握的信息举报信：举报该公司外购化学试剂厂粗品荧光素钠未经精制，直接投入使用2021/7/18 星期日调查组初步调查的情况：查企业提供的