医学实验动物学研究范围、内容和发展意义

1、医学实验动物学研究范围、内容和发展意义第一章 绪论第一节 实验动物科学的发展历史第二节 实验动物对生命科学研究的贡献第三节 实验动物的应用范围第四节 学术刊物对实验动物和动物实验的要求教学要点掌握：实验动物相关概念、学术刊物对实验动物和动物实验的要求。了解：实验动物研究范围、内容、发展意义，对医学发展的作用，国内外发展情况。一、动物实验的历史 动物实验推动生命科学进步年代发现人发现所用动物BC384322亚里斯多德（Aristotle）比较动物解剖和胚胎鱼、牛、羊1628哈维（William Harvey）血液循环犬、蛙、蛇、鱼、蟹1792捷纳尔（Jennr）牛痘保护人不生天花牛1885巴斯德

2、（Louis Pasteur）狂犬病疫苗鸟类、家兔1890贝林（Behring）白喉杆菌病、破伤风、抗毒素治疗首创血清疗法豚鼠1904巴甫洛夫（Pavlov,IP.俄）心脏生理、消化生理高级神经活动基本规律和条件反射学说犬1921班廷（Banting, F.G.加）胰岛素与糖尿病犬1980斯纳尔（Snell, G. D. 美）动物组织相容性抗原小鼠1984科勒、米勒（Kohler, G.,Milstein,C.）单克隆抗体技术小鼠1997威尔穆特（Wilmut）用羊体细胞克隆成功“多莉”羊绵羊没有动物实验，人类不可能开发出有效控制传染性疾病的疫苗。天花、狂犬病疫苗是典型的例证，具有划时代的意义

3、，这两种疫苗的成功开发和应用，打破和消除了人们一直对这两种致死性流行疾病的恐惧。观察分析发现问题提出猜想解决问题动物实验发展历程古代开展动物实验的初衷并不是为了日后的医学，而是为了了解和认识生命现象；怀疑并挑战宗教神学对人类思维的禁锢。推动了动物学、解剖学、生理学、胚胎学实验动物学的发展快速熟悉 2007 Office system动物实验发展历程近代当对人体和动物正常解剖与生理认识逐渐清楚后，人们开始观察、理解，并着手于解决疾病的预防和治疗，是动物实验目的性更强，范围更局限。推动了免疫学、微生物学、传染病学、病毒学实验动物学的发展快速熟悉 2007 Office system动物实验发展历程

4、现代比较医学推动了生命科学、生物医学、人类健康、环境污染、食品安全、航空航天实验动物学得到进一步发展二、实验动物学相关的基本概念实验动物（Laboratory Animals）实验动物学（Laboratory Animal Science）实验用动物（Experimental animals）动物实验（Animal experiment） 实验动物医学（Labortory animal medicine） 比较医学（Comparative medicine） 实验动物技术（Animal experiment technique）实验动物（Laboratory Animals）:最初：凡是科学试

5、验研究中使用的动物。接着：凡是为了科学实验的需要而专门饲养、繁殖的动物。现在：是指人工饲养、对其携带的微生物实行控制，遗传背景明确或者来源清楚的，用于科学研究、教学、生产、检定及其他科学实验的动物。即狭义实验动物。实验动物学（laboratory animal science）： 是研究有关实验动物标准化和动物实验规范化的一门新兴学科。 遗传学 微生物与寄生虫学实 实验 环境生态学验 动物 营养学动 饲养管理物 动物 实验动物医学学 实验 比较医学 动物实验技术 实验用动物（Experimental animals）: 能够用于科学实验的所有动物。即广义的实验动物。 有以下4种类别： 实验动物

6、 家畜（家禽）（Domestic animals fowls） 野生动物（Animals obtained from nature or Wild animals） 经济动物（Economical animals） 动物实验（Animal experiment）即科学合理的使用实验动物，有效地进行各类科学实验，通过科学的动物实验、研究、探讨生命现象本质以及各类相关学科领域疑难课题。 实验动物医学（Labortory animal medicine）以实验动物为对象，研究其病因、病理发生发展规律以及防治措施，为保证和提高实验动物质量奠定基础。 比较医学（Comparative medicine）

7、 通过人类与实验动物以及实验动物各品种、品系之间的对比研究，开发建立各种人类疾病实验动物模型，以实验动物作为人的替身，探讨人类疾病发生发展规律及其有效防治措施，为保护与增进人类健康服务，为实验动物的科学利用和动物实验结果的科学评价提供客观依据。 实验动物技术（Animal experiment technique） 进行动物实验时的各种实验技术、方法和标准化操作程序；也包括实验动物本身的培育、管理、质量控制技术。在实验室内人为地改变环境条件，观察并记录动物的反应与变化，以探讨生命科学中的疑难问题，获得新的认识，发展新的规律。表2-1 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或医学奖年代发现人发现所用动物

