final0916亚胺培南和美罗培南的比较

1、同门不同性泰能(亚胺培南/西司他丁)与美罗培南的比较09-2016-AINF-1015212-0043全球30年、中国20年泰能引领碳青霉烯药物领域发展80S90S21世纪1985年泰能(亚胺培南)在日本上市2007年多利培南在日本上市（帕尼培南和比阿培南仅在中国、日本和韩国上市）1. Zhanel GG et al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-10522.王睿.中国实用内科杂志.2008;28(7):602-6053.刘文静等.中国感染与化疗杂.2010;10(6):468-4711987年泰能获得美国FDA批准1994年泰能在中国上市1994年帕尼培南在日本上市19

2、96年美罗培南获得美国FDA批准2001年厄他培南获得美国FDA批准2002年厄他培南在美国上市2002年比阿培南在日本上市2006年厄他培南在中国上市目前全球共6种、中国共5种碳青霉烯药物用于临床1,2,3泰能、美罗培南为国内最常用的二类碳青霉烯药物1,2,3R1 P1029 C2 Table 1.R2 P602 C2 Par1 L2-3R3 P469 C1 Par1 L2-8碳青霉烯同属一类抗生素，既有相同的特点，也有不同的特性泰能与美罗培南有何异同？同门是否同性？碳青霉烯类药物作用机制相似 碳青霉烯类独特的化学结构导致其高度稳定，具有广谱、抗菌活性强的特点4羟乙基保护碳青霉烯类不被-内酰

3、胺酶水解反式结构决定其对-内酰胺酶稳定C1链上的碳原子结构与碳青霉烯类的抗菌谱及抗菌活性密切相关4.Papp-Wallace KM et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55(11):49434960E1+SE1:SE1-S酰化作用碳青霉烯类与PBP结合，形成碳青霉烯：PBP化合物由于碳青霉烯类的酰化作用， PBP被灭活 碳青霉烯类与PBPs(青霉素结合蛋白)紧密结合，从而发挥杀菌作用4R4 P4945 FIG. 2.(C) P4945 FIG. 2.(D) P4945 FIG. 2.(F) R4 P4946 C1 FIG. 3.

4、(A) R4 P4946 C1 FIG. 3.(A) 泰能与美罗培南药理学对比泰能与美罗培南抗菌活性对比泰能与美罗培南临床疗效对比泰能与美罗培南安全性对比泰能与美罗培南性价比对比泰能与美罗培南-同门并不同性5.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.6.Dreetz M et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1996,40(1):105109Cmax = 最高血药浓度；AUC =药时曲线下面积人群药代参数亚胺培南美罗培南 健康志愿者6Cmax(mg/L)61.29

5、.851.66.5AUC0-(mg.h/L)96.1 14.4*70.5 10.3重症脓毒症患者5Cmax (mg/L) 90.150.9*46.514.6AUC (mgh/L)20885.9*92.521.4对于碳青霉烯类抗生素，除需要重视Cmax和AUC外，TMIC是评价抗生素抗菌活性非常重要的药理学指标亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南* p 0.05, * p 18岁伴有脓毒血症的危重患者中评论了泰能与美罗培南的药动学和药效学差异，患者随机接受泰能1g(n=10)或美罗培南1g（n=10)静脉给药，按优良试验用的标准品测定3份血清和尿液标本中的浓度，采用梯形规则测定血清AUC及其无穷

6、大值，Cmax为观察值，测定泰能组和美罗培南组中每例患者的TMIC和T4MICR6 P107 TABLE 1R5 P543 C1 Table II. R5 P545 C2 Par3 L1-6 碳青霉烯类是时间依赖性抗生素%TMIC是评估PK/PD的主要参数7,8,37PK/PD靶值7，8：青霉素类50% 头孢菌素类60%70% 碳青霉烯类 40%7.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S428.Pai AB,et al.Adv Chronic Kidney Dis. 2006 Jul;13(3):259-70.37.汪复等.实用抗感染治疗

7、学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-750AUCTMICCmax药物浓度药物作用时间 (h)MIC%TMICR7 Ps44 Table 1. R8 P260 C1 Figure 1. R37 P2 Par1 L2-3 Par 2 L2-4 R37 P2 Par1 L2-3 Par 2 L2-4 专家认为内酰胺类药物治疗威胁生命的重症感染时，应维持TMIC时间达66%-100%9部分研究显示，对于耐药菌感染，当内酰胺类药物TMIC时间达90%-100%时可获得杀菌效应9延长碳青霉烯TMIC时间可获得更好的疗效37治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参

