药物制剂生物等效性评价生物利用度方法

1、药物制剂生物等效性评价生物利用度方法提要什么是制剂生物等效性？什么是生物利用度？生物利用度评价的主要药动学参数是哪些？生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件是什么？生物利用度的试验设计方法是什么？生物利用度试验有哪些基本要求？生物等效性评价的统计方法是什么？生物利用度研究原始记录与保存文件有哪些要求？ 1、药物生物等效性 与生物利用度1.1 药剂等效性1.2 生物等效性1.3 生物利用度 药剂等效性 Pharmaceutical equivalence同一药物相同剂量制成同一剂型，在质量评价指标符合规定标准时所具有的质量性质称药剂等效性。药剂等效性是药物制剂质量的基本要求。药剂等效并不等于生物

2、学等效。1.2 生物等效性 Bioequivalence生物等效性指药物临床效应的一致性。临床效应：药物治疗效果与毒副反应。 药物临床试验评价方法： 生物等效性试验“作为生物等效研究方法，对照的临床试验可能因为样本量不足或检测指标不灵敏而缺乏足够的把握度去检验差异，故建议尽量采用药代动力学研究方法。” 1.3 生物利用度 Bioavalability生物利用度指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。相对生物利用度 Relative Bioavalability绝对生物利用度 Absolute Bioavalability2、 生物利用度评价的 药物动力学基础2.1 药物效应与血液药物浓度2.

3、2 生物利用度评价的常用药物动力学参数2.3 影响药物生物利用度的因素2.1 药物效应与血液药物浓度2.1 药物效应与血药浓度BCACmaxTmax2.2 生物利用度评价的常用药动学参数单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数AUC0 、 AUC0t Cmax tmax 等。2.3 影响生物利用度的因素p80-82 剂型因素生物学因素临床给药方法3 生物利用度评价 在新药开发研究中的作用化学药品注册分类及申报资料要求：属注册分类5的新药，临床研究按照下列原则进行： 口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例； 难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床

4、试验，临床试验的病例数至少为100对； 速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为100对。3 生物利用度评价 在新药开发研究中的作用化学药品注册分类及申报资料要求：注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；难以进行生物等效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试验。注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。 4 药物制剂生物利用度研究流程申请人向临床研究机构提出申请项目负责人审核临床批件、药品检验报告并熟悉受试药物申请人与项目负责人共同拟定研究计划、知情同意书样

5、稿、伦理申请表并进行项目的伦理申请生物样本检测方法建立与评价受试者组织与培训、受试者体检受试者用药与生物样本采集生物样本中药物浓度测定试验数据的处理与统计分析新药报批资料的撰写资料的归档与试验药品的处理5 生物利用度评价的 基本方法与要求5.1 研究单位的基本条件5.2 申请人在临床研究中的工作 5.3 供试品的基本要求5.4 参比制剂的选择5.5 检测方法的选择与评价5.6 对受试对象的要求5 生物利用度评价的 基本方法与要求5.7 试验设计5.8 洗净期确定5.9 给药剂量与方法确定5.10 采样点的确定5.11 结果处理方法5.12 统计分析5.1 研究单位的基本条件新药生物等效性试验是

6、临床研究内容。必须经国家药品监督管理局批准；必须执行药物临床试验质量管理规范（good clinical practice,“GCP”）。基本条件良好的医疗监护条件良好的分析检测条件良好的数据分析与处理条件5.2 申请人在临床研究中的工作申请人应当与选定的临床研究负责和参加单位签定临床研究合同，提供受试者知情同意书样稿和临床试验研究者手册，参照有关技术指导原则完善临床研究方案，并提请临床试验机构伦理委员会对临床研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查。申请人在药物临床研究实施前，应当将已确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情

7、同意书样本等报送SFDA备案，并报送临床研究单位所在地省、自治区、直辖市FDA。 5.2 申请人在临床研究中的工作药物临床研究过程中，申请人应当指定具有一定专业知识的人员监督执行GCP。申请人发现临床研究者违反有关规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督促其改正；情节严重的，可以要求暂停临床研究，或者终止临床研究，并将情况报告SFDA和有关省、自治区、直辖市FDA。5.3 供试品的基本要求临床研究用药物，应当在符合药品生产质量管理规范条件的车间制备。制备过程应当严格执行药品生产质量管理规范的要求。申请人可以按照国家药品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用药物，也可以委托中国药品生物制品检

8、定所或者国家药品监督管理局指定的药品检验所进行检验，检验合格后方可用于临床研究。申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。 5.4 参比制剂的选择“临床试验对照药品应当是在国内获得上市许可的药品。” 一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药。在无法获得原创药时，可考虑选用上市主导产品作为参比制剂，但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。若为完成特定研究目的，可选用相同药物的其它药剂学性质相近的上市剂型作为参比制剂，这类参比制剂亦应该是已上市的且质量合格的产品。原创药（Innovator Product）：是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其

9、安全有效性并首次被批准上市的药品。5.5 检测方法的选择与评价方法首选色谱法评价特异性（6个空白、对照品+空白、样品）标准曲线与线性范围（ 6个点、包含全部样品浓度、r：）精密度（RSD15%、LLOQ附近20% ）准确度：方法回收率（85%115%、 LLOQ附近80% 120% ）萃取回收率（50%）定量下限（Lower Limit of quantitation，LLOQ1/10 Cmax ）样品稳定性（室温、冰冻、冻融）方法质量控制（SD 15%; LLOQ附近SD20%）5.6 对受试对象的要求健康成年男性。 健康： 成年：受试者例数 18。自愿签署知情同意书特殊情况：儿童用药以健康