8、1901贝林（Von Behring德）白喉血清疗法的研究豚鼠1902哈维（William Harvey英）疟疾生活史鸽子1903巴甫洛夫（Pavlov俄）消化系统生理学方面犬1905柯赫（Koch德）结核发病机理方面奶牛、绵羊1906戈尔季（Golgi意）拉蒙-卡哈尔（Cajal）神经系统精细结构犬、马1907拉韦朗（Laveran法）原生动物在引起疾病中的作用鸟1908埃利希（Ehrlich）梅奇尼科夫（Metchnikov）吞噬细胞免疫力鸟、鱼、豚鼠1910科塞尔（Kossel德）蛋白质、核酸方面鸟1912卡雷尔（Carrel法）血管缝合以及脏器移植犬1913里谢（Riched法）抗原过

9、敏的研究犬、兔表2-2 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或医学奖年代发现人发现所用动物1919博尔德特（Bordet比）免疫方面豚鼠、马、兔1920克劳（Krogh丹）体液和神经因素对毛细血管运动机理的调节蛙1922希尔（Hill英）肌肉氧消耗和乳酸代谢问题蛙1923班廷（Banting加）麦克劳德（Macleod）胰岛素发现犬、兔、鱼1924爱因托文（Einthoven荷）心电图机理犬1928尼科尔（Nicolle法）斑疹伤寒猴、猪、鼠1929艾克曼（Eijkman）霍普金斯（Hopkins）发现抗神经炎的维生素鸡1932谢林顿（Sherrington）艾德里安（Adrian）发现神经细胞活动

10、犬、猫1934惠普尔（Whipple）墨菲（Murpgy）迈诺特（Minot美）贫血病的肝脏疗法犬1935施佩曼（Spemann德）胚胎发育中贝唇的诱导作用两栖类年代发现人发现所用动物1936戴尔（Dale英）勒韦（Loewe）发现神经冲动的化学传递猫、蛙、鸟、爬行动物1938海曼斯（Heymans比）发现呼吸调解中颈动脉窦和主动脉的机理犬1939多马克（Domagk德）磺胺药抗菌作用鼠、兔1943达姆（Dam丹）多伊西（Doisy美）发现维生素K的化学性质鼠、犬、鸡、鼠1944厄兰格（Erlanger）加塞（Gasser美）神经纤维机制的研究猫1945弗莱明（Fleming）钱恩（Chain

11、）弗洛里（Florey英）发现了青霉素及青霉素对传染病的治疗效果鸟1947科里（Carl Cori）科里（Gerty Cori美）何塞（Metchnikov阿）发现了脑下垂体前叶对糖代谢的作用及糖代谢中的酶促反应蛙、犬、蟾蜍1949赫斯（Hess瑞）发现动物间脑的下丘脑丢内脏的调节功能猫1950肯德尔（Kendall）亨奇（Hench美）赖希施泰因（Renchstein瑞）发现肾上腺皮质激素抗关节炎效应牛1951蒂勒（Theiler南非）发现了黄热病猴、鼠表2-3 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或医学奖年代发现人 发现所用动物1952瓦克斯曼（Waksman美）链霉素的发现豚鼠1953克雷布斯

12、（Krebs）李普曼（Lipmann英）发现了三羧酸循环鸽子1954恩德斯（Enders）韦勒（Wellers）罗宾斯（Robbins美）脊髓灰质炎病毒的组织培养与组织技术的应用猴、鼠1955西奥雷尔（Theiler瑞）过氧化物酶的研究马1957博威特（Bovet瑞）合成类化合物箭毒的研究犬、兔1960博内特（Burnet澳）梅达沃（Medawar英）证实了获得性免疫耐受性兔1961贝凯西（Von Bekesy美）确立“行波学说”，发现耳蜗感音的物理机制豚鼠1963艾克尔斯（Eccles澳）霍金奇（Hodgkin）赫克斯利（Huxley英）发现与神经的兴奋和抑制有关的离子机构猫、蛙、乌贼、蟹1

13、964布洛赫（Block美）吕楠（Lynen德）胆固醇和脂肪酸生物合成的研究鼠1966劳斯（Rous）哈金斯（Huggins美）发现肿瘤诱导病毒和内分泌对于癌的干扰作用鼠、兔、母鸡表2-4 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或医学奖年代发现人发现所用动物1967格拉尼特（Granit瑞）哈特兰（Harttline）沃尔德(Wald美)发现眼睛的化学及重量视觉过程鸡、兔、鱼、蟹1968霍利（Holley）霍拉纳（Khorana）尼伦伯格（Nirenberg美）研究遗传基因的破译及其蛋白质合成中的作用鼠1970卡茨（Katz英）奥伊勒（Von Euler瑞）阿克塞尔罗行（Axelrod美）发现神经末梢

