群体遗传分析课件

1、第七章 群体遗传学 群体或种群（population）是指同一物种生活在某一地区的、能相互杂交的个体群。这样的群体也叫孟德尔式群体（Mendelian population）。 研究群体的遗传结构和变化规律的科学。遗传结构指基因和基因型在群体中的分布。基因频率（gene frequency）是指群体中某一基因的数量，即指等位基因的频率。基因型频率（genotype frequency）是指一个群体中不同基因型所占的比率。 第一节 基因频率与基因型频率MN血型。有人在一个地区调查747人M血型 基因型为MM 223人 占31.2%N血型 基因型为NN 129人 占17.3%MN血型 基因型为MN

2、 485人 占51.5%设M的基因频率为p，N的基因频率为q，pq=1 p=MM十1/2 MN=0.312+0.515/2=0.57 q=NN+1/2MN=0.173+0.515/2=0.43 例题思考题：ABO血型有人在一个地区调查1000人群体。结果发现：A型血300人 ，B型血250人 ， O型血300人，AB血型150人。请问复等位基因IA、IB、i的频率各是多少？同样，如果已知基因频率也很容易推算出来基因型频率。如MN血型系统M的基因频率为p=0.57，N的基因频率为q=0.43，那么MM基因型（M血型者）频率=0.57*0.57NN基因型（N血型者）频率=0.43*0.43MN基因

3、型（MN血型者）频率=？若等位基因A，a的基因频率分别为p，q则三种基因型AA，Aa，aa的频率分别为 p2 2pq q2符合这种分布的群体，我们称为遗传平衡群体第二节 遗传平衡定律（ Law of genetic equilibrium ； HardyWeinberg law ）在一定的条件下：群体很大随机交配没有自然选择没有突变发生没有个体的大规模迁移 群体中基因频率和基因型频率在一代一代的繁殖传代中保持不变。假定Ap，aq，pq=l。（pq）21二项式展开，P22pqq2=lP2AA，q2aa，2pqAa。例如 一个群体 100人，AA 60人，Aa 20人，aa20人。这是一个遗传平衡

4、群体吗？ 基 因 型 数 量 频 率 AA 60 0.60 Aa 20 0.20 aa 20 0.20 总计 100 1.0 AA 0.6Aa 0.2aa 0.2。再计算基因频率: Ap=0.600.20/2=0.70 aq=0.20+0.20/2=0.30 如果是遗传平衡的群体，它应当符合： AA=p2=0.49 Aa=2pq=0.42 aa=q2=0.09先计算基因型频率F1基因型 AA：Aa：aa的比例变化 F1 精子 A （0.70） a (0.30) 卵子A(0.70） AA(0.49) Aa (0.21) a(0.30) Aa (0.21) aa (0.09)即AA（p1）2=0.

5、49，Aa(2p1q1)=0.42，aa(q1)2=0.09达到了遗传平衡状态 再次随机交配 F2基因型AA：Aa：aa的比例变化 F2 精子 A （0.70） a (0.30)卵子A(0.70） AA(0.49) Aa (0.21) a(0.30) Aa (0.21) aa (0.09)即AA（p2）2=0.49，Aa(2p2q2)=0.42，aa(q2)2=0.09以后各代中，都将保持这个基因频率和基因型频率，不再发生变化 。因此，一个遗传不平衡的群体，只要是进行随机交配，一代以后即可达到遗传平衡 遗传平衡定律的应用AR:一个群体中白化病的发病率为1/20000， 求致病基因频率；携带者频

6、率已知白化病是AR病，aa决定发病按遗传平衡定律计算：aa=q2=1/20000a=q=1/20000=0.007A=p=1-q=1-0.007=0.993 1Aa=2pq=20.9930.0070.014 在这个群体中，致病基因a的频率为0.007， 携带者的频率约为0.014。XR：等位基因位于X染色体上，男性只有一条X染色体男性的发病率=致病基因频率 女性的发病率=(致病基因频率 )2 红绿色盲在男性中占7% ,致病基因频率q=0.07女性红绿色盲发病率预期应为q2=(0.07)2=0.0049，这与实际观察到的数值0.5%是很相近的，由于数值过小，所以，很少看到女性红绿色盲的患者。女性

7、携带者频率2pq=20.07=0.14AD:纯合子(AA)患者频率(p2)很低,可忽略;XD:男性的发病率=致病基因频率 (p)女性的发病率(XAXA/XAXa)=p2+2pq 第三节 影响遗传平衡的因素 一、基因突变对遗传平衡的影响自然界中普遍存在着突变，每个基因都有一定的突变率（mutation rate）,表示为n10-6/代.如一对等位基因A(p)和a(q)，设Aa突变率为u，aA突变率为v。每一代中: pu的Aa， qv的aA。若puqv，则a若puqv，则A pu=qv （1-q）u=qv u-qu=qv u=qu+qv u=q（u+v） q=u/u+v 同理，p=v/u+v中性突

