免疫学APC及抗原的处理与提呈

1、第十一章抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈Chapter11APCandAgProcessingandPresentationAntibodySt(I9G1AntibodyStructure(IgGnT细胞不能识别可溶性游离抗原，只能识别细胞表面与MHC结合的抗原肽。外源性抗原和内源性抗原都需经过不同途径的加工处理，与MHC分子结合成复合体，转移到细胞表面再提呈给T细胞。+学习重点APC的定义，三种专职APC作用的主要特点;内源性与外源性抗原的概念；内源性和外源性抗原加工处理提呈中与MHC分子、细胞类型及与CD分子、免疫类型的对应关系；抗原加工处理的二条主要途径的基本过程及区别。主要内容第_节抗原

2、提呈细胞的种类及特点树突状细胞（DC）单核/巨噬细胞B淋巴细胞第二节抗原的处理和提呈MHCI类分子途径MHCII分子类途径非经典的抗原提呈途径“脂类抗原的CD1分子提呈途径第一节抗原提呈细胞的种类及特点抗原提呈细胞：antigenpresentingcell,APC指能加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体免疫识别、免疫应答及免疫调节中起重要作用。APC的分类：专职APC:DC,M(p,B细胞非专职APC:大量其他细胞非专职APC:non-professionalAPCs通常情况下不表达MHCII分子。炎症状态下可被诱导表达MHC-II和共刺激分子。具有处理和提呈抗原的能

3、力，但是较专职APC弱。包括内皮细胞.成纤维细胞.上皮及间皮细胞等。既然所有有核细胞都表达MHCI类分子，则都有机会提呈抗原，因此从广义上讲，所有有核细胞都可以被归类为APCo肿瘤细胞、病毒感染的细胞也能通过MHCI类分子提呈抗原，由于它们主要激活CTL,并成为CTL杀伤的靶向，因此这类APC通常又被称为CTL的靶细胞。专职APC:professionalAPCs专职APC:professionalAPCs组成性表达MHCII类分子及共刺激分子o加工和提呈能力。包括：树突状细胞(DC)、巨噬细胞、B淋巴细胞树突状细胞(DC)巨噬细胞(附)B细胞2一.树突状细胞(Dendriticcell,DC

4、)一、树突状细胞(Dendriticcell,DC)+1973年由加拿大学者Steinman发现;1992年用GM-CSF体外扩增获得成功。RalphSteinman(1943-)俄亥俄州洛克菲勒大学2009阿尔巴尼医学中心奖DC作为APC的最为重要的特点:DC是机体内功能最强的抗原提呈细胞。DC最大的特点是能够显著刺激初始T细胞进行增殖,而Mq、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞。DC是T细胞免疫应答的始动者。DC表达丰富的免疫识别受体、释放大量细胞因子参与固有免疫应答，是连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。(一)DC的类型和特点1、根据来源的分类2、根据分化成熟状态的分类3、根据组织分布

5、的分类(一)DC的类型和特点（一）DC的类型和特点1、才艮据来源的分类髓系DC:来源于髓样干细胞，是常规意义上的DC淋巴系DC:来源于淋巴样干细胞，主要指pDC髓系DC巨噬细胞淋巴系DC:来源于淋巴样干细胞，主要指浆细胞样DC(plasmacyticDC)静息状态下形态与浆细胞类似，活化后获得DC形态。活化后释放I型IFN,参与抗病毒应答及自身免疫病。曹雪涛(1964.7.19-)2005年晋升为少将同年11月当选为中国工程院院士2、扌艮据分化成熟状态的分类DC前体1未成熟DC迁移期1成熟DC1淋巴结管质成+(一)DC的类型和特点+(一)DC的类型和特点+MHCMolecule表达MHCf非成

6、熟DC与成熟DC的特点比较不成熟DC（外周）成熟DC（淋巴组织）MicrobialProductsInflammatoryCytokinesTCellActivation抗原摄取I抗原加工I协同刺激t活化T细胞f3、根据组织分布的分类分布于脑以外的全身器官。根据分布部位的不同，可以将DC分为：淋巴样组织中的DC:并指状DC(IDC)滤泡样DC(FDC)非淋巴样组织中的DC:间质性DC朗格汉斯细胞(LC)体液中的DC:隐蔽细胞(Veiledcell)和血液DC+并指状DC(interdigitatingDC,IDC)位于外周淋巴组织的T细胞区，属于成熟DC;高表达MHCI和MHCII分子；抗原提

7、呈能力强于其他APC;在启动和活化初次免疫应答中发挥重要作用。滤泡树突状DC(FollicularDC,FDC)位于淋巴结浅皮质区生发中不表达MHCII分子；高表达FcR和C3bR;与抗原抗体复合物有高度亲合力，能够捕获和滞留抗原；主要激发免疫激活和维持记忆。朗格汉斯细胞(Langerhanscell，LC)位于表皮和胃肠道黏膜上皮，属于未成熟DC;高表达FcR.CR.MHCI和MHCII分子;胞浆内含有Birbeck颗粒做为特征性细胞器;摄取和加工处理抗原的功能强。LCIDCanepitheliumwithdendriticcells（二）DC的功能抗原提呈与免疫激活免疫调节作用免疫耐受的维