14、部位的传递物质以及该物质的贮藏、释放、受抑制机理猫、鼠1971萨瑟兰（Sutherland美）发现激素的作用机制哺乳动物肝脏1972埃德尔曼（Edelman美）波特（Porter英）抗体的化学结构和机能的研究豚鼠、兔1973费里施（Von Frisch）洛伦兹（Lorenz奥）廷伯根（Tinbergen英）发现个体及社会性行为模式蜜蜂、鸟1974克劳德（Claude）德迪夫（De Duve比）帕拉德（Palade美）细胞结构和技能的研究鸡、豚鼠、鼠1975巴尔摩（Baltimore）特明（Temin）杜尔贝科（Dulbecco美）肿瘤病毒的研究猴、马、鸡、鼠1976丰卢姆伯格（Blumberg

15、）盖达塞克（Gajduske美）慢性病毒感染机制研究黑猩猩1977吉尔曼（Guilemin）沙里（Schally美）雅洛（Yalow）发现肿瘤诱导病毒和内分泌对于癌的干扰作用羊、猪表2-5 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或医学奖年代发现人发现所用动物1979科马克（Cormack美）蒙斯菲尔德（Hounsfield英）开始了用电子计算机操纵的X射线断层扫描仪猪1980贝纳赛拉夫（Benacerraf）斯内尔（Snell美）多赛（Dausse英）组织相容性抗原的识别及其遗传机制的研究鼠、豚鼠1981斯佩里（Sperry）休伯尔（Hubel美）威赛尔（Wiesel瑞）视觉系统的信息加工研究猫、猴1

16、982贝里斯德伦（Benacerraf）萨米埃尔松（Samuelsson瑞）范恩（Vane英）发现了前列腺素并从事这方面的研究兔、鼠、豚鼠1984杰尼（Jerne丹）克勒（Kohler 德）米尔斯坦（Milstein英）研制出了单克隆抗体技术鼠1986蒙塔尔西尼（Levi-Montalci意）科恩（Corne美）发现神经生长因子及上皮细胞生长因子鼠、鸡、蛇1987利根川进（Tonegawa日）阐明与抗体生成有关的遗传性原理鼠1989毕晓普（Bishop）瓦慕斯（Varmus美）发现了动物肿瘤病毒的致癌基因源出于细胞基因即原癌基因鸡1990默里（Murray）托马斯（Thomas美）人类器官移植

17、、细胞移植技术的研究犬1991内尔（Neher）萨克曼（Sakmann德）发现了细胞间的化学传递蛙表2-6 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或医学奖表2-7 迄今涉及实验动物的诺贝尔生理学或医学奖年代发现人发现所用动物1992费希尔（Fischer）克雷布斯（Krebs美）发现细胞之间的调节机制兔1995刘易斯（Lewis）维绍斯（Wieschaus美）福尔哈德（Nusslein-Volhard德）发现了控制早期胚胎发育的重要遗传机理果蝇1996多尔蒂（Doherty澳）青克纳格尔（Zinkernagel瑞士）发现细胞的中介免疫保护特征鼠1997普鲁西纳（Sutherland美）发现了一种全新的

18、蛋白致病因子-阮蛋白鼠、仓鼠1998福尔荷格特（Furchgott）伊格纳罗（Ignarro）穆莱德（Murad）发现了一氧化氮在心血管系统中作为信号分子兔1999冈特-布洛贝尔（Gunter Blober）发现控制细胞运输和定位的内在信号蛋白质多种动物细胞2000阿尔维德卡尔松（Carlsson瑞典）保罗格林加德（Greengard美）埃里克坎德尔（Kandel奥）发现在“人类脑神经细胞见信号的相互传递”鼠、豚鼠、海参2002悉尼布雷尔（Carlsson英）约翰苏尔斯顿（Greengard英）罗伯特霍维茨（Kandel美）器官发育和程序系细胞死亡过程中的基因调节作用蛔虫2004理查德阿克赛尔

19、（Axel）琳达巴克（Buck美）气味受体和嗅觉系统组织方式研究中做出贡献鼠、犬2006安德鲁法尔（Fire）克雷格梅洛（Mello美）发现核糖核酸（RNA）干扰机制蛔虫1. 1996年澳大利亚杜赫提和瑞士辛格纳吉在应用近交系和远交系小鼠研究病毒和免疫系统关系时，发现主要组织相容性抗原在免疫系统中自我信号识别作用，这一研究成果对于探索自体免疫疾病和移植医学免疫识别具有积极作用，获得了1996年生理学和医学奖。MHC是T细胞识别基础。20 世纪发现，在不同种属或同种不同系别的个体间进行组织移植时，会出现排斥反应，其本质是细胞表面的同种异型抗原诱导的一种免疫应答。这种代表个体特异性的同种异型抗原称