8、变（neutral mutaiton）:这种突变型既无害处亦无益处，选择性不显著如我国汉族人群中，对苯硫脲（PTC）缺乏尝味能力的味盲（tt）的频率为9，味盲基因（t）的频率为0.3，这里U=0.910-6/代,V=2.110-6/代q=u/u+v =0.9/0.9+2.1=0.3 遗传平衡的群体中二、选择对遗传平衡的影响 选择（selection）:增高或降低个体的适合度（f）。适合度（fitness）:是指个体在一定条件环境下，能生存并传递其基因于下代的能力。适合度用相对生育率（fertility）来衡量。例如，根据在丹麦的一项调查发现：108名软骨发育不全性侏儒生育了27个孩子，这些侏儒

9、的457个正常同胞共生育了582个孩子。则侏儒患者的相对生育率（f）为：f=27/108582/457=0.20 选择的作用常用选择系数（selection coefficient，S）来表示。S代表在选择的作用下，降低了的适合度S=1-f例如，软骨发育不全性侏儒的选择系数S=1-f=1-0.20=0.80。 （一）选择对显性基因的作用 Ap，aqA是有害的致病基因，当选择对显性基因A不利时，杂合子Aa和纯合子AA都会被淘汰。这样，基因A最终会从群体中消失。这时如要达到遗传平衡，就要靠基因a突变为基因A来补偿。在选择的作用下，每一代中基因频率的改变将为Sp在一个遗传平衡的群体中，被淘汰p必将由

10、突变率v来补偿，以维持平衡。即vSpAD患者都是杂合体 H=2pqP的值很小，所以q=1H=2p； p=1/2H vSpS1/2H其选择系数为S例如 软骨发育不全是AD病在丹麦的哥本哈根市调查几年出生的94075个孩子中，有10个患软骨发育不全性侏儒症，其发病率为10/94075=0.0001063。已知本病的选择系数（S）为0.80。公式v=SP=S1/2H来求突变率v=0.801/20.0001063=0.0000425=42.510-6/代 （二）选择对隐性基因的作用 隐性有害基因a只有在aa状态下才面临选择，aaq2；选择系数S，则每一代中，将有Sq2隐性基因被淘汰。在一个遗传平衡的群

11、体中，这必将由突变率u来补偿即u=Sq2例如，苯丙酮尿症是一种隐性遗传病，在我国人群中的发病率约为116500，即 0.00006。已知这种病患者的f=0.15，所以，S=0.85。代人公式u=Sq2=0.850.00006=5110-6/代。 （三）选择压力的变化对遗传平衡的影响 一定条件下，一个群体的突变率可明显增高，形成突变压力（mutation pressure），使某个基因频率增高。 受某种环境条件的影响，某些突变型选择作用，使突变基因的频率降低，即选择压力。 一个群体保持遗传平衡，就是突变压力和选择压力之间达到平衡，这样，使群体的遗传结构趋于稳定，达到平衡状态。 三、遗传漂变对遗传

12、平衡的影响 随机遗传漂变（random genetic drift）:在一个小的隔离群体中，由于随机事件所造成的某一等位基因频率的随机增减的现象 。 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 1601.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1基因A的频率世代数25人250人2500人在小的隔离群体中，还可以看到奠基者效应 奠基者效应（founder effect）：这是指由少数个体离开大群体后，形成一个相对隔离的状态，由于他（她）们只能彼此婚配，他们的基因型对将形成的新群体的基因频率，会有重要影响。例如，太平洋的东

13、卡罗林群岛中的Pingelap岛30人1600人，其中5%的人全色盲（bb） 遗传平衡定律估计，该群体中:bb=q2=0.05b=qn=0.22Bb=2pq=0.34 然而，在这30个奠基者中，最初可能只有一个人是Bb。 原始小群体中，q1=1/60=0.014。 经过若干代的隔离繁育 q1 =0.014 qn=0.22 这种奠基者效应是随机漂变造成的。四、迁移 由于某种原因，具有某一基因频率的群体的一部分移入基因频率与其不同的另一群体，并杂交定居，就会引起迁入群体的基因频率发生改变。这种影响叫迁移压力（migration pressure）。 迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地散布到

14、另一群体，称为基因流（gene flow）。第四节 近亲婚配 近亲婚配（consanguineous marriage ,inbreeding）从先证者起算,4代以内有共同祖先的人之间的婚配。一、近亲婚配的主要形式 表亲结婚 隔代表亲结婚 隔山表亲结婚 从表亲结婚 隔山从表亲结婚 二、近婚系数 近婚系数（inbreeding coefficient）：是指近亲婚配的一对夫妻可能从共同祖先得到同一基因，有可能把同一基因传给他们的子女，子女得到这样一对来源相同且纯合的概率为近婚系数。(一)常染色体基因的近婚系数 A1A1A2A2A3A3 A4A4P 1 2 B 1 2 A1A2 A3A4S同胞兄妹