8、考药物重要的PK/PD参数制定给药方案TMIC是评估碳青霉烯类药物PK/PD的重要参数，延长TMIC时间可获得更好的疗效379.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):78578737.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75R9 P785 C1 Par1 L13-17 p786 C2 Par1 L3-5R37 P2 Par1 L2-3 Par 2 L2-4 泰能%TMIC长达8小时5对重症脓毒症患者研究显示：在前3个小时里，亚胺培南的血清浓度高于美罗培南但无显著差异，之后，

9、两者浓度都趋于平稳；即使在病原体MIC4mg/L时，亚胺培南单次给药后仍可维持TMIC时间达8小时;而美罗培南仅在病原体MIC 2mg/L时，TMIC时间达到8小时5导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等亚胺培南血清浓度(mg/L)时间(h)美罗培南血清浓度(mg/L)时间(h)MIC= 2mg/LMIC= 2mg/LMIC= 4mg/LMIC= 4mg/L5.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.R5 P543 C2 Fig. 1 P544 C1 Fig. 2 泰

10、能与美罗培南药理学对比泰能与美罗培南抗菌活性对比泰能与美罗培南临床疗效对比泰能与美罗培南安全性对比泰能与美罗培南性价比对比泰能与美罗培南-同门并不同性亚胺培南对肠杆菌的敏感率与美罗培南相似10-11敏感率(%)数据来自2011年Mohnarin 年度报告注：因2011年Mohnarin未公布肠杆菌科ESBL相关数据，因此此数据沿用09年数据大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率10.肖永红,等.中国临床药理学杂志.2012;22(22):4946-495211.吕媛,等.中国临床药理学杂志.2011;5(27):340-347N=18594N=11970N=11513N=7282N=109

11、62N=8892N=4771N=3763R10 P529 表6 R11 P342 表2 日本已现ISMRK耐药菌案例日本出现对泰能敏感，对美罗培南耐药肺炎克雷伯菌(ISMRK)案例美罗培南对ISMRK的MIC约为2g/mL，而亚胺培南MIC约为1g/mL12,13,14ISMRK的耐药机制分析：ISMRK主要携带blaIMP-6和blaCTX-M-2自行传播的质粒对美罗培南产生耐药性12,13,1412.S Kayama,et al.Ann Lab Med.2013;33：383-38513.T Harino,et al.Journal of Clinical Microbiology.201

12、3;51(8):2735-2738.14.N Shigemoto,et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.72 (2012) 109112ISMRK指亚胺培南敏感但对美罗培南耐药的肺炎克雷伯菌12,13,14R12 P383 Title P383 C1 Par2 L5-6 P383 C2 Par1 L1-2 R13 P2735 C1 Par1 L1-7 R14 P112 C1 Par1 L2-4 P112 C1 Par2 L4-9 R14 P112 C1 Par1 L2-4 P112 C1 Par2 L4-9 鲍曼不动杆菌对亚胺

13、培南和美罗培南的敏感率分别为48.1%和46.8%4,15,16,17敏感率(%)数据来自2009年中国CHINET细菌耐药监测结果：不动杆菌属对抗菌药物的敏感率(n=4796)若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E(一线)16热病/桑福德抗微生物指南15鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的敏感率分别为48.1%和46.8%1715.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南16.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332339.17.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325

14、-334R15 P38 Table1A R16 P334 C2 Par1 L8-11 R17 P332 表14 泰能与头孢哌酮/舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌的协同作用佳18百分比(%)亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合可产生32.5%的协同作用18N=40株三种碳青霉烯类联合头孢哌酮/舒巴坦治疗结果比较协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好一项体外研究，评估碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、多利培南)与其他类抗菌药物(头孢哌酮/舒巴坦、多西环素、利福平、奈替卡星、莫西沙星)对鲍曼不动杆菌的联合效应18.Kiratisin P et al. International Journa

15、l of Antimicrobial Agents.2010;36:243246N=7N=12N=13R18 P244 C2 Par2 L4-5 R18 P243 Abstract 外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用19铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM21研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药20铜绿假单胞菌外排泵影响着碳青霉烯耐药21碳青霉烯类药物21MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ泰能否否否帕尼培南是是否美罗培