20、移植抗原或组织相容性抗原，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原称主要组织相容性抗原，引起较弱排斥反应的抗原称次要组织相容性抗原。 MHC是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异。小鼠的MHC称为H-2复合体。人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体。其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)。为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。2. 单克隆抗体：单克隆抗体是由一个产

21、生抗体的细胞(B淋巴细胞)与一个骨髓瘤细胞融合而形成的杂交瘤细胞，能在体外大量生产单一成分的抗体，只识别一种特定抗原。经无性繁殖而来的细胞群所产生的，所以它的免疫球蛋白属同一类型，质地纯一，而且它是针对某一抗原决定簇的，因此特异性强，亲合性也一致。快速熟悉 2007 Office system1975年分子生物学家G.J.F.克勒和C.米尔斯坦在自然杂交技术的基础上，创建立杂交瘤技术，他们把可在体外培养和大量增殖的小鼠骨髓瘤细胞与经抗原免疫后的纯系小鼠脾细胞融合，成为杂交细胞系，既具有瘤细胞易于在体外无限增殖的特性，又具有抗体形成细胞的合成和分泌特异性抗体的特点。将这种杂交瘤作单个细胞培养，可

22、形成单细胞系，即单克隆。利用培养或小鼠腹腔接种的方法，便能得到大量的、高浓度的、非常均一的抗体，其结构、氨基酸顺序、特异性等都是一致的，而且在培养过程中，只要没有变异，不同时间所分泌的抗体都能保持同样的结构与机能。这种单克隆抗体是用其他方法所不能得到的。3. 1997年生理学和医学奖授予Stanley Prusiner（史坦利布鲁希纳），利用鼠和仓鼠他发现了一种全新的蛋白病原阮蛋白。该蛋白（引起脑神经退化）能引起绵羊、山羊神经萎缩性失调（痒病）、牛海绵状脑病（疯牛病）、鹿（慢性消耗性病）和人类克亚氏病。并在其致病机理的研究方面做出了杰出贡献。年生理学和医学奖授予Rebort Furchgott

23、、Louis Ignarro 和Ferid Murad（罗伯特佛契哥特&路伊格纳洛&费瑞慕拉德），以表彰他们在兔大动脉实验中偶然发现内皮生长因子（NO）是心血管系统信号分子，可引起血管扩张，同时参与炎症、细胞凋亡和神经传递活动。即发现氧化氮是一种可以传递信息的气体，共同发现空气中的污染源氧化氮在人体循环系统中扮演传递讯号的角色。他们的发现导致对许多新药的研发。诺贝尔委员会在颁奖颂词中说，三人的这项研究结论“带动全球各地众多不同实验室朝气蓬勃的研究活动”。评审团表示：“这是首度发现一种气体可在人体中成为讯号分子。”颂词中说：“在氮燃烧时所形成的普通污染物氧化氮，竟对人体器官行使重要的功能，这项发

24、现令人惊讶。”这项结论可说敞开氧化氮用途的大门，“它可作为对抗污染的武器，也可成为血压的调节器，或看管血液分流到不同器官。”氧化氮是一种气体，可在有机体传输讯号，使讯息从人体某一部分传至其他部分，并调节血压与血液的流通。对其运作的了解导致对许多新药的研发。 5. 2000年生理学和医学奖授予Arvid Carlsson、Paul Greeberg 和Eric Kandel ，他们利用海洋生物鼻涕虫做模型，发现了神经细胞间慢突触传递现象，阐明了学习和记忆神经通路。5. 2001年授予Leland Hartwell 、Timothy Hunt 和Paul Nurse 以表彰他们在细胞生物周期主要调

25、节因子所做的研究工作。他们分别使用海瞻和酵母细胞，发现了调节细胞生长和分化的关键基因和产物。6. RNA干扰（RNA interference, RNAi）是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。由于使用RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域。以上几位获奖者研究成果都是来源于实验动物和实验动物，推动了生命科学的发展，再次证明了实验动物的重要地位，也充分说明生物医学研究中实验动物的不可替代性和被科学家广泛认可的广泛性。药物

26、是人类战胜疾病的重要手段，应用药物在一定程度上保障了人类的生存和繁衍，促进了社会的繁荣昌盛、社会进步、科学的昌明。人们日益讲究生活质量，对药物的需求也不断增加。有病当治病，无病需防病。人们在激烈的竞争中迫切需要提高智能和体能，延年益寿，延缓衰老，保持青春常驻和旺盛的精力，所有这一切药物是不可缺少的。但是任何事物均具有两面性。“是药三分毒”，药品如使用不当对人体都会产生毒性作用。“药疗事故”、“药源性疾病”或“药害事件”教训很多。所以新药在进入临床使用前均需经过安全性评价。历史上重大的药害事件举例表1药 品时 间国 家药害作用亮菌甲素注射液2006年中国广州市急性肾功能衰竭龙胆泻肝丸2000-2