15、F=4 (1/2)4=1/4 4:表示基因数目, 4:表示路经数1234P 1 2 B 1 2 A1A2 A3A4S表兄妹C 1 2 A1A1A2A2A3A3 A4A4 F=4 (1/2)6=1/16123456F=2 (1/2)6=1/32123456P 1 2 3 B 1 2 A1A2S隔山表兄妹C 1 2 A1A1A2A2(二 )X连锁基因的近婚系数 女性XX，可形成纯合子，男性XY，不存在纯合的问题， XL遗传中近亲婚配对男性无影响，因此，只算女性的F值。从遗传特点来看男性女儿，概率为1。男性儿子，概率为0。P 1 2 B 1 2 X1Y X2X3S姨表兄妹C 1 2 X1X1X2X2

16、X3X3F=(1/2)3+2 (1/2)5=3/16P 1 2 B 1 2 X1Y X2X3S舅表兄妹C 1 2 X2X2X3X3F=0+2 (1/2)4=1/8P 1 2 B 1 2 X1Y X2X3S姑表兄妹C 1 2 F=0+0+0=0P 1 2 B 1 2 X1Y X2X3S 堂兄妹C 1 2 F=0(三)平均近婚系数 即从群体角度来估计近亲婚配的危害，要计算平均近交系数（average inbreeding coefficient,a）。a值可按下列公式求出：a=(Mi/N)(Fi) Mi：某一类型近亲婚配数N：总婚配数Fi：某一类型近亲婚配的近交系数一群体，有1000例婚配：兄 妹

17、 婚：1 例 姑 侄 婚：1 例 舅 甥 女 婚 ：1 例 表 兄 妹 婚：45例 二级表兄妹婚 ：18例 二级半表兄妹婚：6 例三级表兄妹婚 ：3 例 其 余 随 机 婚 配按公式：a=(Mi/N)(i)a=1/10001/4+ 1/10001/8 + 1/10001/8+ 45/10001/16+ 18/10001/6 +6/10001/128+ 3/10001/256=0.003315a值达1左右已相当高 不同国家、地区人群中近亲结婚率和平均近交系数 群体 近亲结婚率（） 平均近交系数美国 0.11 0.00008日本 8.16 0.004法国 0.67 0.00023德国 0.59 0

18、.00019意大利 1.90 0.00070南印度 39.37 0.02834埃及（Nubic） 75.76 0.03335中国汉族（北京、湖北） 1.40 0.000665回族（甘肃） 9.7 0.00494彝族（四川） 14.6 0.00913朝鲜族（吉林） 0 0 三、近亲婚配的危害 近亲婚配的危害主要表现为隐性遗传病纯合子患者的频率增高。表兄妹婚配后所生子女是纯合子（aa）原因：由共同祖先而来；由不同祖先分别而来。在情况下： F=1/16 a=q aa=Fq=1/16q=4(1/64)q在情况下： aa=(1-F)q2=(1-1/16)q2 =15/16q2 他们子女中aa概率为=Fq

19、+(1-F)q2 =q2+Fpq(1/16)q+(15/16)q2=q/16(1+15q) =q/16(p+q+15q)=(pq/16)+q2而随机婚配中，所生子女的aa=q2 二者之比为（q2+pq/16）/q2表兄妹婚配和随机婚配出生aa的频率 基因频率 随机婚配aa 共同祖先aa 表亲婚配aa 两者之比（q） （q2） (pq/16) (q2+pq/16） 0.2 0.04 0.01 0.05 1.250.10 0.01 0.005625 0.15625 1.560.04 0.0016 0.0024 0.004 2.50.02 0.0004 0.001225 0.001625 4.060

20、.01 0.0001 0.000619 0.000719 7.190.001 0.000001 0.0000625 0.0000635 63.5第五节 遗传负荷 遗传负荷（genetic load）是指一个群体由于有害基因的存在而使其适合度降低的现象，有人描述其为整个群体遗传的无能性。 突变负荷（mutation load） 分离负荷（segregation load）由于基因的致死突变或有害的基因突变的产生而降低不适合度。由于杂合子Aa和Aa婚配，后代必将分离产生一部分适合度降低的纯合子aa，而导致群体f 下降，遗传负荷增高。 遗传负荷的大小,一般以平均每人携带有害基因的数量来表示。1、AR病群体发病率：发病率q2=1/100001/1000000携带者频率2pq=1/501/500MIM中记录1500种AR病平均每人携带有害基因数目=15001/500 15001/50 =330个遗传负荷的估计： 2、群体调查 美国马萨诸塞州常见的AR病资料 110共计31/350000350176Fanconi综合症31/35000013501763VD依赖性