8、持与诱导pathogensTLRsphagocytosisimmatureDCmatureDCDC为T细胞提供的第一信号和第二信号T-velipreeiirorT-velipreeiirorInimatlire*thymoeytvDC与免疫耐受阳性选择（皮质）Mavrophav-阴性选择（皮髓交界）二、单核/巨噬细胞单核一吞噬细胞系统（MPS）：由单核细胞和巨噬细胞组成。M（p能表达数十种受体，产生数十种酶，并能分泌近百种生物活性产物，是体内功能最活跃的细胞之一。单核细胞单核细胞巨噬细胞的来源及组织分布骨髓血液多能干细胞厂a单核细胞一（8小时）髓样干细胞单核母细胞前单核细胞巨噬细胞结缔组织：组

9、织细胞肺：肺泡巨噬细胞肝：枯否细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞神经组织：小胶质细胞骨：破骨细胞关节：滑膜A型细胞骨脏：肾小球系膜细胞+巨噬细胞表达多种模式受体和酶,识别和杀伤病原体能力强;不能活化初始T细胞;静息状态下摄取、加工抗原能力强，但提呈能力弱。巨噬细胞的功能伤口修复尸抗原提呈作用*戸tltit细胞因子IL-1IL-6IL-12TNF-aIL-8GM-CSF杀伤肿瘤细胞其它因子A素列三&B淋巴细胞组成性表达MHCII,般不表达B7等协同刺激分子。无呑噬功能，主要加工和提呈可溶性抗原。通过两种方式摄取抗原：-失BCR受体介导的内吞特异性摄取低浓度抗原主要参与对T

10、D抗原的应答。第二节抗原的处理和提呈第二节抗原的处理和提呈T细胞识别抗原的要求：T细胞不能识别游离抗原多肽T细胞只能识别与MHC分子形成复合物的抗原多肽T细胞只能识别表达于APC表面的MHC-肽复合物CD4分子辅助TCR识别MHCII-肽复合物CD8分子辅助TCR识别MHCI肽复合物第二节抗原的提呈和处理第二节抗原的提呈和处理抗原的加工处理：APC将抗原分子降解并加工处理成多肽片段，以抗原肽MHC复合物的形式表达于细胞表面的过程。抗原的提呈：APC与T细胞接触的过程中，抗原肽.MHC复合物被T细胞识别，从而将抗原信息传递给T细胞的过程。APTcellAPC祁I据来源的不同，被提呈的抗原分为两类

11、:外源性抗原(exogenousantigen)来源于APC以外的抗原内源性抗原(endogenousantigen)由细胞内合成的抗原内源性抗原(endogenousantigen):细胞内合成的抗原。+由病毒感染细胞合成的病毒蛋白.肿瘤细胞合成的肿瘤抗原.细胞内的自身成分等，主要被CD8+T识别病毒在宿主细胞内的生活周期外源性抗原(exogenousantigen):APC之夕卜的抗原。被吞噬的细菌、细胞、蛋白质抗原等，主要由CD4+T识别伪足呑噬体呑噬寻体MHCII肽-MHCII第二节抗原的提呈和处理第二节抗原的提呈和处理抗原加工处理的主要途径经典的抗原提呈途径：MHCI类分子途径：内源

12、性抗原提呈途径MHCII类分子途径：外源性抗原提呈途径非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）脂类抗原CD1分子提呈途径Majorstepsinantigenprocessingandpresentation抗原摄取抗原加工处理MHC分子的合成MHC分子的组装抗原肽转运MHC分子转运抗原的加工.处理和转运MHC-肽复合物的形成MHC分子的合成.组装1MHC抗原肽复合物的转运及提呈一、MHCI类分子途径抗原类别：内源性抗原，如病毒.胞内菌或肿瘤APC类型：内源性抗原的产生细胞，即所有有核细胞提呈对象：CD8+CTL应答类型：细胞免疫抗原结TTTTTTTTTTTTTTTTTTMHCI内源

13、性抗原蛋白酶体肽段内源性抗原蛋白酶体肽段内源性抗原的加工.处理及转运Alpha0BetaOLiftiniiffintirfi-riiffiniiffirriirftniiffiniirrtntiffmrrmrrmi：蛋白酶复合体：20S内源性抗原在胞浆中由蛋白酶体降解为6-30aa的抗原肽A/UVW1、内源性抗原的加工、处理及转运胞浆中产生的抗原肽与新合成的MHCI类分子被阻隔于不同的区域，以防止发生错误结合。1、内源性抗原的加工、处理及转运抗原加工相关转运物（TAP）选择性转运812个aa残基的肽。形成TAP1/2异二聚体，6次跨膜形成孔道，以ATP依赖的方式进行主动转运。胞浆TAP2Cyt