27、002年中国肾损害（马兜铃酸）四咪唑20世纪70、80年代中国温州市迟发性脑病氨基甙类抗生素20世纪90年代中国药物致聋、致哑磺胺酏剂1937年美国肾功能衰竭氨基比林19221934年欧洲、美国白细胞减少症二硝基酚1937年美国、欧洲部分国家、巴西白内障、骨髓损害三苯乙醇20世纪50年代后期美国脱发、皮肤干燥、男性乳房增大、阳痿、视力下降、白内障非那西丁1953年后瑞士、西德、捷克等国肾功能衰竭磺胺酏剂与肾功能衰竭 磺胺类药于20世纪30年代问世。1937年秋天，美国一家公司用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，供应南方的几个州，用于治疗感染性疾病。当年9至10月间，这些地方忽然发现

28、肾功能衰竭的的病人大量增加。经调查，由于服用这种磺胺酏剂而发生肾功能衰竭的有358人，死亡107人。尸检表明死者肾脏严重损害，死于尿毒症，究其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾脏损害所致。氨基比林与白细胞减少症 氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药，1897年开始在欧洲上市，约1909年进入美国市场。1922年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国等国家逐渐发现，许多服过此药的人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状，临床检验结果为白细胞减少症、粒细胞减少症，调查证明二者有因果关系。最终证实，氨基比林可导致粒细胞缺乏。从1931年到1934年，仅美国一个国家死于氨基比林引起白细胞减少

29、症的就有1981人，欧洲死亡200余人。二硝基酚致眼及骨髓损害 20世纪30年代初期美国流行“药物减肥”，在美国、欧洲部分国家、巴西等国家许多使用二硝基酚作为减肥药。到1937年，人们发现这些国家的白内障患者大量增加，调查发现很多患者使用过二硝基酚。二硝基酚致白内障失明占总用药人数的1，导致骨髓抑制177人，死亡9人。三苯乙醇与白内障 三苯乙醇是20世纪50年代后期，美国一家公司生产的一种降低胆固醇药物。1961年，著名的Mayo医院报告，在服用此药的16例病人中，有6人出现皮肤干燥、头发脱落、白内障等症状，以后其它医院也有类似报告。在强大的舆论压力下，该公司于1962年被迫宣布停止该药的生产

30、并从市场上撤回产品。由于该药品的不良反应潜伏期长，有些病人在停药一年后还会发病，估计在几十万服药者中，发生白内障的有1000多人。非那西丁致严重肾损害 非那西丁系解热镇痛药，1953年以后许多欧洲国家，特别是瑞士，当时的西德和捷克、斯堪的纳维亚国家忽然发现肾脏病人大量增加，经过调查证实，主要是由于服用非那西丁所致。这种病例欧洲报告了2000例，美国报告了100例，加拿大报告了45例，有几百人死于慢性肾功能衰竭。有关国家政府采取紧急措施，限制含非那西丁的药物出售。此后，这类肾脏损害病人的数目就明显下降。但是也有证据表明，有的病人即使停用非那西丁长达8年以后，还可因肾功能衰竭死亡。历史上重大的药害

31、事件举例 表2 药 品时 间国 家药害作用氯磺羟喹1963年日本亚急性脊髓视神经病孕激素50年代美国女婴外生殖器男性化畸形己烯雌酚19661969年间美国波士顿市少女阴道癌二碘二乙基锡1954年法国巴黎中毒性脑炎反应停（沙利度胺）1960年左右欧洲、日本、北美、拉丁美洲海豹肢畸形醋酸铊19301960年各国慢性中毒心得宁19681979年美国眼-皮肤-黏膜综合征拜斯亭2001年德国、意大利严重的横纹肌溶解综合征替马沙星1991年7月美国替马沙星综合征米贝拉地尔美国致死性心律失常特非那丁和阿斯咪唑19971998年6月法国/冰岛/毛里求斯药物相互作用引发致命性的心脏毒性阿洛司琼2001年8月美国

32、缺血性结肠炎、严重便秘苏丹红一号19952005年欧盟、中国等国家第三类致癌物质芬氟拉明和右芬氟拉明19621997年美国增加心脏瓣膜病发生率奈韦拉平2003年荷兰肝脏毒性和皮肤过敏孕激素与女婴外生殖器男性化 许多地方曾广泛应用孕激素来防治流产。1950年，美国一医院发现，一些女性患儿的外生殖器像男孩，但化验尿中没有男性激素，手术探查时腹腔内却是女性的生殖器。这个现象报告以后，别的医院也发现类似情况。经过流行病学调查证明，这是由于患儿的母亲怀孕期间曾经应用孕激素保胎。1939年至1950年在美国发现这样的病人达600多例。己烯雌酚与少女阴道癌己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。1966