16、南是否是19Zhou Mingming et al. Chin J Nosocomiol.2009;19(14):1786-1789.20.Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:63440.21.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371373.R19 P1789 C1 Par2 L1-2 R20 P635 Table 1. R21 P371 Abstract P373 Table 2. 亚胺培南对部分G+菌的抗菌活性高于美罗培南细菌MIC90(mg/L)亚胺培南美罗培南金黄色葡

17、萄球菌0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌0.0160.12化脓性链球菌0.0080.008无乳链球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎链球菌0.0080.008青霉素中介肺炎链球菌0.120.5青霉素耐药肺炎链球菌11粪肠球菌416屎肠球菌816产单核细胞李斯特菌0.120.12体外研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南11. Zhanel GG et al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-1052R1 P1032 Table II.泰能与美罗培南药理学对比泰能与美罗培南抗菌活性对比泰能与美罗培南临床疗效对比泰能与美罗培南安全性对比泰能与美罗培南性价比对比泰

18、能与美罗培南-同门并不同性泰能迅速缓解腹腔感染发热症状，缩短治疗时间2222. Basoli A et al. Scand J Infect Dis. 1997;29(5):503-8.亚胺培南1.5g/天退热更快、疗程更短22一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，纳入201名腹腔感染患者，分为两组亚胺培南/西司他丁组（n=101)1.5g/d静脉滴注；美罗培南组（n=100）3g/d静脉滴注，治疗至少5天，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的临床疗效、杀菌效果和安全性研究结果显示亚胺培南/西司他丁1.5 g/天与美罗培南3.0 g/天的临床、细菌学结果以及副作用的发生率相当平均退热时间

19、(天)平均治疗时间(天)n=101n=101n=100P=0.046P=0.019n=100n=101n=100R22 P507 Table IVR22 P503 Abstract 对于粒缺伴发热患者，泰能治疗退热更快、疗程更短23亚胺培南迅速退热，缩短治疗时间23对2006年1月-2007年12月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲、随机、对照研究，旨在评估亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性。患者分别接受亚胺培南和美罗培南治疗，亚胺培南组42例，美罗培南组41例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床表现、退热时间、

20、细菌学培养结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南、美罗培南的体外药敏试验。时间(天)n=29n=33n=29n=33P=0.038P=0.00223. 肖扬等.中国实用内科杂志.2008;6:468-470.R23 P469 C2 Par5 L5-8 P470 C1 Par4 L4-7 R23 P468 摘要 细菌清除率(%) 一项多中心、随机、开放性、临床III期对照研究，比较亚胺培南/西司他丁和美罗培南治疗细菌严重感染住院患者的疗效。细菌严重感染包括细菌严重感染(败血症,下呼吸道感染, 腹膜炎,皮肤和软组织感染,复杂性尿路感染,纵隔炎等。研究共纳入204例患者，亚胺培南/西司他丁组9

21、8例，美罗培南组106例，给药方案：亚胺培南/西司他丁和美罗培南均1g，iv，q8h泰能对严重感染患者细菌清除率高达83% 24 24.Colardyn F,et al.J Antimicrob Chemother. 1996 Sep;38(3):523-37.N=109N=110治疗腹腔内感染有效率R24 P532 Table III R24 P523 摘要 P525 Par2 L2-5 P527 Par2 L1 泰能治疗腹腔感染临床治愈率高达98% 22临床治愈率(%) 22. Basoli A et al. Scand J Infect Dis. 1997;29(5):503-8.一项开

22、放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，纳入201名腹腔感染患者，分为两组亚胺培南/西司他丁组（n=101)1.5g/d静脉滴注；美罗培南组（n=100）3g/d静脉滴注，治疗至少5天，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的临床疗效、杀菌效果和安全性亚胺培南(1.5g) vs 美罗培南(3.0g)( n=287) R22 P507 Table IV R22 P503 Abstract 泰能能有效预防性治疗急性重症胰腺炎2525.Manes G,et al.Pancreas. 2003 Nov;27(4):e79-83.胰腺炎发生率(%)1996年1月-2001年12月期间进行的一项前瞻性随机对照研

23、究，比较预防性应用亚胺培南和美罗培南治疗急性重症胰腺炎的疗效，主要比较预防应用后化脓性并发症的发生情况。共纳入176例患者，给药方案：亚胺培南0.5g，/iv，/qid ; 美罗培南0.5g /iv，/tid研究显示，亚胺培南和美罗培南在治疗急性重症胰腺炎的胰腺炎发生率和胰腺外感染无显著差异R25 Pe81 C1 Par1 L1-4R25 Pe79 C1 Par1 L2-5 Pe79 C1 Par2 L1-4 Pe79 C2 Par4 L1-2 N=88 N=88研究终点：死亡手术并发症MOF胰腺坏死感染胰腺外败血症 N=88 N=88胰腺外感染发生率亚胺培南有效减少内毒素释放，改善预后26内