10、成人作受试者；妇产科用药以健康成人妇女作受试者；5.7 试验设计试验设计目的：减少不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。 一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下，采用两制剂双周期交叉试验设计；试验包括3个制剂（2个受试制剂和1个参比制剂）时，宜采用3制剂3周期二重33拉丁方交叉试验设计。随机：受试者选取、分组的随机性交叉：自身对照错误的试验设计：历史对照、平行对照5.7 试验设计药物或其活性代谢物半衰期很长时可考虑按平行组设计进行试验，但样本量应增加。高变异性药物（Highly Variable Drug），根据具体情况，除采用增加例数的办法外，可采用重复交叉设计，对同一受试者两次接受同一制

11、剂时可能存在的个体内差异进行测定。两制剂双周期交叉试验设计受试者 周 期分 组 1 2A 受试制剂 参比制剂B 参比制剂 受试制剂3制剂3周期二重33拉丁方交叉试验设计受试者 周 期分 组 1 2 3A 受试制剂A 受试制剂B 参比制剂B 受试制剂B 参比制剂 受试制剂AC 参比制剂 受试制剂A 受试制剂BD 受试制剂A 参比制剂 受试制剂B E 参比制剂 受试制剂B 受试制剂AF 受试制剂B 受试制剂A 参比制剂5.8 洗净期确定洗净期（washout period）: 自身对照试验时，两次处理间的间隔时间。洗净期应在7t1/2以上时间。体内药物存留分数“fx”和消除百分率“P” fx =

12、X/X0 = X0 e-Kt /X0 = e-Kt fxnP = 1 n n= t/ t1/2 5.9 给药剂量与方法确定剂量一般应与临床用药剂量一致。受试制剂和参比制剂需要使用不相等剂量时，应说明理由。试验前禁食过夜10小时。于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂，用150200ml温开水送服；服药2小时后方可再饮水，4小时后进统一餐。 受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。 5.10 采样点的确定在药时曲线各时相及预计峰时间前后应有足够采样点。一般在吸收相至少取23个点，Tmax附近至少取3个点，消除相取35个点。采样持续到受试药原形或其活性物3t1/2以上时间，或持续采样至血药浓度

13、为110 Cmax以后，或AUC0-t/AUC0-大于80%。 5.11 结果处理方法列表给出各受试者经时过程的血药浓度数据、平均值及标准差，并绘制血药浓度时间曲线。 提供生物利用度评价所需参数：峰值血药浓度Cmax 、达峰时间tmax：均为实测值。药时曲线下面积AUC0t 或AUC0采用面积法计算；生物利用度F： FAUCTDR/AUCRDT提供其它药动学参数。如MRT、t1/2等。尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时间变化的规律（药动学公式）和其它药动学参数。5.12 统计分析等效性检验的统计方法：双单侧t检验法（two one side test）。等效性检验标准受试制剂A

14、UC的90可信限落在参比制剂范围内，Cmax的90可信限落在范围内，Tmax经非参数法检验无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。双单侧t检验时t1t1-（）, t2t1-（）可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。6 特殊药物或剂型的生物利用度试验6.1 控/缓释制剂的生物利用度试验6.2 前体药物制剂6.3 内源性生物活性物质6.4 抗肿瘤药物或成瘾药物7 临床药动学与生物利用度研究的记录与文件7.1 原始资料复核内容受试者：CRF份数、实际入选例数、申报例数；知情同意书及签字情况；诊断情况；参加单位、人员、临床研究起止时间：参加单位名称参加人员姓名、职称、工作单位临床研究起止时间 7 临

15、床药动学与生物利用度研究的文件保存试验方法 受试者组织与随机分组方法用药情况：受试药及对照药名称、来源、生产（研制）单位、用法与用量、用药时间等生物样本检测方法的建立与评价记录、对照品来源与纯度、图谱、试验人员与试验日期检测方法的质量控制记录观察或检测记录用药前的各项检查记录用药后生物样本采集、保存、测试数据、图谱的记录情况、记录时间、记录人员用药后的临床检查记录及各项检查的时间、记录人员，各项观察记录的时间相关性参加人员的签字情况、签字时间 7 临床药动学与生物利用度研究的文件保存数据分析 原始数据计算软件、动力学参数计算与模型拟合等的过程与结果各项统计分析用数据统计分析方法及过程统计分析结

16、果7 临床药动学与生物利用度研究的文件保存7.2 保存文件试验前资料研究同意书财务规定临床实验有关的实验室检测正常值范围医学或实验室操作的质控证明研究者手册国家药品监督管理局批件研究方案药检证明7 临床药动学与生物利用度研究的文件保存伦理委员会批件申请（包括：临床批件、试验方案、临床前资料、药检证明）伦理委员会批件伦理委员会成员表科研协议研究者履历研究者签名样张知情同意书实验用药品与实验相关物资运货单已签名的知情同意书受试者筛选表与入选表7 临床药动学与生物利用度研究的文件保存临床监护资料原始医疗文件（化验单等）临床监护表（包括体检表）临床监护人员情况登记表研究者致申办者的严重不良事件报告研究者致国家药监局、伦理委员会的不良反应报告中期或年度报告受试者签认代码表实验用药登记表临床监护报告临床检验结果汇总表7 临床药动学与生物利用度研究的文件保存实验室研究文件各种原始试验记录药品销毁证明总结报告新药申报资料新药证书及相关资料8 I期临