33、年至1969年间，美国波士顿市妇科医院在短时间里遇到8个十多岁的女病人患有阴道癌，比同年龄组20世纪以来报道的阴道癌总数还多。通过流行病学调查，证明这种情况与患者母亲在怀孕期间服用己烯雌酚保胎有关，服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服此药的大132倍。在发现这8个病历以后，其它医院也陆续有相关报道。到1972年，各地共报告91名825岁的阴道癌病历，其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。这个案例说明，己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。黄热病疫苗和病毒性肝炎 1942年，美国军队里曾普遍接种黄热病疫苗，结果在接受预防注射的300万军人中，有2

34、8000人发生传染性肝炎，死亡62人。调查发现，在117批黄热病疫苗中有9批疫苗的血清中混进了患传染性肝炎已痊愈的志愿者的血清。沙利度胺（反应停）和海豹肢畸形 沙利度胺是1957年首先在德国上市的，因它能治疗孕妇的妊娠呕吐，上市后不久就被推广到十几个国家。1961年10月，三位德国医生在当时西德的妇产学科会议上报告了一些海豹肢畸形儿（婴儿上下肢特别短小，甚至没有臀部和腿部，伴有消化道和心脏疾病）的病例，引起了大家的重视，以后其它地方也有报告。通过长时间的流行病学调查，证明这种畸形与患者的母亲在怀孕期间服用反应停有关。调查发现，该药在17个国家里共引起海豹肢畸形1万多人，仅当时的西德就有6000

35、多人，日本在1981年前发现309人。此外，该药还引起有时能威胁生命的多发性神经炎1300多例。心得宁事件 心得宁为抗心律失常药。1968年至1979年在美国至少有2257人因服用心得宁而出现毒性反应，致眼-皮肤-黏膜综合症。1974年在英国医学杂志上发表关于心得宁可引起致眼-皮肤-黏膜综合病变的报道，随后不久，各地陆续报道类似的病例，在明确了因果关系后，终于在1975年停止了心得宁的销售。这是在100万/年病人的世界范围内广泛用药后才发现，给人类带来了深刻的教训。替马沙星事件 替马沙星是第三代喹喏酮类药物，由美国的一家公司生产，经过大量研究认为无严重不良反应，于1991年首次在瑞典上市，19

36、92年在美国上市。截止到1992年6月，FDA收到了318例不良反应报告，包括溶血性贫血、弥慢性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。这些严重不良反应的发生率相当于其它喹喏酮类药物的4倍。该药品在美国上市仅4个月，收到8例肝损伤、低血糖休克报告，死亡三人，即迅速从市场上撤除该品种。快速熟悉 2007 Office system拜斯亭事件 2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起从全球市场（除日本外）主动撤出其降低胆固醇药物拜斯亭（西立伐他汀）。拜耳公司做出这一决定的主要原因是因为有越来越多的报告证实，拜斯亭单用及与吉非罗齐联合使用时，导致肌肉无力和致死性横纹肌溶解的副反应。横纹肌溶解是一种罕

37、见的潜在威胁生命的不良反应，开始的症状为肌肉无力、疼痛，严重的可能引起肾脏损害。拜斯亭于1997年上市，1999年进入中国市场。自拜斯亭推入市场后，全世界80多个国家有超过600万患者使用该药，美国FDA收到31例因拜斯亭引起横纹肌溶解导致死亡的报告，其中在12例报告中患者联合使用了吉非罗齐。全球共有52例因服用拜斯亭产生横纹肌溶解所致的死亡报告。据FDA资料记录，拜斯亭引起致死性横纹肌溶解反应显著多于已经上市的其他同类产品，且多发生在大剂量及与吉非罗齐等其他降脂药物的联合使用中。历史上重大的药害事件举例表3药 品时 间影响因素药害作用梅花K黄柏胶囊2011年（非法添加过期盐酸四环素）腹痛、呕

38、吐、乏力奥美定事件2002-2006年聚丙烯酸铵水凝胶炎症、感染、变形鱼腥草注射液20世纪70-200648种化学成分过敏性休克死亡克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液2006年7月灭菌温度及时间不足胸闷、肝肾功能损害、过敏性休克、心悸甲氨喋呤注射液2007年美国被长春新碱污染下肢疼痛、麻木、无法直立行走假糖脂宁时间2009年掺入格列本脲片等化学成分低血糖致心肺脑功能损伤二乙双吗啡2001年治疗银屑病引起白血病苯甲醇2002年致儿童臀肌痉挛葛根素注射液2004年引起溶血以上药害事件的发生绝大部分是因为临床前动物实验没做好。所以，美国早在七十年代就制定了GLP规范（草案）。GLP指“药品非临床安全性研究质