24、毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡27亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善患者预后26美罗培南主要与PBP3结合，使细菌细胞破裂后形成丝状体，释放较多内毒素；亚胺培南与细菌PBP结合后，使细胞破裂后形成球状体，而不是丝状体，从而减少内毒素的释放26-2726. Rodloff AC et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006; 58:91692927.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-48028.Nari

25、ta K et al. Jpn. J. Med. Sci. Biol.1997; 50:233-239内毒素释放量(g/2ml)诱导死亡率(%)R28 P235 Table I.R26 P917 C1 Par1 L3-17R27 P454 C1 Par1 L9-12 P454 C2 Par1 L1 P455 C1 Par3 L15-21 P455 C2 Par1 L1PAO-1铜绿假单胞菌液的肉汤培养基中，分别加入0.5 MIC和2 MIC的亚胺培南和美罗培南，测定内毒素的释放量泰能与美罗培南药理学对比泰能与美罗培南抗菌活性对比泰能与美罗培南临床疗效对比泰能与美罗培南安全性对比泰能与美罗培南性

26、价比对比泰能与美罗培南-同门并不同性亚胺培南的癫痫发作率一直维持于较低水平摘自PDR，PDR=Physician Desk Reference全美医生常用手册癫痫发生率(%)亚胺培南治疗1,723例患者的癫痫发生率为0.4%，而美罗培南有上升趋势38,3938.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 55th-60th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2001-

27、2006.39.MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 55th-60th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2001-2006.R38 page 4,10,14,21,31,53R39 page 6,15,23,31,43 亚胺培南的癫痫发作率与美罗培南相似29癫痫发作率(%)研究入选为老年或肾功能不全患者，亚胺培南癫痫发生率为0.7% 2929.Cunha BA. International

28、 Journal of Antimicrobial Agents.1999;11: 167177R29 P173 C1 Par6 L1-3 P173 C1 Par7 L1-2纳入感染呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、妇科/产科感染、皮肤及软组织感染患者，对26项期临床研究的荟萃分析，评估亚胺培南与美罗培南的安全性多项研究证实：泰能癫痫发生率低22,30,3122. Basoli A, et al.Scand J Infect Dis. 1997;29(5)503-8.30. Norrby SR, et al. J Antimicrob Chemother. 1995;36 Suppl A:207

29、-23.31. Calandra G,et al.Am J Med. 1988 May;84(5)911-8.研究者研究方案研究结果Norby,et al.30国外一项临床荟萃分析，纳入了1154例使用泰能、1891例以头孢菌素类为基础治疗、468例以氨基糖苷类为基础治疗和3911例使用美罗培南的患者，观察其耐受性和安全性亚胺培南( 5/1154 患者)癫痫发作率 与美罗培南( 15/3911患者 )没有显著差异Besoli,et al.22一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，纳入201名腹腔感染患者，分为两组亚胺培南/西司他丁组（n=101)1.5g/d静脉滴注；美罗培南组（n=10

30、0）3g/d静脉滴注，治疗至少5天，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的临床疗效、杀菌效果和安全性不良反应发生率美罗培南为4/148(2.7%) ，但亚胺培南仅1/139 (0.7%)，但无显著差异Calandra,etal.31一向开放剂量的实验研究，纳入1754例感染患者，给定超过25%最大推荐剂量，评估亚胺培南的安全性亚胺培南仅0.9%的癫痫发作率，亚胺培南组 50% 癫痫发作率是基于对肾功能不准确的评估而使用剂量不正确引起R30 P216 Table XIII R22 P503 Abstract R31 P912 C2 Par6 L1-6 对7项开放研究(共2096例患者)中美罗培南与

31、亚胺培南治疗细菌感染耐受性比较的综述分析30泰能与美罗培南治疗细菌感染肾毒性发生低30国外一项临床荟萃分析，纳入了1154例使用泰能、1891例以头孢菌素类为基础治疗、468例以氨基糖苷类为基础治疗和3911例使用美罗培南的患者，观察其耐受性和安全性发生率(%)30.Norrby SR, et al. J Antimicrob Chemother. 1995;36 Suppl A:207-23.N=1059N=1037R30 P216 Table XII R30 P216 Table XIII 亚胺培南拥有较多的临床支持证据截止2012.12.02,PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有