14、osol内质网腔肽长度：8-12aa效率：2000个肽/分钟.内源性抗原的加工.处理及转运抗原加工相关转运体（TAP1/2）内质网腔内质网膜胞浆蛋白酶体加工后的多肽2、MHCI分子的合成与组装地点：内质网组装：在伴侣蛋白的协助下折叠形成o/卩2m异二聚体，结合于内质网孔道的内侧口。抗原结TTTTTTTTTTTTTTTITMHCIMHCI分子的合成与组装运载到此子结构处肽-MHCI复合物的形成与多肽的提呈荷载至MHCI分子抗原结合槽申3、肽-MHCI复合物的形成与多肽的提呈肽-MHCI复合物的形成地点：内质网组装：MHCI与抗原肽在内质网TAP1/2孔道内侧口与内源性抗原肽结合。肽MHCI复合物

15、的提呈转运器：高尔基体提呈对象：CD8+T细胞细胞表面胞浆内质网钙连接蛋白抗原肽O内源性抗原内源性抗原的加工及提呈过程ImnMjnolcgyMHCI类分子途径“summary1抗原(1).抗原的摄取已经存在于细胞中(2).加工处理胞质蛋白酶体(3).抗原肽转运TAP1/22MHCI类分子.MHCI的合成ER.MHCI的组装ER3MHCI-肽复合物形成与提呈MHCI肽复合物形成ERMHCI肽复合物提呈经高尔基体转运至细胞表面MHCClassIpathwayMHCclassI二、MHCII类分子途径抗原类别：外源性抗原，如胞外菌抗原结合槽APC类型：专职APC提呈对象：CD4+Th应答类型：体液免

16、疫TTTTTTTT1TT11111111111TTTTTTTMHCII外源性抗原的摄取途径MembraneIgreceptormediateduptakeComplementreceptormediatedphagocytosisAPC八Phagocytosis；。粤哎PinocytosisFcreceptormediatedphagocytosis通过上述摄入方式将外源性抗原导入细胞内进行力口工处理1、外源性抗原的加工、处理地点：细胞质的内体和溶酶体是夕卜源性抗原加工处理的主要场所。内体：抗原被摄取后在胞内形成的膜性细胞器-内体形成酸性环境，内体膜上的蛋白酶将抗原降解为肽段，随内体转运至溶酶

17、体或与之融合，在溶酶体中抗原被降解为适合MHCII类分子结合的1030aa短肽。夕卜源性抗原的加工.处理产生约10-30AA的肽段2、MHCII分子的合成与转运dangersafedangersafe地点：内质网组装：首先形成/卩异二聚体(apii)3九聚体与Ii链结合Ii链：la分子相关恒定链(la-associatedinvariantchain，Ii)2.MHCII分子的合成与转运地点：内质网MHCIIIi链Ii链的作用促进ap链组装及二聚体形成；阻iLMHCII与其他内源性多肽结合；促进MHCII在胞内的转运。Figure5-8part2of2Immunobiology,6/e.(Ga

18、rlandScience2005)2.MHCII分子的合成与转运运送地点：细胞质内体转运方式：高尔基体形成结构：MIIC(MHCII类分子腔室).Ii链降解为CLIP,结合于MHCII的抗原结合沟槽。MHCII类分子相关的恒定链多肽(CLIP)3.肽-MHCII复合物的形成与多肽的提呈MHCHLA-DM催化CLIP的解离3、肽-MHCII复合物的形成与多肽的提呈肽MHCII复合物的形成地点：细胞质内体组装：HLA-DM催化CLIP解离，荷载抗原的内体与MIIC融合，MHCII分子与抗原肽形成复合物。肽MHCII复合物的提呈转运器：内体提呈对象：CD4+T细胞3、肽-MHCII复合物的形成与多肽

19、的提呈ImmundogyImmundogy外源性抗原的加工及提呈过程DM3.MHCII-肽复合物形成与提呈MHCIL肽复合物形成内体和溶酶体MIICMHCIL肽复合物提呈经内体转运至细胞表面MHCII类分子途径summary1.抗原(1).抗原的摄取来自于细胞外(2).加工处理胞质溶酶体和内体(3).抗原肽转运内体和溶酶体MHCII类分子.MHCII的合成ER.MHCII的组装经高尔基体到MIICMHCII类途径抗原提呈的基本规律:MHCII+外源性肽MHCI+内源性肽提呈对象CD8+T（Tc为主）CD4+T（Th为主）CD4+T（体液免疫）CD8+T（细胞免疫）抗原处理的两条途径比较抗原的主要来源外源性抗原内源性抗原MHCI途径MHCII途径降解抗原的酶结构蛋白酶体溶酶体处理抗原的细胞抗原与MHC结合部位参与的MHC分子所有有核细胞专职APC内质网MHCI分子溶