39、量管理规范”。主要就是针对药品临床前动物实验研究制定的法规性文件，其主要精神就是所有的动物实验方法和步骤都是按照既定的标准操作规程（SOP）进行，确保所有的数据都经过两个以上的人审核，所有数据和结论的更改都必须记录在案。由于GLP对动物实验的要求非常严格，使得我们在医学和生命科学研究中进行动物实验时都借鉴GLP规范制定各种SOP。 三大发现是现代实验动物科学形成的基础随着生命科学的发展进一步深入，三项重大突破即：近交系小鼠（1909）、无菌动物（1915）和免疫缺陷动物（1966）的发现和培育成功，为创建实验动物科学奠定了基础。随着克隆动物、各种转基因动物的培育成功和应用，把实验动物学科带到了

40、全新的境地。大大促进了生命科学的研究和发展。美国哈佛大学医学研究院96年统计报导：在1991-1996年全世界人类健康研究中有51项突破性重大研究成果，其中22项是通过实验动物模型遗传研究得到的，占43%。南京军区总医院1987-1997年，十年中获得全国，全军科技进步及医疗成果二等以上的奖项共52项。其中通过动物实验取得的有38项，占73%。2002年广东省申报医药类科技进步奖277项，其中使用实验动物获得的成果177项，占。动物和人有共同的进化起源，共用一套遗传密码系统。因此把动物和人的各种生理病理现象加以比较分析有助于揭示生命的本质、遗传的奥秘同样可以依据这种进化上的同源性和遗传上的同质

41、性在实验动物体复制具有人类疾病模拟表现的模型，进而采取有效的防治措施。相关研究情况：动物也有梦想频繁倒时差影响生育精卵要结合必需一种酶研究出治疗白血病的新药，动物实验已成功动物实验显示化疗药物可影响后代基因基因治疗慢性疼痛动物实验获成功鼹鼠从不得癌症的原因有助抗癌研究研究 分泌一种自杀性物质干扰素相关研究情况：人类与动物杂交混合的实验 兔子卵子与人体细胞结合 拥有人类血液的猪 拥有人类肝脏的绵羊 鼠与人的合成肝脏肝炎或疟疾 母牛的卵子与人体细胞的结合 猫和人的混合蛋白过敏症 鼠与人大脑结合帕金森氏症和阿尔茨海默病重大发现与动物实验通过动物实验，发现大量的人类疾病起因于传染源，证明微生物在传染病

42、发病中的作用，发展了细菌菌苗、抗毒血清等，在防治传染病的流行上起了重大作用。发现了抗原抗体反应，了解免疫性紊乱疾患的本质和补体的作用，推动了变态反应性疾病研究的发展。创立了实验肿瘤学，发现了化学致癌物质和致癌病毒，推动了肿瘤学的研究，为肿瘤的防治开辟了广阔的前景。通过动物实验，认清了一些多年发病的基本性质，对根除和控制这些疾病起着极大作用。临床医学的许多重大技术的创造和发展也与动物实验息息相关。低温麻醉、体外循环、脑外科、心脏外科、断肢再植、器官和组织移植术等动物神经系统生理学研究单克隆抗体技术、RNA干扰、克隆羊多莉 推动了相关学科和领域的发展 重大发现与动物实验实验动物生物医学制药工业生物

43、制品轻工食品农业科学航空国防疾病动物模型、生理病理研究、药效观察、药理作用机制研究新药开发研究，药物安全性有效性评价（GLP），药品生产质量控制生产疫苗，诊断用血清、免疫血清，生物制品安全性评价化妆品、保健品、饮料、着色剂、调味剂、防霉防腐剂和化学制品的安全性有效性评价化肥、农药残毒检测，转基因农产品安全性鉴定化学、辐射、生物武器的效果和防护，航天科学实验实验动物的应用范围一、国际刊物1.Science 涉及动物实验时要符合学院的规章，包含相应的法律、法规、条例等。2.CellNature 当实验动物是脊椎动物或更高级的动物时，在实验操作部分中有明确的实验方案得到专门委员会认可的陈述。3.Bi

44、ology of Reproduction 其中提及了美国三个部门对受试动物管理和爱护方面的规章。4.Endocrinology 美国内分泌学会主办的内分泌学及该学会下的其他杂志要求动物的应用要符合联邦、州和地方的法律或研究院的规定，还特别建议要遵循NIH关于实验动物的使用和管理二、国内刊物 在医学论文的描述中，凡涉及到实验动物者，在描述中应符合以下要求:(l)品种、品系描述清楚;(2)强调来源;(3)遗传背景;(4)微生物学质量;(5)明确体重;(6)明确等级;(7)明确饲养环境和实验环境;(8)明确性别;(9)有无质量合格证; (10)有对饲养的描述(如饮料类型、营养水平、照明方式、温度、