32、8000多篇，其中临床研究5000余篇32已发表文献(篇)32./pubmed last updated:2013-12-028017R32 P1 C1 Par1 L1-3 泰能与美罗培南药理学对比泰能与美罗培南抗菌活性对比泰能与美罗培南临床疗效对比泰能与美罗培南安全性对比泰能与美罗培南性价比对比泰能与美罗培南-同门并不同性泰能日治疗费用低于美罗培南33,34根据药品政府定价办法及有关政策规定，在成本价格调查、专家评审和听取有关方面意见的基础上，发改委决定降低抗微生物类和循环系统类药品最高零售价格3333.http:/zcfb/zcfbtz/2011tz/t20110307_398428.ht

33、m34.发改委.单独定价药品最高零售价格.药物34厂家34规格34单价(元) 34轻中度感染或敏感菌所致感染的给药剂量34日费用34(元)严重感染或怀疑MDR致病菌感染的给药剂量34日费用(元)泰能默沙东500mg:500mg1820.5g q8h5461.0g q8h1092美平住友制药500mg1931.0g q8h 11582.0g q8h2316价格X 2.12X 2.12R33 P1 C1 Par1 L1-2 R34 P5 C1 Par1 L16 亚胺培南用药时间较短，成本较低35亚胺培南可缩短抗菌治疗时间35P=0.019时间(天)采用亚胺培南治疗的费用较低35一项开放性、前瞻性、

34、随机、平行、多中心研究，纳入201名腹腔感染患者，分为两组亚胺培南/西司他丁组（n=101)1.5g/d静脉滴注；美罗培南组（n=100）3g/d静脉滴注，治疗至少5天，评估亚胺培南(与美罗培南治疗腹腔感染的成本-效益每位患者治疗费用（ITL)抗菌治疗时间35.Attanasio E et al.Dig Surg.2000;17:164-172.成本-效果6,000,0005,000,0004,000,0003,000,0002,000,0001,000,000R35 P165 Table 1 R35 P164 C1 Abstract P165 C1 Par2 L1-2 泰能DDD值低于美罗培

35、南符合国家要求2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案提出：加大抗菌药物临床应用相关指标控制力度，综合医院抗菌药物使用强度力争控制在每百人天40DDDs以下3636./publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s3586/201203/54251.htm药品名称DDD值(g)轻中度感染或敏感菌所致感染的给药剂量严重感染或怀疑MDR致病菌感染的给药剂量日剂量DDD数日剂量DDD数亚胺培南20.5g q8h0.751g q8h1.5美罗培南21.0g q8h1.52g q8h3.0常见中重度感染抗菌治疗方案的DDD数比较DDD：Defined Daily D

36、osage 成人限定日治疗剂量R36 P1 C1 Par1 L1 泰能的PK/PD等剂量下优于美罗培南5泰能的Cmax和AUC是美罗培南的两倍，%TMIC时间比美罗培南长5，6泰能的抗菌活性强，耐药低鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的敏感率分别为48.1%和46.8%17亚胺培南对常见G+菌的抗菌活性优于美罗培南1已出现对亚胺培南敏感但对美罗培南耐药的肺炎克雷伯菌(ISMRK)12，13，14泰能的临床疗效更显著泰能退热更快，疗程更短22泰能有效控制严重细菌感染、治疗复杂性腹腔感染22亚胺培南有效减少内毒素释放，改善患者预后28泰能的癫痫发作率多年维持于较低水平，并不高于美罗培南38,39泰能

37、治疗费用合理、DDD更低泰能日治疗费用仅为美罗培南的1/234泰能DDD值低于美罗培南符合国家要求36泰能与美罗培南-同门不同性R5 P543 C2 Fig. 1 P544 C1 Fig. 2 R5 P543 C1 Table II. R6 P107 TABLE 1 R17 P332 表14 R1 P1032 Table II. R21 P373 Table 2. R12 P383 Title P383 C1 Par2 L5-6 P383 C2 Par1 L1-2 R13 P2735 C1 Par1 L1-7 R14 P112 C1 Par1 L2-4 P112 C1 Par2 L4-9R14 P112 C1 Par1 L2-4 P112 C1 Par2 L4-9 R22 P507 Table IVR28 P235 Table I. R29 P173 C1 Par6 L1-3 P173 C1