45、湿度要求);(11)所有动物数量准确;(12)详细描述动物的健康状况;(13)对动物实验的处理方式有单独清楚的交代;(14)全部有对照，部分可采用双因素方差分析。 生理学报 动物实验也应符合国家实验动物管理条例和有关动物保护与使用的国际法律和法规。2. 癌症 要求明确实验动物的来源及合格证号。3.生殖与避孕需提供(1) 品种、品系;(2) 来源;(3) 体重;(4) 等级;(5) 饲养环境和实验环境；(6) 性别;(7) 饲养方式的描述;(8) 动物数量;(9) 动物的健康状况; (10) 对动物实验的处理方式。捷纳尔或琴纳牛痘保护人不生天花琴纳在他居住的乡村观察到一个有趣的现象：凡是和农场牲

46、畜打交道的人，大多不得天花，而那些挤牛奶的女工，从未患过天花，这件事既让琴纳吃惊又让他纳闷。 琴纳决心解开这个疑团。他经过仔细观察后发现：那些挤牛奶女工，并不是没感染过牛痘病，只不过症状很轻，手上长了一两个水疱，有时连自己都不知道罢了。琴纳想，她们不染天花会不会和她们曾经感染过牛痘一种轻微的天花有关呢? 快速熟悉 2007 Office system琴纳又观察了很多年，尤其是中国的种痘术传入欧洲后对他启发很大，琴纳最终认定自己的想法是正确的。他认为挤奶女工曾经患过牛痘，这能使她们获得一种抵抗力，这种抵抗力能使这些挤奶工免遭天花的侵袭。他决心做一个实验来验证自己的思想。 1796年5月4日，琴纳

47、从一个正患牛痘病的挤奶女工的身上取下一些水疱里的痘浆，接着把这些痘浆注射到一个名叫菲普士的8岁小男孩身上，这个男孩以前从未患过牛痘或天花。过了两天，男孩感到有些不舒服，但很快就好了。 快速熟悉 2007 Office system两个月之后，琴纳确信，小菲普士身上的抵抗力已建立起来，现在的任务是：用实验证明小菲普士对天花有抵抗力。琴纳从正患天花的病人的痘痂上取出一些脓液，注射到小菲普士的身上。 一星期过去了，小菲普士没染上天花。 牛痘在医学上叫“Vaccinia”，这是拉丁语，意思是“牛”。琴纳这套给人接种牛痘来预防天花的方法叫“种牛痘”。“种牛痘”经琴纳公布后，很快传遍全球，从此，“种牛痘”

48、所到之处，天花便消声匿迹了。快速熟悉 2007 Office system巴斯德狂犬病疫苗病原体侵犯神经系统引起疾病巴斯德和他的助手从医生的角度对狂犬病做了仔细的观察，发现无论是人还是动物，只要患上狂犬病就一定会发生痉挛，不能吃东西，症状几乎一样。因此，巴斯德和助手相信病原体可能在动物的神经系统中传播。于是他们就将疯狗的脑壳打开，抽取毒液直接注射到其他动物脑中，结果被注射的动物，过了不久就发狂犬病而死。实验证明，那种眼睛看不见的狂犬病毒在狗的脑髓里。快速熟悉 2007 Office system现代医学已经证实了当年巴斯德的发现：在发病动物唾液中存有大量病毒，当咬人时，病毒侵入伤口而感染，在周

49、围组织中繁殖。到一定程度，就沿着周围神经传入中枢神经系统及大脑。病毒的传人速度约每小时3毫微米。病毒到达脊髓背侧的神经根时，便开始大量繁殖。并侵入到脊髓的有关节段，在24小时内遍布整个中枢神经系统，主要侵犯许多部位神经原。快速熟悉 2007 Office system巴斯德研制狂犬病疫苗为了研制狂犬病疫苗，巴斯德及其助手们用兔脑来培养毒性强度不同的病毒，连续注射到百次以上。结果，毒性最强的病毒能使兔子7天发病，最弱的病毒可迟至28天发病。但是，适宜做疫苗的病毒仍然没有培养出来。猫狗讲卫生人就少得病继续试验。功夫不负有心人，终于有一天巴斯德发现实验室里一只被注射过病毒的狗发出一阵轻微的叫声之后，恢复了正常。再过一段时间，他们向这只病愈的狗注射了毒性最强的一针病毒。几个月过去了，这只狗仍然健康地活着。显然它已经获得了免疫力。快速熟悉 2007 Office system经过深入研究和反复实验，巴斯德把分离得到的病毒连续接种到家兔的脑中使之传代，经过100次兔脑传代的狂犬病毒给健康狗注射时，奇迹发生了，狗居然没有得病，这只狗具有了免疫力。巴斯德终于找到了一种切实有效的培养狂犬疫苗的方法。巴斯德把多次传代的狂犬病毒随兔脊髓一起取出，悬挂在干燥的、消毒过的